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La prise d’un traitement immunosuppresseur a vie est obligatoire apres une transplantation. L’immunosuppression permet de prevenir le rejet du greffon par l’organisme receveur en limitant la reponse immunitaire acquise. Pourvoyeurs de nombreux effets indesirables, les immunosuppresseurs ont une marge therapeutique etroite et doivent faire l’objet d’un suivi particulier.

Le pharmacien et l’equipe officinale sont en premiere ligne pour accompagner les personnes transplantees dans la gestion des contraintes imposees par leur traitement. Meme s’ils representent souvent une faible proportion de la clientele officinale, ces patients requierent une attention particuliere. Les conseils a apporter sont nombreux, que ce soit en rapport avec le traitement et l’organisation au quotidien ou dans des contextes plus particuliers, comme les vacances.

La prise en charge d’un patient transplante requiert une surveillance clinique et biologique parfois complexe. L’adaptation de la posologie des immunosuppresseurs est frequente, en particulier en debut de greffe. Elle s’appuie notamment sur le suivi therapeutique pharmacologique, necessaire pour apprecier la variabilite pharmacocinetique des immunosuppresseurs, mais qui peut s’averer contraignant pour le patient.

National audience; Recently, the International Association of Therapeutic Drug Monitoring (IATDMCT), that is the learning society for biological pharmacology and toxicology, issued recommendations on the therapeutic drug monitoring (TDM) of tacrolimus. This is the second consensus after the one issued in 2009. In this document, the role of tacrolimus TDM for the four principal transplanted organs is discussed. The analytical aspects, pharmacogenetics, TDM alternative approaches and the positioning of biomarkers are also presented. Stronger recommendations are about trough concentration targets in kidney and liver transplantation and for other indication of tacrolimus use. For the first time, an area under the curve of tacrolimus concentrations target is recommended for recipients management. Eventually, another set of recommendations are proposed for pharmacodynamic biomarkers used in patients’ follow-up.

La transplantation d’organes consiste a remplacer un organe “malade” par un organe “sain”, appele “greffon”, provenant d’un donneur vivant ou decede. Le nombre de patients sur liste d’attente de greffe est en constante augmentation. La qualite de l’accompagnement du patient transplante est un enjeu medical et societal majeur.

Mycophenolic acid (MPA) area under the curve (AUC) has been associated with graft outcome. The aims of our study were: (1) to develop pharmacokinetic tools to optimize MPA inter-dose AUC estimation in heart transplant patients; and (2) to investigate the relationships between acute allograft rejection and MPA AUC, trough level (C0) or mycophenolate mofetil (MMF) dose. Two independent modeling approaches (parametric and non parametric) were used to fit 56 rich MPA pharmacokinetic (PK) profiles collected from 40 adult heart transplant recipients enrolled in the PIGREC study, receiving MMF and a calcineurin inhibitor (CNI), in the first year post-transplantation. In addition, associations between drug exposure (MPA C0, AUC and MMF dose) and acute rejection or MMF adverse events were investigated using time-dependent Cox models with stratification on the type of calcineurin inhibitor. Exposure threshold values were investigated using ROC curve analysis. The 2 models developed fit adequately the data and the use of their combination yielded 100% consistency with the measured AUC in terms of strategy of dose adjustment (maintain, increase or decrease). MPA measured AUC adjusted on CNI exposure was significantly associated with rejection (per unit increase: HR [95% CI] = 0.97 [0.95–0.99], p = 0.0122), while no effect was shown for adverse events attributable to MMF. An AUC threshold of 50 mg × h/L was proposed (sensitivity = 77%, specificity = 25%) beyond which the risk of rejection was significantly increased (low vs. high: HR = 3.48 [1.21–10.0], p = 0.0204). The tools developed have already been made available to the heart transplant community on our ISBA website ( https://pharmaco.chu-limoges.fr ).

Introduction Le mycophenolate mofetil est un immunosuppresseur couramment utilise pour le traitement de la pemphigoide cicatricielle (PC). Actuellement, le suivi therapeutique pharmacologique (STP) n’est pas realise pour l’acide mycophenolique (AMP), la forme active alors que tous les arguments pour le STP sont reunis : forte variabilite inter-individuelle, mauvaise relation dose/exposition et bonne association exposition/effet (demontree en transplantation renale avec un fort niveau de preuve). L’objectif de ce travail etait d’etudier retrospectivement la relation exposition/reponse basee sur la mesure de l’aire sous la courbe (ASC) chez des patients atteints de PC. Materiel et methodes Huit patients traites pour PC pour lesquels 5 avaient au moins 2 mesures d’ASC (n = 15 mesures) ont ete inclus dans cette analyse. L’ASC quotidienne etait estimee par methode bayesienne a partir du site internet ABIS® ( www.pharmaco.chu-limoges.fr ). La variabilite inter- et intra-individuelle a ete evaluee par Anova. L’exposition etait comparee entre les groupes de reponse (categorises en amelioration, stabilisation ou non-reponse) par test de Kruskal-Wallis. Une courbe ROC etait construite afin de determiner un seuil d’exposition associe a l’amelioration. Resultats Parmi les patients, il y avait 5 femmes et 3 hommes d’âge moyen 79 ans. Un patient etait non repondeur (n = 2 mesures), un patient stable (n = 3 mesures) et 6 patients en amelioration (n = 10 mesures). Une difference significative d’exposition entre les patients etait observee alors que l’exposition intra-individuelle etait faible (p = 0,033). Une difference significative d’expositions etait observee entre les groupes de reponse (moyenne ASC0-24h amelioration = 98 mg/h/L, stable = 74,5 mg/h/L et non-reponse = 69 mg/h/L ; p Kruskal-Wallis = 0,0498). L’analyse ROC montrait qu’un seuil d’ASC0-24h de 88 mg*h/L etait associe a une sensibilite de 80 % et une specificite de 100 % (AUC ROC = 0,9, p = 0,0001) pour l’amelioration (tous les mesures superieures a ce seuil sont en amelioration, 80 % des mesures inferieures a ce seuil ne sont pas en amelioration). Discussion L’adaptation posologique de l’AMP a ainsi permis une amelioration des scores de gravite de PC chez 6/8 patients et une amelioration des scores d’inflammation oculaire chez 5 patients. Ces resultats montrent que toutes les conditions sont reunies pour effectuer le STP de l’AMP en routine. Conclusion Les donnees de cette etude seront a confirmer dans une etude prospective (PHRC PEMPA debut 2017).

type CEPs have been defined: the efficacy CEP includes 7 items (death related to graft loss, biopsy-proven acute rejection, treated acute rejection episode, donor-specific anti-HLA antibodies, humoral rejection, BOS, graft loss), while 12 items comprise the toxicity CEP (death related to IS toxicity, discontinuation of IS due to toxicity or side effects, pulmonary CMV disease, pulmonary aspergillosis, other fungal pulmonary infections, extrapulmonary aspergillosis, recipient-derived solid organ cancer, PTLD, chronic dialysis, renal transplantation, neurological toxicity, new-onset insulin-requiring diabetes). The scores will be calculated by adding the weight of each event composing the CEPs, without exceeding 90 points, as long as the patient is alive. Death related to graft loss or IS toxicity will be attributed 100 points. The weights of the events included in the CEPs will be defined in the last round and presented at the meeting. Conclusions: These consensus CEPs include relevant surrogate endpoints, and will allow conducting clinical trials with smaller populations and improving the evaluation of the interventions tested in terms of efficacy, toxicity and benefit/risk ratio.