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Objective Fat depots with thermogenic activity have been identified in humans. In mice, the appearance of thermogenic adipocytes within white adipose depots (so-called brown-in-white i.e. , brite or beige adipocytes) protects from obesity and insulin resistance. Brite adipocytes may originate from direct conversion of white adipocytes. The purpose of this work was to characterize the metabolism of human brite adipocytes. Methods Human multipotent adipose-derived stem cells were differentiated into white adipocytes and then treated with peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ or PPARα agonists between day 14 and day 18. Gene expression profiling was determined using DNA microarrays and RT-qPCR. Variations of mRNA levels were confirmed in differentiated human preadipocytes from primary cultures. Fatty acid and glucose metabolism was investigated using radiolabelled tracers, Western blot analyses and assessment of oxygen consumption. Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) knockdown was achieved using siRNA. In vivo , wild type and PPARα-null mice were treated with a β 3 -adrenergic receptor agonist (CL316,243) to induce appearance of brite adipocytes in white fat depot. Determination of mRNA and protein levels was performed on inguinal white adipose tissue. Results PPAR agonists promote a conversion of white adipocytes into cells displaying a brite molecular pattern. This conversion is associated with transcriptional changes leading to major metabolic adaptations. Fatty acid anabolism i.e., fatty acid esterification into triglycerides, and catabolism i.e. , lipolysis and fatty acid oxidation, are increased. Glucose utilization is redirected from oxidation towards glycerol-3-phophate production for triglyceride synthesis. This metabolic shift is dependent on the activation of PDK4 through inactivation of the pyruvate dehydrogenase complex. In vivo , PDK4 expression is markedly induced in wild-type mice in response to CL316,243, while this increase is blunted in PPARα-null mice displaying an impaired britening response. Conclusions Conversion of human white fat cells into brite adipocytes results in a major metabolic reprogramming inducing fatty acid anabolic and catabolic pathways. PDK4 redirects glucose from oxidation towards triglyceride synthesis and favors the use of fatty acids as energy source for uncoupling mitochondria. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

To improve the French Plio-Pleistocene biostratigraphy scheme based on mammal biozone boundaries or “Mammal Neogene/Quaternary Zones” (MNQ) we collected volcanic material that could be dated using the 40Ar/39Ar method in five exceptional mammalian paleofauna sites located in the Massif Central (France). We present 40Ar/39Ar ages that we obtained for Perrier-Les Etouaires, Roca-Neyra, Chilhac, Senèze and le Creux de Peyrolles. We show that the overall stratigraphic position of these sites based on faunal assemblages is valid from the relative point of view. However, we greatly improve both the accuracy and precision of the age of these mammalian paleofaunas. We obtained 40Ar/39Ar ages varying between 2.78 ± 0.01 Ma (1σ external) for Les Etouaires (Lower MNQ 16b) and 1.47 ± 0.01 Ma for the Creux de Peyrolles site (MNQ 19). Based on these new dates we estimate the duration of several biozones including MNQ 16b, 17a and 17b. We suggest that the first Late Villafranchian biozone (MNQ 18) starts as early as the Reunion subchron or just after. The first occurrence of Equus stenonis in Roca-Neyra (i.e. 2.60 ± 0.02 Ma) is close to or synchronous with the Gauss–Matuyama transition (i.e. 2.59 Ma) and the Pliocene/Pleistocene boundary. The chronological framework we build shows the very rapid increase of the large grazers community in French faunal assemblages at the beginning of MNQ 17 (i.e. 2.6 to 2.4 Ma). This rapid faunal turnover is probably associated with a general decrease of woodland habitat in the Massif Central contemporaneous with the onset of the Northern Hemisphere glaciations. The faunal assemblages in France, Spain, and Italy covering the period between 2.1 and 2.0 Ma suggest that favorable conditions for early hominin settlement (mainly savannah prairies, grassland with open forest patches) existed in southwestern Europe at least 200 ka before the first traces of Homo in Eurasia. This period also shows the arrival of taxa originating in Asia and Africa, suggesting dispersal events within southwestern Europe well before the Olduvai subchron and with no indication (as yet) of Homo as a “fellow traveler”. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

This review aims to provide an update on our current knowledge of the various effects of pesticide cocktails. We have collected data from studies conducted in mammalian models in vitro and in vivo that was published between 2000 and 2014. All ecotoxicological studies were voluntarily excluded. Cocktail effects were classified according to how they had been classified by each author. The frequency of the various cocktail effects and the classes and chemical families of pesticides involved in the observed effects were assessed. When focusing on the function of pesticides (i.e. herbicide, insecticide or fungicide), 46% of the mixtures contained insecticides alone, 15% fungicides alone, and 4.5% herbicides alone. Mixtures with effects associated with neurotoxicity were mainly composed of insecticides, and most studies on the effects of fungicide mixtures (90%) were associated with effects on endocrine regulation and/or reproduction. Dose addition was observed with each kind of mixture except herbicide combinations. In contrast, synergic interactions or greater-than-additive effects were mainly reported for insecticide mixtures. There were few examples of potentiating and antagonistic interactions. We have identified chemical families of compounds specifically involved in synergy, addition, potentiation and antagonism, and those that do not interact when combined. The chemical families identified as being involved in synergy are in agreement with data from another recently published compilation of ecotoxicological studies. For most mixtures investigated, further validation data is still needed from experiments using other compounds and other experimental models but this update provides useful information to help in human health risk assessments. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

The Samtskhe-Javakheti volcanic plateau (Republic of Georgia) is the northernmost and youngest expression of the magmatism following the Arabia-Eurasia collision. Here, we present whole rock elemental and twenty-one new unspiked K/Ar and 40 Ar/ 39 Ar ages for the volcanic sequence well exposed east of the plateau. Based on our new radio-isotopic ages, we have identified three magmatic episodes. The oldest one (2.84–1.08 Ma), corresponding to the “Javakheti plateau s.s. ”, is mainly constituted of medium-K alkaline mafic lavas (basalt, basaltic trachyandesite) and of intermediate composition domes (dacite). The more recent volcanic activity has constructed an impressive N–S trending volcanic ridge (Samsari s.s. ) composed of evolved rocks (medium-K dacite to rhyolite). Within this ridge, two main periods of activity could be depicted: Middle Pleistocene (439–189 ka) and Late Pleistocene (90–13 ka). The youngest activity is restricted to the northern edge of this prominent magmatic structure and linked to the Tavkvetili volcano activity. According to these young ages, this area can be considered as a potential zone of volcanic hazards. The oldest volcanic activity shaping the Javakheti plateau is distributed between major strike slip faults in pull-apart position. The emplacement of the volcanism is controlled by a localized upper crustal extension. This is particularly outlined by the N–S linear array of domes that constitutes the Samsari ridge. This volcanic structure emplaced indeed on top of two major N–S faults that have probably played a key role to control the Middle to Late Pleistocene volcanism. The new 40 Ar/ 39 Ar ages date between 2.32 and 1.54 Ma the fauna assemblage of the Tsalka paleontological site. Rocks from the Samtskhe-Javakheti volcanic plateau derived from a low degree of melting of a metasomatized lithospheric mantle source (spinel facies). Except the obsidians from the Chickiani dome, they all derived from this source and evolved following a crystallization sequence involving mainly clinopyroxene, garnet, and/or amphibole. A crustal contamination component modified the composition of the youngest products (Samsari ridge rocks). According to the geochemical signature of these rocks, it seems that the magmatism does not fit with models involving asthenospheric upwelling in this region. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract: Quaternary active Nemrut volcano is situated 12km north of the Bitlis–Zagros suture zone, southern margin of continental collision between Arabian and Anatolian plates. The latest activity of the volcano dates back to historic times. Volcanic evolution of the volcano is investigated under two main stages: Pre-caldera and post-caldera separated by paroxysmal caldera forming eruptions not older than 90ka. The majority of the products are silica oversaturated peralkaline {([Na2O+K2O]/Al2O3)>1} felsic rocks with rare transitional-to-mildly alkaline basalts and mugearites. A compositional gap (Daly Gap) between 53% and 59% SiO2 is partly filled with benmoreitic enclaves in peralkaline rhyolites. Benmoreitic enclaves display evidence of interminglement between mafic and felsic magmas. Observed mineral assemblages represent typical peralkaline mineralogy with aenigmatite, arfvedsonite-riebeckite, aegirine, fayalite and chevkinite. Geochemical evolution trends and modelling depict that protracted crystal fractionation dominated by feldspar, clinopyroxene, olivine and Fe-Ti oxides and crustal contamination would produce peralkaline rhyolites from the actual mafic compositions taken as parents. Mineralogical and petrographical observations indicate that the magma chamber is zoned compositionally having a crystal rich density layer between mafic and felsic melts. The genesis of Nemrut peralkaline magmatism has been ascribed to the ascension of slightly subduction modified asthenospheric melts into upper crustal high level reservoirs in localized extension in Muş ramp basin. [Copyright &y& Elsevier]

Abstract: The Kvemo-Orozmani locality contains a 15 m thick Early Pleistocene fluvio-lacustrine sequence bracketed by two lava flows. Located 13 km up the Masavera River Valley (west) from the Dmanisi Site, Kvemo-Orozmani is therefore of prime interest to improve the paleoecological framework as well as dating Dmanisi. 40Ar/39Ar ages obtained on the two lava flows indicate that Kvemo-Orozmani sequence brackets the Dmanisi sediments between 1.825 ± 0.021 Ma and 1.765 ± 0.021 Ma. Phytolith assemblages found at the bottom of the sequence indicate a warm and humid climate while the assemblages found at the top suggest dryer-colder climatic conditions. The shift in phytolith assemblages observed at Kvemo-Orozmani is similar to the one already described in Dmanisi and occurs near the end of the Oluduvai subchron. The new palaeoecological and chronological data confirm the hypothesis made in Dmanisi about the palaeoenvironmental context during the hominin occupation that suggests a temperate climate becoming drier. The age we obtained on the overlying lava flow establishes a minimum age for the climatic transition at both Kvemo-Orozmani and the Dmanisi Site of 1.765 ± 0.021 Ma. [Copyright &y& Elsevier]

Abstract: De novo fatty acid biosynthesis is also called lipogenesis. It is a metabolic pathway that provides the cells with fatty acids required for major cellular processes such as energy storage, membrane structures and lipid signaling. In this article we will review the role of the Liver X Receptors (LXRs), nuclear receptors that sense oxysterols, in the transcriptional regulation of genes involved in lipogenesis. [Copyright &y& Elsevier]

Abstract: In this work we analyzed the transcriptome profiles of chicken hepatoma cells (LMH) in response to T0901317, a pharmacological agonist of the liver X receptor (LXR). Through an in silico search for LXRE (LXR response element) consensus sequences in the promoter of genes whose expression was shown to be sensitive to TO901317, we identified a LXRE in the promoter of the LPCAT3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3). This motif is highly conserved between species. We further investigated the regulation of this gene and showed that the expression of LPCAT3 was induced both in chicken and human hepatoma cells (LMH and HuH-7, respectively) in response to T0901317. Transactivation and electrophoretic mobility shift assays allowed us to locate a functional LXRE in the chicken LPCAT3 promoter. Altogether these data evidence for the first time that the chicken LPCAT3 gene is a direct target of LXR and therefore suggest a new role for LXR in phospholipid homeostasis. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract: The morphogenetic evolution of the Lesser Caucasus has been strongly influenced by Plio-Quaternary volcanic and tectonic events and Pleistocene glaciations. Fluvio-lacustrine environments, indicated by diatomaceous deposits, prevailed in the Syunik region of southern Armenia during the Pliocene and Pleistocene. The Pleistocene diatomaceous deposits studied contain leaf impressions and pollen, allowing local palaeoclimatic reconstructions. The chronology of morphogenetic events has been determined by 17 radiometric dates (K/Ar, Ar/Ar, U/Th), palaeomagnetic investigations and is placed in a spatial context by a detailed geomorphological map and a 24-km geological transect of the Vorotan valley, the main area studied. Before 1.21Ma, tectonic movements (antecedents of the lower part of the Vorotan valley) generated extensive lake formations with diatomaceous deposits. From 993ka, volcanic eruptions produced lava flows that covered the fluvio-lacustrine accumulations. During Marine Isotopic Stages 12, 6 and 4, glaciers and fluvio-glacial deposits were probably present overall the principal uplands and valleys of southern Armenia. At 53.68ka (MIS 3), 12.6ka, 10.78ka and 4.14ka (MIS 1), the development of travertines on some slopes and in some valleys highlights temperate and humid climatic phases. Palaeobotanical studies of leaf and pollen floras show that the vegetation changed several times from forested to steppic phases in response to the climate oscillations of the Lower Pleistocene. This work proposes a first morphogenic and palaeoclimatic reconstruction from the lower Pleistocene to the Postglacial period, when the first settlements of the population in the Lesser Caucasus were influenced by tectono-volcanic events, lake level changes and glacial–interglacial oscillations forced by the obliquity orbital parameter (41ky cycles). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract: The anisotropy of magnetic susceptibility (AMS), coupled with mineral magnetic identification, has been investigated in about 640 samples from 27 basaltic dikes of Tertiary age in Eastern Iceland. The dikes are a few meters thick and they have been sampled all across. Three types of magnetic fabrics with well-defined mean principal axes of anisotropy are recognized. In the first one the maximum axis is vertical and the minimum axis coincides with the pole of the dike plan (“geometrically normal” fabric). The second fabric shows opposite orientation (“geometrically inverse” fabric). The third type is when these two fabrics coexist with the “normal” one at the margins and the “inverse” one in the center of the dike (“mixed” fabric). No relationship is observed between the type of fabric and the width of the dikes. Each fabric is carried by clear magnetic assemblages made of low (x ∼0.15) Ti-content fine-grained magnetites for the “normal” one and high Ti-content (around TM60) coarse magnetite grains for the “inverse” fabric. Upon heating, the magnetic properties and the orientation of the anisotropy ellipsoid characterizing the “inverse” fabric in the mixed dikes change and evolve toward the “normal” type. These two geometrically “normal” and “inverse” fabrics are interpreted as primary ones, representing different physico-chemical conditions during the emplacement of the magma. The AMS results indicate that, during the volcanic events occurring about 10Myr ago, the extrusion of the magma was vertical at the depth of the studied sites in eastern Iceland. [Copyright &y& Elsevier]

Liver X receptor α (LXRα), also referred to as nuclear receptor subfamily 1, group H, member 3 is a member of the nuclear hormone receptor superfamily, and has recently been shown to act as a master transcription factor governing hepatic lipogenesis in mammals. Liver X receptor a directly regulates both the expression of other lipogenic transcription factors and the expression of lipogenic enzymes, thereby enhancing hepatic fatty acid synthesis (FASN). In birds, like in humans, fatty acid synthesis primarily occurs in the liver. Whether LXRα is involved in hepatic regulation of lipogenic genes remained to be investigated in this species. Here we show that fatty acid synthase and the expression of other lipogenic genes (sterol regulatory element binding protein 1 and steroyl coenzyrne A desaturase 1) are induced in chicken hepatoma cells in response to a pharmacological liver X receptor agonist, T0901317. A detailed analysis of the chicken FASN promoter revealed a functional liver X response element. These data define the chicken FASN gene as a direct target of LXRα and further expand the role of LXRα as a regulator of lipid metabolism in this species. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le glyphosate est l'herbicide le plus vendu en France. Son usage intensif est associé à l'exposition chronique de l'homme via l'eau et l'alimentation. La molécule agit en inhibant l'EPSPS, une enzyme indispensable aux plantes mais aussi à de nombreuses bactéries pour la synthèse d'acides aminés. Cette enzyme est retrouvée dans la majorité des bactéries présentes dans notre microbiote et différentes études ont démontré des effets off-target du glyphosate sur le microbiote du sol, des volailles et des abeilles. Le microbiote intestinal joue un rôle clé dans le métabolisme énergétique et l'immunité. En effet, les dysbioses sont associées à des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou la stéatose hépatique non-alcoolique. Nous émettons l'hypothèse qu'une exposition chronique au glyphosate peut impacter la composition et/ou l'activité du microbiote intestinal et que cela pourrait perturber ses fonctions physiologiques. Nous avons donc étudié l'impact d'une exposition chronique au glyphosate à des doses de référence réglementaires sur le microbiote intestinal et le métabolisme énergétique de la souris. Des souris femelles C57Bl6/J ont été exposées à des régimes contrôle ou enrichis en glyphosate à 2 doses de référence, la DJA et la NOAEL, pendant les périodes de gestation et lactation. Leurs descendants (F1) mâles et femelles ont ensuite été exposés au même régime que leur mère pendant 10 semaines. Des paramètres métaboliques (poids, consommation alimentaire et hydrique, tolérance au glucose) ont été évalués et les urines récoltées, dans lesquelles la mesure du glyphosate a été effectuée. Le métabolisme et l'activité du microbiote intestinal ont été évalués par différentes approches (séquençage 16S, métabolomique, analyses biochimique, transcriptomique et histologique). L'exposition des animaux aux 2 doses de glyphosate a été confirmée par LC/MS urinaire. Les F1 mâles et femelles exposés au glyphosate ont montré une augmentation du poids des cæcums et des changements de la composition du microbiote intestinal par rapport aux animaux contrôles. L'exposition des animaux a induit une perturbation des profils métaboliques urinaires chez les 2 sexes ainsi qu'une diminution des taux circulants d'acides gras libres et de triglycérides. Dans le foie, les analyses transcriptomiques ont montré des perturbations d'un grand nombre de gènes impliqués dans la lipogenèse de novo dans les 2 sexes et aux 2 doses d'exposition, sans changement des niveaux de lipides neutres. Des analyses complémentaires sont en cours. Ces études apportent des éléments nouveaux à prendre en considération lors des études réglementaires sur ce pesticide largement utilisé dans le monde. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Tchabal Mbabo massif within the Cameroon Volcanic Line (CVL) at the junction with Adamawa line in Central Africa is a huge (55 × 30km × 2340 m) Eocene-Oligocene volcano composed of frankly alkali lavas of basanites and basalts, trachybasalts, basaltic trachyandesites, trachyandesites, peralkaline trachytes and rhyolites. Lavas show flows and domes shape features and crop up along N160E, N135E and N70E Panafrican cracks. They have microlitic porphyritic textures and are composed of euhedral and subhedral phenocrysts and microcrysts of olivine, clinopyroxene, Ti-magnetite, ilmenite, amphibole (in basanite, basalt and trachybasalt as well as in peralkaline trachyte), plagioclase (in trachybasalt and basaltic trachyandesite), biotite and orthoclase (in trachyte and rhyolite). Same minerals occur in the matrices of the lavas (and moreover plagioclase in basalt). Spinel, olivine and diopside xenocrysts of mantle origin are present in some lavas. ICP-MS and ICP-AES geochemical analyses show that the basanites mostly contain one pyroxene (diopside), with abundant nepheline and olivine in their norms, linked to strong silica undersaturation. Trace element concentrations and ratios (Zr, Nb, Y) witness of alkali affinities, in intra-continental/within-plate anorogenic setting. Increased (Na 2 O, K 2 O, Ta, a.s.o.) or decreased (MgO, Fe 2 O 3 , TiO 2 , CaO, a.s.o.) compositional variations of majors and trace elements from basaltic lavas (dated at 28.6–28.9 Ma) to felsic lavas deal to a differentiated through fractional crystallization process. Trachyandesite lavas dated at 38.2 Ma do not belong to this series. Tchabal Mbabo basalts are the result of low partial melting rate of a lherzolite mantle source containing residual phlogopite + garnet, similar to those of the continental and oceanic sectors of the CVL. Melting of mantle source took place just at the base of the lithospheric mantle. Sr, Nd and Pb isotopic ratios of Tchabal Mbabo basaltic lavas are closed to the FOZO reservoir with (206Pb/204 Pb)i: 17.869407 to 19.747896. Tchabal Mbabo mafic and felsic lavas display variable but moderate (87Sr/86Sr)i ratios (0.703481–0.705053) and similar range of Ndi and Pbi isotopic ratios: 0.512526 < (143Nd/144Nd)i < 0.512771, 15.568709 < (207Pb/204 Pb)i < 15.735532 and 37.905174 < (208Pb/204 Pb)i < 39.579573. Values for trachyandesite and peralkaline trachyte are close to OIB rather than FOZO reservoir. Low (87Sr/86Sr)i ratios (0.703481) and positive εNd (+2.59) of basalt preclude any important crustal contamination. Meanwhile, magma mixing, fluid-rocks interaction and selective crustal contamination of felsic lava by underline Pan-African crust might have occurred later, during the differentiation of Tchabal Mbabo lavas series. Image 1 • Tchabal Mbabo displays a complete alkaline series from basanite until rhyolite. • Low partial melting of a lherzolite mantle containing residual phlogopite + garnet. • Trachyte, that contains sodium and sodium-calcium amphibole, evidences peralkaline affinities. • Low (87Sr/86Sr)i ratios and positive εNd of basalt preclude any important crustal contamination. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude La fumonisine B1 est une mycotoxine produite par plusieurs espèces de moisissures du genre Fusarium , retrouvées principalement dans le maïs et dans le blé. À forte dose, elle entraîne une hépatotoxicité et des œdèmes pulmonaires chez les animaux. La fumonisine B1 est connue pour être un inhibiteur pharmacologique de la voie de biosynthèse des céramides, au cœur du métabolisme complexe des sphingolipides. La fumonisine B1 influence l’homéostasie du cholestérol par des mécanismes qui restent à définir. L’objectif de cette étude était d’évaluer la contribution du liver X receptor (LXR), un récepteur nucléaire qui contrôle l’élimination du cholestérol par les voies biliaires, dans les effets hépatiques de la fumonisine B1. Matériel et méthodes Des souris LXR α/β +/+ et LXR α/β –/– ont reçu quotidiennement durant 28 jours différentes doses de fumonisine B1 (0 ; 0,1 ; 1,0 ; 10 mg/kg p.c) dans l’eau de boisson. Les foies ont été prélevés et analysés par des approches biochimiques, histologiques et moléculaires. Résultats En premier lieu, nos résultats montrent que selon la dose administrée, la fumonisine B1 avait des effets inverses sur le métabolisme des céramides. La synthèse de céramide était augmentée par l’administration d’une faible dose de fumonisine B1 (1 mg/kg/j) alors qu’elle était diminuée en présence d’une forte dose (10 mg/kg/j). Ces résultats ont été confirmés par le rapport sphinganine/sphingonine qui diminue à faible dose et qui augmente à forte dose. En second lieu, nos résultats ont démontré que la toxicité hépatique induite par la fumonisine était sensible à LXR. En effet, à forte dose, la fumonisine B1 entraînait une augmentation des taux plasmatiques d’ASAT, ALAT chez les souris LXR α/β –/– . Histologiquement, les foies de ces mêmes souris présentaient de nombreux foci inflammatoires à l’inverse des souris WT contaminées avec 10 mg/kg de fumonisine. À forte dose, la fumonisine B1 s’accumulait anormalement dans le plasma des souris LXR α/β –/– . Parallèlement, la fumonisine B1 induisait une augmentation significative des différents taux de cholestérols plasmatiques chez les souris LXR α/β –/– . Une analyse par microarray réalisée sur les foies de souris LXR α/β +/+ et LXR α/β –/– exposées ou non à la fumonisine B1 a permis de confirmer les effets spécifiques de la fumonisine B1 en absence de LXR. En outre, l’analyse des données a confirmé aussi qu’en absence de LXR, la fumonisine B1 induisait une réponse inflammatoire hépatique. Enfin, nous avons mis en évidence un groupe de gènes dont l’expression était réprimée uniquement chez les souris LXR α/β –/– exposées avec une forte dose de fumonisine B1. C’est le cas de nombreux gènes de détoxification ( Fmo3 , Sult3a1 , Cyp2b10 ) et du métabolisme du cholestérol et des acides biliaires ( Abcg8 , Cyp7a1, Cyp8b1 ). Conclusion L’ensemble de ces résultats suggèrent que le récepteur nucléaire LXR soit important dans les mécanismes de détoxification hépatique de la fumonisine B1 et que cette détoxification implique une modulation de la synthèse et de la dégradation du cholestérol en acides biliaires. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude La régulation du métabolisme hépatique des acides gras obéit à de nombreux mécanismes transcriptionnels. Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs) dont il existe trois isotypes, sont des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires activés par des acides gras et leurs dérivés. Ils coexistent dans les hépatocytes. PPARa contrôle l’expression d’enzymes impliquées dans le catabolisme des acides gras hépatiques en réponse au jeûne notamment et PPARg est exprimé dans les situations de surcharge des hépatocytes en lipides ce qui suggère un rôle dans l’étiologie des stéatoses hépatiques. PPARb est l’isotype dont la fonction hépatique est la moins connue. Afin d’étudier son rôle dans les hépatocytes, nous avons créé un nouveau modèle murin de délétion hépato-spécifique du récepteur par le système Albumine-Cre/Lox ( Pparb hep–/– ) et une approche de biologie intégrative in vivo. Matériel et méthodes Nous avons tout d’abord déterminé l’activité circadienne du récepteur par une approche transcriptomique. Après avoir défini la fenêtre d’activité circadienne du récepteur, nous avons analysé sa réponse à un stimulus pharmacologique (traitement avec un agoniste spécifique de PPARb), métabolique (régime obésogène), pathologique (injection de LPS, régime déficient en méthionine et choline favorisant la stéatohépatite) et nutritionnel (régimes apportant différents types d’acides gras de l’alimentation). Nous avons utilisé des approches combinant exploration fonctionnelle in vivo (tolérance au glucose, sensibilité à l’insuline), biochimie (lipidomique et RMN), histologie et analyses du transcriptome. Résultats Nos résultats ont prouvé que, dans les hépatocytes, PPARb obéit in vivo à une régulation circadienne dépendante de la prise alimentaire. En outre, nous avons montré que l’activité du récepteur est uniquement détectable en fin de phase nocturne, coïncidant avec la forte activité glycolytique et lipogénique du foie. Le récepteur contrôle l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie des acides gras en réponse à une activation pharmacologique. L’activité du récepteur est inhibée en réponse à une inflammation aiguë (choc septique) et chronique (stéatohépatite). Il est également inhibé lors de la stéatose induite par un régime obésogène. Enfin, PPARb est inhibé par un régime riche en polyinsaturés alimentaires (huile de poisson) mais activé par un régime déficient en acides gras essentiels (huile de coco hydrogéné). L’absence de PPARb dans les hépatocytes inhibe la capacité du foie à réguler la biosynthèse des acides gras insaturés via la voie des désaturases (Scd1, Fads2) et élongases (Elovl6, Elovl5) qui est stimulée lors d’une carence alimentaire. Conclusion En conclusion, notre étude permet de mieux connaître les fonctions hépatocytaires de PPARb dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. De plus, nos travaux identifient PPARb comme le premier récepteur aux acides gras agissant comme régulateur circadien de l’homéostasie des lipides en réponse aux variations qualitatives des apports alimentaires. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude Lors du jeûne, l’organisme tire en grande partie son énergie de la lipolyse du tissu adipeux blanc. Les acides gras libérés sont métabolisés par le foie où la disponibilité des protéines nécessaires à leur catabolisme passe par des régulations transcriptionnelles induites par des hormones et des nutriments. L’un des facteurs de transcription nécessaires à ces régulations au niveau hépatique est le récepteur nucléaire PPARα, dont le domaine de liaison aux ligands présente une grande affinité pour de nombreux acides gras. Une fois activée, cette protéine induit la transcription de très nombreux gènes impliqués dans le catabolisme des lipides hépatiques. Les travaux ici présentés testent l’hypothèse selon laquelle la nature des acides gras apportés préalablement par l’alimentation influence l’activité hépatique du récepteur PPARα lors d’une période de jeûne. Matériel et méthodes Des souris C57bl6/J déficientes ou non pour le récepteur PPARα au niveau systémique ont été mises pendant 10 semaines sous des régimes à composition en acides gras variable (REF : référence, FISH : huile de poisson, EFAD : déficient en acides gras essentiels, FF : régime sans graisse, n = 6 à 8 par lot). En fin d’étude, les animaux ont été mis à jeun ou non pendant 24 h et euthanasiés à l’heure où le récepteur est à son maximum d’activité dans le foie. Des analyses d’expression de gènes par qPCR, de la composition en acides gras par GC-MS et des approches histologiques ont été réalisées sur le foie des souris. Divers paramètres biochimiques plasmatiques (glycémie, HDL et LDL cholestérol, acides gras libres, ALAT et ASAT) ont été mesurés. Résultats Les profils d’acides gras hépatiques des souris sous régimes EFAD et FF indiquent des carences en acides gras polyinsaturés des séries n-3 et n-6, au contraire des souris sous régime REF et FISH, validant notre modèle expérimental. La mise à jeun provoque une hypoglycémie qui est plus importante en l’absence de PPARα. Les souris déficientes pour PPARα présentent une hausse des marqueurs de dommages hépatiques, particulièrement marquée sous régime EFAD et FF, et ces résultats sont corrélés avec le score histologique de stéatose. Le classement des profils d’expression de 32 gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras sépare les individus en deux grandes populations selon leur mise à jeun ou non, puis en fonction de leur génotype. Si l’enrichissement en acides gras essentiel semblait favoriser modérément l’activité du récepteur PPARα à l’état nourri chez les souris sauvages C57bl6/J, il n’influençait pas l’activité du récepteur à jeun. Conclusion Ces résultats montrent que le jeûne plus que la nature des acides gras apportés par l’alimentation induit une activité intense de PPARα dans le foie. Cela implique que la voie de signalisation prépondérante pour l’activation de PPARα lors du jeûne ne dépend pas de la nature des acides gras tissulaires. En outre, il semble que la lipolyse induite par le jeûne soit hépatotoxique pour le foie lorsque PPARα est inactif et que l’animal est carencé en acides gras essentiels. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude Le « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21) est une hépatokine qui exerce de nombreux effets endocriniens. Elle exerce des effets insulino-sensibilisateurs et des effets sur le brunissement des adipocytes qui en font une cible phar-macologique privilégiée pour le traitement des maladies métaboliques associées à l’obésité. Pendant longtemps le foie a été considéré comme la seule source de FGF21. Cependant, il est désormais clair que d’autres tissus comme le coeur, le pancréas et les tissus adipeux expriment FGF21. Dans ce projet nous avons étudié la régulation nutritionnelle de l’expression de FGF21 au niveau du foie et mesuré la contribution de PPARalpha à ces régulations. Matériel et méthodes Nous avons testé in vivo l’effet des acides gras polyinsaturés alimentaires, de l’apport en lipides et du jeûne sur l’expression de FGF21 hépatique et plasmatique. De plus, nous avons manipulé la prise alimentaire pour reprogrammer l’horloge hépatique et étudier la régulation circadienne de l’expression de FGF21. Nous avons réalisé la délétion hépato-spécifique de PPARalpha afin de mesurer son importance dans cette régulation de FGF21. Résultats et Analyse statistique Dans les conditions testées, seul le jeûne exerce un effet marqué sur l’expression de FGF21. Nous montrons que l’expression hépatique de PPARalpha régule l’expression de FGF21 hépatique et plasmatique en réponse au jeûne. Nous montrons également que cette régulation est spécifique de certaines périodes du cycle circadien et que le contrôle de cette rythmicité est central. Conclusion Ce travail valide pour la première fois l’hypothèse que l’activité hépatique de PPARalpha exerce des effets endocriniens en contrôlant l’expression plasmatique de FGF21. [ABSTRACT FROM AUTHOR]