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Les voies respiratoires sont exposées quotidiennement à l'inhalation d'une grande diversité de pathogènes fongiques. Chez un individu immunocompétent sans pathologie respiratoire sous-jacente, cette exposition, dès lors qu'elle reste modérée, n'a aucune conséquence. En revanche, en cas d'altération de l'intégrité de l'arbre respiratoire et/ou de déficits immunitaires innés ou acquis, la pénétration d'agents fongiques dans le tractus respiratoire est susceptible d'entraîner des pathologies diverses à la présentation clinique variable, depuis la pneumopathie localisée jusqu'à la mycose disséminée. Nous nous proposons dans cet article de passer en revue les principaux agents fongiques responsables de pathologies respiratoires. Nous détaillerons pour chaque pathogène ses principales caractéristiques épidémiologiques, les présentations cliniques et les modalités diagnostiques. The respiratory tract is exposed daily to inhalation of a wide variety of fungal pathogens. In an immunocompetent individual with no underlying respiratory pathology, this exposure, provided it remains moderate, has no consequences, but in the case of altered integrity of the respiratory tree and/or innate or acquired immune deficiencies, the penetration of fungal agents into the respiratory tract is likely to lead to a variety of pathologies with variable clinical presentation, from localized pneumopathy to disseminated mycosis. This article reviews the main fungal agents responsible for respiratory diseases. For each pathogen, we will detail its main epidemiological characteristics, the clinical presentations and the diagnostic procedures. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

• Cerebral invasive aspergillosis affecting large caliber vessels in immunocompromised patients is discussed. • Diagnosis of invasive aspergillosis may be very challenging. • Cerebral invasive aspergillosis may have atypical clinical presentation. • Antifungal therapy is the mainstay of medical management. • With proper follow-up, the prognosis of these patients would improve. Invasive aspergillosis is a threat for immunocompromised patients. We present a case series of aggressive cerebral vasculitis caused by Aspergillus spp. infection in immunocompromised patients. We present a retrospective case series of three autopsy-proven invasive cerebral aspergillosis with diffuse vasculitis affecting large caliber cerebral vessels. Three patients were immunosuppressed: one on rituximab, one on corticosteroids, and one with a renal transplant. Two of these patients were diagnosed with cerebral aspergillosis on postmortem. Aspergillus cerebral vasculitis is a rare form of invasive aspergillosis that should be considered in an immunocompromised individual with suggestive lesions on imaging. It should be suspected as a possible cause of aseptic neutrophil meningitis. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La présence de moisissures en culture au laboratoire n'est pas rare et leur identification participe au diagnostic et à la prise en charge des patients. Les techniques d'identification des champignons filamenteux ont considérablement évolué depuis les années 2000 : à l'identification morphologique nécessitant une expertise importante se sont ajoutées des approches de biologie moléculaire basées sur la comparaison de séquences d'ADN ou de type Maldi-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization - Time of Flight) comparant des profils protéiques à des bases de données de plus en plus fournies. Ces nouvelles techniques bien que plus couteuses que l'identification morphologique, permettent des identifications robustes et même de décrire de nouvelles espèces ou complexes d'espèces. Toutefois des erreurs ne sont pas à exclure et le rôle des techniciens et biologistes au sein des laboratoires reste essentiel pour analyser, critiquer et interpréter les résultats obtenus par ces nouvelles technologies et les confronter au contexte clinique des patients. Positive mold culture in the medical laboratory is not uncommon and their identification contributes to the diagnosis and management of patients. Identification of filamentous fungi has evolved considerably since the 2000s, moving from morphological identification requiring importante expertise to molecular biology approaches based on the comparison of DNA sequences or Maldi-TOF protein profiles comparing to available databases. These new techniques, although more expensive than morphological identification, make it possible to be specific in the identification and even to describe new species or species complexes. However, errors cannot be ruled out and the role of technicians and biologists in laboratories remains essential to analyze, criticize and interpret the results obtained by these new technologies and confront them to the clinical context of patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Background Neutrophils are key effectors against the widely distributed mold Aspergillus fumigatus , which is a major threat for immunocompromised patients, including allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Yet little is known about neutrophil activity over time after cell transplantation, especially regarding A fumigatus . Objective We aimed at assessing the activity of neutrophils on A fumigatus in allogeneic HSCT recipients at different posttransplantation time points. Methods We performed a longitudinal study involving 37 patients undergoing HSCT, drawing blood samples at engraftment and at 2, 6, and 10 months after the HSCT. Posttransplantation neutrophil activity in the recipients was compared with that of the respective donors. Neutrophil/ A fumigatus coculture, flow cytometry, and video microscopy were used to assess neutrophil inhibition of fungal growth, cell/fungus interactions, reactive oxygen species production, major surface molecule expression, and neutrophil extracellular trap (NET) formation. Results The ability of neutrophils to interfere with Aspergillus species hyphal growth was impaired after HSCT. The administration of calcineurin inhibitors appeared to play an important role in this impairment. We also observed that post-HSCT neutrophils produced less NETs, which was correlated with increased fungal growth. Tapering immunosuppression led to the recuperation of inhibition capacity 10 months after HSCT. Conclusion In HSCT recipients neutrophil-driven innate immunity to fungi is altered in the early posttransplantation period (between recovery from neutropenia and up to 6 months). This alteration is at least partly related to administration of calcineurin inhibitors and diminution of NETs production. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Summary: Objectives: To describe and estimate the rate of breakthrough invasive mould diseases (IMD) in patients receiving caspofungin. Methods: Retrospective, non-interventional study conducted in three University Hospitals. Results: Nineteen breakthrough infections have been identified including 13 aspergillosis, 2 mucormycosis, a fusariosis, a Hormographiella aspergillata infection and 2 possible IMD. Cases were equally distributed between the centres. Fourteen patients had a haematologic malignancy, four were transplant recipients (allogeneic haematopoietic stem cells in three, liver in one) and one had hepatic cirrhosis. Caspofungin has been prescribed as prophylaxis (n = 3), empirical therapy (n = 9) or directed therapy for candidemia (n = 5) or aspergillosis (n = 2). Aspergillus galactomannan was positive in serum or in bronchoalveolar lavage fluid in 10 of the 13 aspergillosis. Median duration of caspofungin treatment before breakthrough IMD was 15 days. Nine patients died within twelve weeks. Rate of breakthrough IMD in onco-haematology patients has been estimated to 7.3% for all mould infections and to 4.2% when restricted to documented aspergillosis. Conclusions: Our data call for Aspergillus galactomannan monitoring and close clinical and radiological examination in case of persistence or recurrence of infection signs in high-risk patients receiving caspofungin. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Candida auris is an emerging pathogen frequently associated with multidrug resistance and involved in many worldwide outbreaks. We here report the first European imported case in France due to isolate belonging of the South Indian clade I and the importance of prevention measure to avoid fungal spreading. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

We aimed to describe features and outcomes of cryptococcosis among HIV-seronegative individuals in a large surveillance network for cryptococcosis in France. We included incident cases of cryptococcosis in HIV-seronegative individuals from 2005 to 2020. We compared patient characteristics, disease presentations, cryptococcal antigen results, and induction antifungal treatments according to underlying disease. We examined factors associated with 90-day mortality. Among patients with disseminated infections, we investigated whether receipt of flucytosine and polyene combination was associated with lower mortality. Among 652 individuals, 209 (32.1%) had malignancy, 130 (19.9%) were solid-organ transplant recipients, 204 (31.3%) had other immunocompromising conditions, and 109 (16.7%) had no reported underlying factor. The commonest presentations were disseminated infections (63.3%, 413/652) and isolated pulmonary infections (25.3%, 165/652). Solid-organ transplant patients were most likely to have disseminated infections and a positive serum cryptococcal antigen result. Patients with malignancy were older and less likely to receive a flucytosine-containing regimen for disseminated infections than others (58.7%, 78/133 vs. 73.2%, 194/265; p 0.029). The crude 90-day case-fatality ratio was 27.2% (95% CI, 23.5%–31.1%). Age ≥60 years (aOR: 2.75 [1.78–4.26]; p < 0.001), meningitis/fungaemia (aOR: 4.79 [1.80–12.7]; p 0.002), and malignancy (aOR: 2.4 [1.14–5.07]; p 0.02) were associated with higher 90-day mortality. Receipt of flucytosine and polyene combination was associated with lower 90-day mortality (aOR: 0.40 [0.23–0.71]; p 0.002) in multivariable analysis and inverse probability of treatment weighted analysis (aOR: 0.45 [0.25–0.80]; p 0.006). HIV-seronegative individuals with cryptococcosis comprise a wide range of underlying conditions with different presentations and outcomes, requiring a tailored approach to diagnosis and management. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Après Aspergillus fumigatus , A. terreus fait partie des 5 espèces aspergillaires les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine. Il appartient à la section Terrei qui comprend actuellement 14 espèces cryptiques. Elles peuvent être responsables de tout un spectre d’infections qui peuvent être difficiles à prendre en charge du fait de leur résistance naturelle à l’amphotéricine B. De plus, l’émergence de la résistance des Aspergillus aux antifongiques azolés par la mutation du gène CYP51A et de son promoteur, peut amener à une multi-résistance au sein de la section Terrei . L’objectif de cette étude était de rechercher des espèces cryptiques de la section Terrei après caractérisation moléculaire d’isolats cliniques identifiés morphologiquement comme étant A. terreus , et de déterminer leur sensibilité in vitro à 8 antifongiques. Matériel et méthodes Une étude rétrospective provenant de 8 hôpitaux universitaires a permis de collecter 82 isolats cliniques d’ A. terreus sur une période 13 ans (2003–2015). L’identification moléculaire a été faite par séquençage des gènes bêta-tubuline et calmoduline puis par comparaison avec les séquences de référence des espèces appartenant à la section Terrei . La sensibilité aux antifongiques (amphotericin B, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole, caspofungine, micafungine, anidulafungine) a été déterminée par méthode de dilution en milieu liquide selon les recommandations de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Résultats Les 82 isolats provenaient de 50 patients différents, majoritairement à partir d’un prélèvement respiratoire (89 %). Parmi les principales pathologies sous-jacentes, on retrouvait des pathologies respiratoires chroniques (44 %), mais aussi des hémopathies malignes (14 %) ou des transplantations d’organe solide (8 %). Les formes cliniques d’aspergillose chez ces 50 patients étaient représentées par 5 aspergilloses invasives (AI), une onychomycose et 44 cas de colonisation. A. terreus sensu stricto était l’espèce la plus fréquemment rencontrée (62 isolats, 75,6 %) et a été responsable des 5 cas d’AI. Quinze isolats ont été identifiés comme étant A. citrinoterreus (18,3 %). Deux autres espèces cryptiques ont été identifiées : A. hortai (3 isolats, 3,7 %) et A. alabamensis (2 isolats, 2,4 %). Tous les isolats présentaient une concentration minimale inhibitrice (CMI) > 1 mg/L pour l’amphotéricine B, à part 2 isolats ( A. hortai ) avec une CMI de 0,25 mg/L. Quatre isolats présentaient une résistance à au moins un antifongique azolé, dont un avec une pan -résistance aux 4 azolés testés. Cependant, nous n’avons pas mis en évidence de mutation au sein de leur gène CYP51A . Tous les isolats présentaient une concentration minimale effectrice (CME) basse pour les 3 échinocandines (CMI90 < 0,016 μg/mL pour la micafungine et l’anidulafungine et 0,06 μg/mL pour la caspofungine). Conclusion Cette étude montre que près de 25 % des isolats d’ A. terreus identifiés morphologiquement, sont en réalité une espèce cryptique différente d’ A. terreus stricto sensu. L’identification au rang d’espèce présente donc un intérêt épidémiologique et pourrait aussi présenter un intérêt clinique. En effet, le profil de résistance à l’amphotéricine B pourrait être différent en fonction de l’espèce au sein de la section Terrei . La résistance aux azolés reste rare et ne semble pas associée à des mutations du gène CYP51A . [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le diagnostic des aspergilloses invasives (AI) repose le plus souvent sur un faisceau d’arguments comprenant des critères d’hôte, clinique et mycologique, comme ceux définis conjointement par l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et le Mycosis Study Group (MSG). Des publications ont montré l’intérêt potentiel de la détection de l’ADN d’ A. fumigatus par PCR (qui n’est à ce jour pas retenue parmi les critères mycologiques). L’objectif de notre travail a été d’évaluer, dans le cadre d’une étude rétrospective monocentrique menée à La Pitié-Salpêtrière, les performances de la PCR aspergillaire sérique pour le diagnostic des AI. Sur une période de 32 mois, une recherche de galactomannane (GM) couplée à une PCR aspergillaire dans le sérum a été effectuée chez 970 patients à risque. Un diagnostic d’AI prouvée/probable selon les critères de l’EORTC/MSG, a été retenu respectivement dans 6 et 44 cas, tandis qu’une forme non invasive d’aspergillose a été diagnostiquée chez 16 patients. Enfin, pour 10 patients, un diagnostic final d’AI a été retenu par les cliniciens alors que seule la PCR était positive. Sur les 50 cas d’AI prouvée/probable selon l’EORTC/MSG, le GM était positif chez 40 patients (80 %), la culture chez 32 patients (64 %) et la PCR chez 33 patients (66 %), dont 4 avec un GM négatif. Parmi les 16 patients qui présentaient une aspergillose non invasive, aucune PCR ni GM ne se sont avérés positifs, seule la culture ou la sérologie permettant d’établir le diagnostic. Enfin, la PCR est revenue positive chez 11 patients pour qui un diagnostic d’AI a été écarté, dont 4 avec un résultat douteux. L’inclusion de la PCR aspergillaire dans les critères mycologiques, permettrait de reclasser 10 épisodes d’AI de possible à probable. Dans cette hypothèse, les sensibilités et spécificités respectives seraient de 71 % et 98,8 % pour la PCR et de 67 % et 88,5 % pour le GM. La PCR semble donc présenter une meilleure spécificité que le GM, cependant, tout comme les autres critères mycologiques, elle continue à manquer de sensibilité, ce qui ne permet pas son utilisation seule dans le diagnostic des AI. La détection de l’ADN sérique circulant d’ A. fumigatus par PCR apparaît donc comme outil complémentaire pour l’amélioration du diagnostic d’AI. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le polynucléaire neutrophile (PN) est un acteur majeur de la défense anti-aspergillaire. Dans le cadre d’une étude sur les interactions entre PN et Aspergillus fumigatus , nous avons mis en évidence le fait que les PN des patients allogreffés de moelle osseuse (AGMO) en sortie d’aplasie présentent un déficit fonctionnel dans leur réponse vis-à-vis du champignon. En effet, la capacité d’inhibition par les PN de la croissance des hyphes aspergillaires est diminuée chez les patients AGMO par rapport aux donneurs sains. Ce déficit est en partie relié à l’utilisation des inhibiteurs de calcineurine, utilisés chez ces patients pour la prévention du rejet et de la survenue de la réaction du greffon contre l’hôte. Les neutrophiles possèdent différents moyen d’action : phagocytose, production de formes réactives de l’oxygène, libération de molécules anti-microbiennes ainsi que la formation de neutrophils extracellular traps (NET). Cette dernière, de description plus récente est une forme de mort cellulaire atypique conduisant à la libération extracellulaire d’un réseau d’ADN contenant différents effecteurs anti-microbiens. Il a été montré précédemment que la formation des NET par les neutrophiles entraînait une inhibition de la croissance d’ Aspergillus sans toutefois tuer le champignon. De plus, d’autres travaux récents indiquent que la calcineurine est un régulateur de la production des NET. En ce sens, nous avons observé que les PN obtenus chez les patients AGMO produisaient moins de NET que les PN issus de donneurs sains. Ceci pourrait donc résulter de l’utilisation des inhibiteurs de calcineurine chez les patients AGMO et être la cause de la moindre capacité des PN des patients AGMO à inhiber la croissance fongique. Le déficit qualitatif d’élimination d’ A. fumigatus par les PN observé dans cette étude pourrait être un facteur supplémentaire de risque de survenue d’aspergillose invasive chez les patients AGMO ainsi que chez les transplantés d’organe solide. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

• Invasive aspergillosis may occur within the first months of acalabrutinib therapy. • Antifungal neutrophil activities are impaired in patients on acalabrutinib therapy. • Our series suggests 4.3% of invasive aspergillosis in patients on acalabrutinib. Ibrutinib, a first-generation covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi) was found to be a risk factor for the occurrence of invasive fungal complications. Acalabrutinib is a second-generation covalent BTKi used to treat B-cell malignancies. Healthy donor neutrophils incubated ex vivo with acalabrutinib lose ability to control Aspergillus conidia germination. In patients receiving acalabrutinib, the potential effect on neutrophil antifungal activity is unknown. Furthermore, only two cases of invasive aspergillosis have been reported during treatment with acalabrutinib, outside of a few cases in a clinical trial. We describe three new cases of invasive aspergillosis occurring within the first months of acalabrutinib therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. We used videomicroscopy and flow cytometry approaches to investigate the basic functional responses against Aspergillus of neutrophils from acalabrutinib-treated patients. We showed an alteration in the anti- Aspergillus response after 1 month of acalabrutinb therapy: neutrophils lost their capacities of killing Aspergillus fumigatus germinating conidia and decreased their reactive oxygen species production when stimulated by Aspergillus. It is important to follow-up patients treated with acalabrutinib for the risk of aspergillosis as well as those treated with ibrutinib. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

• In patients undergoing brain biopsy for neurological diseases of unknown etiology, we found high rates of specific histological (71.3%) and final diagnoses (83.1%), leading to therapeutic management change(s) for 75% of cases. • Immunodepression was independently associated with specific histological diagnosis. • Brain biopsy–related mortality occurred in 1.1% and permanent neurological morbidity in 0.6% of the patients. For highly selected patients with neurological diseases of unknown etiology, brain biopsy has a high diagnostic yield and low frequency of severe complications. For nonneoplastic neurological diseases, no recommendation exists regarding the place or appropriate timing of brain biopsy. The aim of this study was to evaluate the diagnostic yield and safety of brain biopsies from patients with neurological diseases of unknown etiology. We performed a retrospective cohort study from January 1, 2008 to December 31, 2018. We analyzed 1847 brain-biopsied patients, including 178 biopsies indicated for neurological diseases of unknown etiology. Specific histological and final diagnosis rates, positive diagnosis-associated factors, complication rate and complication-associated factors were assessed. Specific histological diagnosis and final diagnosis rates were 71.3% and 83.1%, respectively, leading to therapeutic management change(s) for 75.3% of patients. Brain- biopsy–related mortality and permanent neurological morbidity occurred in 1.1% and 0.6% of the patients, respectively. The multivariable logistic-regression model retained (odds ratio [95% CI] only immunodepression (2.2 [1.1–4.7]; P =.04) as being independently associated with specific histological diagnosis, while supratentorial biopsy-targeted lesions (4.1 [1.1–15.2]; P =.04) were independently associated with a final diagnosis. Biopsies obtained from comatose patients were less contributive to the diagnosis (0.2 [0.05–0.7]; P =.01). Prebiopsy platelet count <100 G/L (28.5 [1.8–447]; P =.02), hydrocephalus (6.3 [1.2–15.3]; P =.02) and targeted lesions <1 cm (4.3 [1.2–15.3]; P =.03) were independently associated with brain biopsy-related complications. For highly selected patients with neurological diseases of unknown etiology, brain biopsy has a high diagnostic yield and low frequency of severe complications. We advocate that this procedure be considered early in the diagnosis algorithm of these patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

To determine the epidemiological cut-off values (ECVs) of ten antifungal agents in a wide range of yeasts and Aspergillus spp. using gradient concentration strips. The minimum inhibitory concentrations for amphotericin B, anidulafungin, caspofungin, micafungin, flucytosine, fluconazole, itraconazole, isavuconazole, posaconazole, and voriconazole, determined with gradient concentration strips at 35 French microbiology laboratories between 2002 and 2020, were retrospectively collected. Then, the ECVs were calculated using the iterative method and a cut-off value of 97.5%. Minimum inhibitory concentrations were available for 17 653 clinical isolates. In total, 48 ECVs (including 32 new ECVs) were determined: 29 ECVs for frequent yeast species (e.g. Candida albicans and itraconazole/flucytosine, and Candida glabrata species complex [SC] and flucytosine) and rare yeast species (e.g. Candida dubliniensis , Candida inconspicua , Saccharomyces cerevisiae , and Cryptococcus neoformans) and 19 ECVs for Aspergillus flavus SC, Aspergillus fumigatus SC, Aspergillus nidulans SC, Aspergillus niger SC, and Aspergillus terreus SC. These ECVs can be added to the already available gradient concentration strip–specific ECVs to facilitate minimum inhibitory concentration interpretation and streamline the identification of nonwild type isolates. [ABSTRACT FROM AUTHOR]