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In the liver, the importance of apoptosis is not only evident during development and homeostasis of the biliary tree but plays also a prominent role in liver pathogenesis. Ligand binding to cell surface death receptors such as Fas activates the extrinsic pathway. This pathway predominates in autoimmune liver diseases, viral hepatitis, liver allograft rejection. Hepatocyte apoptosis is also significantly increased in patients with alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis and correlates with disease severity and hepatic fibrosis. We have used this specific susceptibility of the liver to apoptosis to develop two different approaches: 1) a cell therapy strategy based on a survival advantage to an apoptotic stimulus conferred to transplanted hepatocytes and 2) a new model of hepatocyte conditional ablation based on a controlled activation of the cell death program.

The discovery of DNA's double helix 50 years ago was the founding event of molecular biology. It was also the moment that forged the reputation of two of biology's most compelling figures, no doubt in perpetuity. However, Jim Watson and Francis Crick were not the only players of this outstanding fest whose certain circumstances remain today rather singular.

La therapie cellulaire au service d’une medecine regeneratrice trouvera certainement une place croissante dans la medecine des decennies prochaines. Elle profitera des progres considerables realises ces dernieres annees dans le domaine de la biologie des cellules souches et progenitrices, qu’elles soient isolees d’embryons au stade blas-tocyste ou de tissus differencies, adultes ou fœtaux. Chacun de ces materiels cellulaires presente des avantages et des inconvenients de principe, si bien qu’il semble raisonnable de developper parallelement la recherche dans les deux directions. Quant a l’isolement des cellules souches embryonnaires a partir des blastocystes resultant d’un transfert de noyaux somatiques dans des ovules enuclees (aussi designe sous le nom de «clonage therapeutique »), il n’est pas encore maitrise chez l’homme. De plus,la strategie apparait a l’examen peu realiste en medecine humaine, et continue de soulever de difficiles problemes ethiques.

> Les premieres cellules vivantes apparaissent sans doute sur Terre il y a 3,5 milliards d’annees, la fourchette d’incertitude restant grande : de plus de 3,8 a 3,2 milliards d’annees. Les cellules originelles, comme leurs equivalents modernes, devaient etre caracterisees par une membrane separant un milieu interieur d’un milieu exterieur ; une capacite de croissance par metabolisme de molecules exterieures, ce qui implique l’utilisation d’une source d’energie ; une capacite pour la cellule de se diviser, et donc de proliferer ; et, enfin, un programme genetique assurant une certaine stabilite des proprietes biologiques de la cellule et leur transmission aux cellules filles. Une autre caracteristique de ce programme genetique des origines est de n’etre pas recopie exactement a l’identique lors de la division des cellules. Il s’ensuit une diversite biologique, accrue par les transferts horizontaux de materiel genetique, qui constitue le substratum de l’evolution des especes. Ceux des descendants d’un organisme parental ayant, par hasard, herite de modifications ou, par transfert, de combinaisons de caracteres nuisant a leur reproduction dans un ecosysteme donne en sont progressivement elimines. A l’inverse, les etres dotes de traits favorisant leur prolificite ont une descendance nombreuse, ce qui assure la large diffusion, et donc le succes des genes et combinaisons de genes conferant un tel avantage selectif. C’est de ces premieres protocellules qu’emergeront toutes les formes de vie que l’on connait aujourd’hui. Depuis les travaux de Carl Woese, un bacteriologiste de l’Illinois, a la fin des annees 60, on distingue trois embranchements fondamentaux des formes de vie, les bacteries (ou eubacteries), les archaeas (archaeabacteries) et les eucaryotes [1]. Ces derniers sont pourvus d’un noyau, ce qui n’est pas le cas des bacteries et des archaeas qui sont des procaryotes. Initialement, l’observation selon laquelle certaines familles d’archaeas se trouvent vivre dans des conditions extremes de temperature, de salinite ou (et) de pH, suggera qu’elles representaient le rameau initial dont ont diverge les bacteries et les eucaryotes. Carl Woese avait fonde ses premiers travaux sur la comparaison de la sequence des ARN ribosomiques des etres vivants, ce qui ne donnait strictement aucune indication quant a l’arbre evolutif qui a preside a l’emergence de ces types de cellules. L’analyse genetique et biochimique d’un plus grand nombre de bacteries, d’archaeas et d’eucaryotes allait cependant jeter un serieux doute sur la precession des archaeas. En effet, par certains cotes, les eucaryotes ressemblent plus aux archaeas qu’aux bacteries. Tel est le cas des enzymes de la machinerie de replication et de transcription. De plus, l’ADN des archaeas forme des complexes avec des assemblees proteiques evoquant les nucleosomes eucaryotiques. En revanche, eucaryotes et bacteries presentent plus de similarites quant aux enzymes gouvernant le metabolisme. Globalement, les genes codant les fonctions nucleaires ont tendance a evoquer plutot les archaeas alors que ceux codant les etapes du metabolisme ont un type plutot bacterien. Ces observations ont conduit a formuler l’hypothese selon laquelle les eucaryotes deriveraient d’une symbiose datant d’il y a environ 2,6 a 2,8 milliards d’annees entre une α-proteobacterie et une archaea methanogene, expliquant a la fois l’origine double du genome eucaryotique et l’apparition des mitochondries [2, 3]. Selon ce schema, la cellule originelle serait bacterienne ; elle aurait diverge pour donner les archaeas puis, apres fusion de descendants des deux lignages derivant de cet embranchement, les eucaryotes, d’emblee dotes de mitochondries qui auraient par la suite ete perdues dans de rares rameaux. LUCA (Last Universal Common Ancester), le dernier ancetre commun a toutes les cellules vivantes, serait par consequent une bacterie. Les travaux de phylogenie moleculaire ne sont pas incompatibles avec ce schema mais ne permettent pas de determiner, dans l’hypothese ou les cellules bacteriennes auraient precede toutes les autres, a quelles familles vivant a l’heure actuelle elles pouvaient ressembler le plus. Pour certains, il pourrait s’agir de bacteries thermophiles de type Aquificales ou Thermotogales. Cependant, il n’est pas aise de comprendre comment, aux origines de la vie, des enzymes thermostables auraient deja pu exister. De fait, d’autres groupes privilegient l’hypothese selon laquelle notre mere superieure serait une bacterie vivant a temperature moderee, ressemblant par exemple aux Planctomycetales dont la membrane, comme celle des archaeas, est depourvue de peptidoglycane et dont les chromosomes sont entoures d’une membrane, ce qui evoque bien entendu le possible ancetre d’un noyau [4, 5]. Patrick Forterre favorise quant a lui une hypothese revolutionnaire selon laquelle, apres tout, ce serait les eucaryotes, les cellules dont nous sommes constitues, qui constitueraient l’ancetre universel de la vie moderne [4, 5]. Par certains aspects, observe Patrick Forterre, les bacteries semblent s’etre modernisees par rapport aux eucaryotes, voire aux archaeas. Les eucaryotes ont des chromosomes lineaires, ce qui exige la mise en œuvre d’une procedure compliquee de reparation permanente des extremites via la constitution des telomeres. Les nombreux introns des

> « Tout est perdu, fors l’honneur » ecrivait le roi Francois 1er apres la cuisante defaite qu’il avait subie face aux troupes de l’Empereur Charles Quint en 1525 a Pavie. Defait, prisonnier, son armee detruite, le roi de France avait quelques raisons de s’abandonner au pessimisme. Pourtant, il aurait pu puiser des raisons d’optimisme dans le symbole de la salamandre, animal heraldique marquant l’empreinte du roi dans tant de châteaux de France, notamment a Fontainebleau ou a Blois. En effet, cet amphibien urodele, au meme titre que le triton, est, chez les vertebres, le champion toutes categories de la regeneration. Il est capable de regenerer totalement des membres, la queue, parfois l’œil, et meme de larges portions du cœur. De meme, malgre le desastre, le Royaume de France devait puiser en lui les ressources necessaires pour bientot se redresser. La fabuleuse capacite de regeneration de la salamandre et du triton ne constitue certainement pas une exception parmi les etres multicellulaires, metazoaires et metaphytes. Chez les vertebres, chacun sait que le lezard peut, lui aussi, faire le sacrifice de la queue par laquelle tentent de l’attraper les enfants, puis la regenerer. Certains poissons ont, en ce domaine, egalement de la ressource. Le poisson zebre, par exemple, peut efficacement reparer des nageoires largement amputees. Chez les invertebres, la capacite de regenerer des parties du corps est tres frequemment observee, chez les crustaces, les insectes, les mollusques, les annelides, les planaires et les cnidaires tels que l’hydre. Dans ces deux derniers embranchements animaux, la capacite regenerative est meme prodigieuse. Ainsi, un plathelminthe coupe en plusieurs centaines de fragments engendrera, quelques semaines apres, autant de vers complets. Chez les cnidairs, l’hydre peut, comme nous le rappelle la mythologie, tout regenerer, en particulier la tete [1, 2]. Quant au monde vegetal, la capacite de regeneration y est generale et considerable . Par consequent, les pietres performances regeneratives des mammiferes, des oiseaux et de la plupart des poissons font figure d’exception dans le monde vivant, et non point de regle. Les mecanismes qui president au processus de regeneration sont de deux types. Chez les hydres et les plathelminthes persiste une population de veritables cellules souches totipotentes qui sont recrutees en cas de lesion et se differencient alors pour regenerer la structure eliminee. En revanche, de telles cellules souches ne semblent pas persister dans le modele des amphibiens urodeles. Ici, les cellules a proximite de la zone lesee, en particulier les fibres musculaires, commencent a se de-differencier pour former un blasteme regeneratif contenant des progeniteurs mesenchymateux. C’est aux depens de cette structure que sont regeneres la queue ou les membres absents. La regeneration chez les plantes a plus de points communs avec le modele des amphibiens qu’avec celui des hydres et des vers. En effet, n’importe quelle cellule somatique vegetale, notamment des cellules de feuilles, a la possibilite, dans des conditions de culture et de stimulation hormonale particulieres, de se dedifferencier pour former un cal embryoide et regenerer une plante entiere. Tel est le principe a la base des techniques de clonage vegetal et de fabrication de plantes transgeniques. Il apparait que, pour l’essentiel, la plupart des vertebres et tous les mammiferes ont perdu la plus grande partie de leur remarquable capacite regenerative. L’homme, en particulier, peut perdre la tete, au sens propre comme au sens figure. Ce n’est que dans cette seconde acception que, parfois, il la retrouve. Cependant, le tableau n’est pas si noir comme le montrent les remarquables capacites a regenerer du foie qu’illustre le mythe de Promethee, ou bien du systeme hematopoietique qui permet aux malades en aplasie medullaire therapeutique de guerir. Personne ne doutait donc qu’existaient des cellules progenitrices specifiques d’organes ou de lignages cellulaires, impliquees dans ces processus regeneratifs. D’autres tissus semblaient plus rebelles, voire totalement refractaires a tout phenomene de reparation. Ainsi en etait-il, par exemple, du cœur et du systeme nerveux central. L’utilisation de l’imparfait est ici de rigueur car les preuves abondent aujourd’hui que persistent chez

La medecine regeneratrice peut etre definie comme le remplacement de cellules âgees (et/ou endommagees) par des cellules genetiquement identiques mais jeunes et pleinement fonctionnelles. Un tel resultat pourrait etre obtenu en utilisant des cellules souches embryonnaires, eventuellement isolees d'embryons humains clones, ou bien des cellules souches adultes pluripotentes. La gamme des possibles destins de differenciation que peuvent emprunter ces cellules est bien plus large qu'on ne le pensait. Quoique des efforts considerables restent necessaires afin de developper ce nouveau type de medecine, de s'assurer de son innocuite et de son efficacite, il represente certainement l'un des espoirs medicaux majeurs pour le futur.