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Chagas disease is a life-long pathology resulting from Trypanosoma cruzi infection. It represents one of the most frequent causes of heart failure and sudden death in Latin America. Herein we provide evidence that aerobic glycolytic pathway activation in monocytes drives nitric oxide (NO) production, triggering tyrosine nitration (TN) on CD8 T cells and dysfunction in patients with chronic Chagas disease. Monocytes from patients exhibited higher frequency of hypoxia inducible factor (HIF)-1α and increased expression of its target genes/proteins. Non-classical monocytes are expanded in patients´ peripheral blood and represent an important source of NO. Monocytes entail CD8 T cell surface nitration since both the frequency of non-classical monocytes and that of NO-producing monocytes, positively correlated with the percentage of TN+ lymphocytes. Inhibition of glycolysis in (in vitro) infected peripheral blood mononuclear cells decreased the inflammatory properties of monocytes/macrophages diminishing the frequency of IL-1β- and NO-producing cells. In agreement, glycolysis inhibition reduced the percentage of TN+CD8 T cells improving their functionality. Altogether, these results clearly evidence that glycolysis governs oxidative stress on monocytes and modulates monocyte-T cell interplay in human chronic Chagas disease. Understanding the pathological immune mechanisms that sustains inflammatory environment in human pathology is key to design improved therapies. Fil: Sanmarco, Liliana Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina Fil: Eberhardt, Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina Fil: Bergero, Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina Fil: Quebrada Palacio, Luz Piedad. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Martino Adami, Pamela Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Visconti, Laura Marina. Hospital Nuestra Señora de la Misericordia; Argentina Fil: Minguez, Angel Ramón. Hospital Nuestra Señora de la Misericordia; Argentina Fil: Hernández-Vasquez, Yolanda. Instituto Nacional de Parasitologia Mario Fatala Chaben; Argentina Fil: Carrera Silva, Eugenio Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina Fil: Morelli, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Postan, Miriam. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Aoki, Maria del Pilar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina