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Niveles por encima de un 75% de ocupación de los receptores dopaminérgicos de tipo 2 (RD2) en el estriado han sido asociados con el desarrollo de síntomas extrapiramidales (SEP). El objetivo del presente estudio es investigar la relación entre la ocupación de los RD2 y la presencia de SEP en una muestra de pacientes en tratamiento con antipsicóticos típicos y atípicos. 81 pacientes en uso de dosis estables de haloperidol, risperidona, olanzapina quetiapina, clozapina o ziprasidona fueron evaluados con tomografía por emisión de fotones (SPECT) con 123I-iodobenzamida (123I-IBZM). Los grupos con y sin SEP fueron comparados respecto al grado de ocupación RD2 y a los escores de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Enseguida los grupos de tratamiento antipsicótico fueron comparados respecto a las mismas variables. El grupo con SEP presentó medias de ocupación RD2 significativamente más elevadas que el grupo sin SEP. Los pacientes en tratamiento con clozapine, quetiapine y ziprasidone presentaron niveles de ocupación RD2 significativamente distintos de los pacientes en tratamiento con haloperidol. No fueron encontradas diferencias entre los grupos de pacientes con risperidona y olanzapina, cuando comparados con el grupo de haloperidol. Ningún paciente en los grupos con clozapina y quetiapina presentaron SEP. En los grupos con haloperidol y risperidona se observó una relación entre la ocupación RD2 y los SEP. Los hallazgos sugieren que elevados bloqueos RD2 estarían relacionados con la aparición de los SEP. Los niveles de ocupación en el grupo de pacientes con SEP están de acuerdo con estudios previos que sugieren que un elevado nivel de ocupación RD2 es necesario para el desarrollo de los SEP., Levels above 75% of striatal dopamine 2 receptor (D2R) occupancy have been associated with extrapyramidal symptoms (EPS). The aim of the present study is to investigate the relationship between D2R occupancy and EPS in a sample of psychotic patients in current treatment with both typical and atypical antipsychotics. Brain iodine-123-iodobenzamide single photon emission computed tomography (123I-IBZM SPECT) was performed in 81 patients taking stable doses of haloperidol, risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine or ziprasidone. First, the degree of D2R occpancy and Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scores were compared between the group of patients who presented EPS and the group free of EPS. Afterwards, these variables were compared among the different antipsychotic medications. The group with EPS presented means of D2R occupancy significantly higher than the group free of EPS. Significant differences in D2R occupancy were found in clozapine, quetiapine and ziprasidone groups compared with the haloperidol group. No differences were observed between either olanzapine or risperidone and haloperidol. No quetiapine- or clozapine-treated patients developed EPS. Haloperidol and risperidone demonstrated a relationship between striatal D2R ocupancy and EPS. The findings suggest that higher D2R occupancy is related to appearance of EPS. Occupancy in the group with EPS was in agreement with previous studies that suggested a high degree of D2R occupancy is necessary for the occurrence of EPS.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.

Las hipótesis actuales sobre la etiopatogenia del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) plantean que en el desarrollo del trastorno intervendrían tanto factores genéticos como ambientales que interaccionarían entre sí. Entre los factores ambientales destacan los antecedentes de traumas en la infancia. Entre los genéticos, se han estudiado principalmente los sistemas monoaminérgicos con resultados poco concluyentes, con lo que sería interesante investigar genes relacionados con el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y otros sistemas implicados en la respuesta del organismo al estrés, dado que se han descrito alteraciones en el funcionamiento de estos sistemas en relación con el TLP y con los traumas infantiles. El objetivo principal de esta tesis, por tanto, es identificar asociaciones entre variantes de genes de los sistemas de respuesta al estrés (eje HHA y sistema noradrenérgico) y el TLP, así como evaluar la posible modulación de dichas asociaciones por los antecedentes de traumas en la infancia. Los objetivos secundarios son evaluar si existe asociación entre los antecedentes de traumas infantiles y la gravedad del TLP, y si dicha asociación está mediada por los rasgos temperamentales, e investigar si los traumas infantiles y/o la gravedad del trastorno se asocian con una mayor metilación de un gen del eje HHA, el receptor de glucocorticoides (GR), en sujetos con TLP. Los resultados de este trabajo sugieren la implicación en el desarrollo del TLP de genes de estos sistemas (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) y su modulación por la presencia de traumas en la infancia. También muestran que el haber sufrido abuso emocional en la infancia se asociaría con una mayor gravedad del TLP, principalmente en aquellos sujetos con un elevado neuroticismo. Y, por último, que tanto los antecedentes de abuso físico como una mayor gravedad del trastorno se asociarían con un aumento de la metilación del GR en individuos con TLP. Por tanto, los resultados observados apoya, Current hypotheses on the etiology of Borderline Personality Disorder (BPD) propound that both genetic and environmental factors, as well as their interaction, may be involved in its development. Among environmental factors childhood trauma stand out. Among genetic factors, however, research has been focused on monoaminergic systems and has not yet provided consistent results. Changing the focus to genes of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and other systems of the organism's stress response may be fruitful, since dysfunctions in these systems have been described in both subjects with BPD and subjects with history of childhood trauma. Therefore, the main objective of this doctoral thesis is to identify associations between BPD and polymorphisms within genes of systems involved in the stress response (HPA axis and noradrenergic system), as well as to explore the possible modulation of these associations by childhood trauma. Secondary objectives are to evaluate whether a relationship exists between childhood trauma and BPD severity, and if it is modulated by temperamental traits, as well as to investigate whether childhood trauma and/or BPD severity are associated with an increased methylation of a HPA axis' gene, the glucocorticoid receptor (GR), in subjects with BPD. The results of this study suggest an involvement of genes of these systems (FKBP5, CRHR1, COMT, DBH y SLC6A2) in BPD development, as well as its modulation by the history of childhood trauma. They also show an association between childhood emotional abuse and BPD severity, mostly in subjects with high neuroticism. Finally, they show that both childhood physical abuse and BPD severity are associated with an increased GR methylation in subjects with BPD. In sum, our results support an involvement of genetic and environmental factors in BPD's etiology and severity, and suggest that genes of the stress response systems may be associated with risk of BPD under the modulation of childhood trauma.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.