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Recientemente se ha aprobado el tratamiento endovascular (TEV) para el ictus por oclusión de gran vaso, lo cual ha cambiado radicalmente el pronóstico infausto de estos pacientes. Una de las contraindicaciones para el TEV es que el paciente llegue más alá de la ventana terapéutica (VT), que tradicionalmente era de 8 horas y actualmente es de 6 horas. La VT se define como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la punción femoral. En pacientes en quienes el inicio del ictus es desconocido, bien porque ocurrió durante el sueño o bien porque el paciente no puede decirlo y no había testigos, la hora de inicio se considera la última vez que el paciente fue visto bien. Estos pacientes caen fuera de VT porque llegan demasiado tarde para ser tratados. Otros pacientes que quedan fuera de VT, son aquellos que tienen una hora de inicio conocida pero que llegan tarde al hospital. Sin embargo, existen evidencias crecientes que la velocidad a la que progresa la isquemia tras una oclusión arterial, varia notablemente entre individuos. Así, mientras que en unos pacientes el territorio arterial está infartado en 6 horas, en otro puede que el infarto no esté establecido hasta las 10 horas. Este concepto choca con el enfoque actual de tratamiento basado en el tiempo, que establece que un paciente se trate en función del tiempo desde el inicio siempre que no haya un gran área infartada. En enfoque basado en la viabilidad del tejido ignora la hora de inicio del ictus. Así para tratar o no a un paciente, se realiza una neuroimagen para confirmar que hay tejido viable, si es así, se realiza el TEV independientemente del tiempo transcurrido. Hay estudios randomizados en marcha para demostrar esta hipótesis, y se han publicado estudios concluyendo que la seguridad y el buen pronostico es similar en pacientes fuera y dentro de ventana. Sin embargo, la mayoría de dichos estudios fueron realizados con dispositivos de primera generación, y algunos reportan pacientes de circ, Recientemente se ha aprobado el tratamiento endovascular(TEV) para el ictus por oclusión de gran vaso, lo cual ha cambiado radicalmente el pronóstico infausto de estos pacientes. Una de las contraindicaciones para el TEV es que el paciente llegue más alá de la ventana terapéutica (VT), que tradicionalmente era de 8 horas y actualmente es de 6 horas. La VT se define como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la punción femoral. En pacientes en quienes el inicio del ictus es desconocido, bien porque ocurrió durante el sueño o bien porque el paciente no puede decirlo y no había testigos, la hora de inicio se considera la última vez que el paciente fue visto bien. Estos pacientes caen fuera de VT porque llegan demasiado tarde para ser tratados. Otros pacientes que quedan fuera de VT, son aquellos que tienen una hora de inicio conocida pero que llegan tarde al hospital. Sin embargo, existen evidencias crecientes que la velocidad a la que progresa la isquemia tras una oclusión arterial, varia notablemente entre individuos. Así, mientras que en unos pacientes el territorio arterial está infartado en 6 horas, en otro puede que el infarto no esté establecido hasta las 10 horas. Este concepto choca con el enfoque actual de tratamiento basado en el tiempo, que establece que un paciente se trate en función del tiempo desde el inicio siempre que no haya un gran área infartada. En enfoque basado en la viabilidad del tejido ignora la hora de inicio del ictus. Así para tratar o no a un paciente, se realiza una neuroimagen para confirmar que hay tejido viable, si es así, se realiza el TEV independientemente del tiempo transcurrido. Hay estudios randomizados en marcha para demostrar esta hipótesis, y se han publicado estudios concluyendo que la seguridad y el buen pronostico es similar en pacientes fuera y dentro de ventana. Sin embargo, la mayoría de dichos estudios fueron realizados con dispositivos de primera generación, y algunos reportan pacientes de circu, Endovascular therapy (EVT) for stroke due to large vessel occlusion has been recently approved, changing dramatically the outcome of these patients, who otherwise would have a dismal outcome. However, there are patients automatically excluded from EVT because they arrive beyond the therapeutic time window. Traditionally, the time window (TW) for EVT has been 8 hours but the recent guidelines shortened the window to 6 hours. The TW is defined as the time from symptom onset to the time of groin puncture. In patients in whom the stroke onset is unclear either because the stroke occurred while sleeping or because the patient is unable to tell the onset because is aphasic on unconscious, and no witness is available, the onset is considered the last time the patient was seen normal. These patients often fall outside the window (OTW), because are too late to be treated. Other patients that are too late to be treated are those who, despite having a clear time of onset, arrive OTW. However, there is growing evidence showing that the speed at which the ischemia evolves after an arterial occlusion, varies significantly among individuals. Thus, while in some patients the arterial territory is infarcted in 6 hours, in other, the infarct might not be established after 10 hours. This concept radically challenges the current time-based approach, which establishes whether a patient should be treated or not based on the time from onset provided there is not a large area of infarcted tissue. Interestingly, the tissue-based approach disregards the time from onset. Consequently, the criteria to decide whether to treat a patient or not, would be to image the brain to find out if there is viable tissue, if so, treatment should be carried forward irrespective of the time since stroke onset. There are ongoing trials to prove this hypothesis, and non-controlled studies have been published showing that patients treated OTW have comparable safety and favorable outcomes than those treated withi

La frecuencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras demencias está aumentando en todo el mundo debido al progresivo envejecimiento de la población. A pesar de que hay marcardores patológicos específicos para determinadas patologías, p.e. placas seniles y ovillos neurofibrilares en la EA, todavía se desconoce cuál es la patología subyacente al deterioro cognitivo en sí. Para identificar nuevas dianas terapéuticas es preciso determinar qué factores pueden estar asociados al deterioro cognitivo y posteriormente, desarrollar nuevos modelos experimentales que nos permitan profundizar en su estudio y analizar su posible contribución. En esta tesis, se estudiaron las correlaciones entre marcadores sinápticos (sinaptofisina, proteína sináptica vesicular-2 (SV2) y glutamato vesicular transportador-1 (VGLUT1)) y otros cambios patológicos como la fase de Thal, estadio Braak, enfermedad cerebrovascular, esclerosis hipocampal, y la proteína de respuesta transactiva de unión a ADN de 43kDa (TDP-43) patológica, con el estado cognitivo y la función cognitiva global en individuos mayores de 90 años. Observamos que ninguna de las variables diferenciaba a individuos control de pacientes con deterioro cognitivo-no-demencia, pero todas ellas diferenciaban a controles de pacientes con demencia. Además, sinaptofisina y SV2 estaban aumentadas, mientras que Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica estaban reducidos en el grupo de individuos con deterioro cognitivo-no-demencia comparado con el grupo demencia; sin embargo, la fase Thal y VGLUT1 no diferenciaban a estos dos grupos. Todas las variables analizadas se asociaban con los tests cognitivos. Finalmente, el análisis simultáneo de todas las variables mostró que sinaptofisina, el estadio Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica se asociaban con la función cognitiva global. Concluímos que aunque la patología amiloide y los cambios en las sinasis glutamatérgicas podían ser eventos iniciales, en nuestro estudio los cerebros del grupo de de, The frequency of Alzheimer's disease (AD) and other dementias is increasing worldwide due to the progressive ageing of the population. Although distinct pathology is related to specific entities and dementia, such as senile plaques and neurofibrillary tangles in AD, there is still uncertainty about the pathology underlying cognitive impairment itself. To identify new therapeutic targets, we need to determine which factors can be associated to cognitive impairment, and then, develop experimental models to confirm their contribution. In this dissertation, we first studied the correlations between synaptic markers (synaptophysin, synaptic vesicle protein 2 (SV2) and vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1), and other pathological changes such as Thal phase, Braak stage, cerebrovascular disease, hippocampal sclerosis, and pathological 43-kDa transactive response sequence DNA-binding protein (TDP-43), with cognitive status and global cognitive function in the oldest-old. We first observed that neither measure differentiated control from cognitive impairment but no dementia group. Secondly, we found that all measures distinguished dementia from control groups. Third, synaptophysin and SV2 were increased, whereas Braak stage, TDP-43 and hippocampal sclerosis were reduced in the cognitive impairment but no dementia group compared to the dementia group, while Thal phase and VGLUT1 did not distinguish between these two groups. Fourth, all markers were associated with cognitive test scores. And fifth, when all measures were analyzed simultaneously, a reduction in synaptophysin, a high Braak stage and the presence of pathological TDP-43 and hippocampal sclerosis were associated with a worse global cognitive function. We concluded that although changes in plaque pathology and glutamatergic synapses may be early events, in our study and with our measures, cognitive impairment but no dementia group brains were indistinguishable from control brains; and moreover, that tangle path