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[ES] Introducción: Los trastornos psicóticos son trastornos mentales graves y relativamente frecuentes que debutan de manera temprana, conllevando importantes costes a nivel personal y social. La Intervención temprana del Primer Episodio Psicótico (PEP) y el acortamiento de la duración de la psicosis no tratada (DUP) son fundamentales para minimizar los efectos, costes y pronóstico de la enfermedad. El tratamiento farmacológico en esta etapa provoca una remisión sintomatológica en la mayoría de pacientes, aunque una proporción significativa de los mismos experimentará futuras recaídas. La evidencia científica sobre la prevención de estas recaídas en función de que el tratamiento farmacológico inicial sea oral u inyectable (ILD) es ambigua, considerándose necesario estudiar la asociación desde nuevos diseños metodológicos que aporten mayores evidencias en este sentido. Objetivo: Comparar la tasa de recaída, entendida esta como el número de hospitalizaciones, asociada al uso de antipsicóticos ILD versus antipsicoticos orales, en pacientes atendidos en el programa Lehenak de intervención para PEP en Bizkaia. Metodología: Estudio observacional longitudinal de cohortes naturalístico desde el punto de vista clínico. Desarrollo del proyecto: La duración del proyecto se estima en un año y medio. El equipo de investigación será multidisciplinar para lo que se solicita un acuerdo de colaboración con la Red de Salud de Bizkaia. Resultados: Justificarán la implementación de modelos de intervención más eficaces y coste-efectivos. Se presentarán en congresos, remitiéndose para su publicación en revistas referentes.

This research was funded by the Government of the Region de Murcia (Spain) by the Fundacion Seneca (project 20950/PI/18). The Fundacion Seneca had no role in the design of the study and collection, analysis, and interpretation of data and in writing the manuscript., Background: Metformin hydrochloride is a biguanide derivative that has been widely used to treat type 2 diabetes in humans. In veterinary medicine, metformin has shown increasing potential for diabetes treatment in different species, such as equids, dogs, cats and rabbits. It is highly hydrophilic, with incomplete gastrointestinal absorption and very large variability in absolute bioavailability between species, ranging from 4% in equids to 60% in humans. Metformin also shows a short half-life of approximately 2 h in dogs, cats, horses and humans. The objectives of this study were to evaluate a poly (lactic acid) (PLA) metformin microparticle formulation to test in rabbits and conduct a pharmacokinetics study of intravenous ( SIV) and oral solution ( SPO) metformin administration and oral PLA microparticle ( SPLA) administration to rabbits to evaluate the improvement in the metformin pharmacokinetics profile. Results: Metformin-loaded PLA microparticles were characterized by a spherical shape and high encapsulation efficiency. The results from Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy suggested the presence of interactions between metformin and PLA. X-Ray diffraction (XRD) analysis corroborated the results from the differential scanning calorimetry (DSC) studies, showing that metformin is present in an amorphous state within the microparticles. Physicochemical characterization suggested that PLA and metformin hydrochloride interacted within the microparticles via hydrogen bonding interactions. The pharmacokinetic study in rabbits showed sustained-release characteristics from the prepared microparticles with a delay in the time needed to reach the maximum concentration ( Tmax), decreased Cmax and bioavailability, and increased mean residence time (MRT) and half-life compared to the pure drug solution. Conclusions: Metformin-loaded PLA microparticles showed optimal and beneficial properties in terms of their physicochemical characteristics, making them suitable for use in an in vivo pharmacokinetic study. The pharmacokinetic parameters of the metformin microparticles from the in vivo study showed a shorter Tmax, longer MRT and half-life, decreased Cmax and the prolonged/sustained release expected for metformin. However, the unexpected decrease in bioavailability of metformin from the microparticles with respect to the oral solution should be evaluated for microparticle and dose design in future works, especially before being tested in other animal species in veterinary medicine., Government of the Region de Murcia (Spain) by the Fundacion Seneca 20950/PI/18

Among bioactive phytochemicals, ellagic acid (EA) is one of the most controversial because its high antioxidant and cancer-preventing effects are strongly inhibited by low gastrointestinal absorption and rapid excretion. Strategies toward an increase of solubility in water and bioavailability, while preserving its structural integrity and warranting its controlled release at the physiological targets, are therefore largely pursued. In this work, EA lysine salt at 1:4 molar ratio (EALYS), exhibiting a more than 400 times increase of water solubility with respect to literature reports, was incorporated at 10% in low methoxylated (LM) and high methoxylated (HM) pectin films. The release of EA in PBS at pH 7.4 from both film preparations was comparable and reached 15% of the loaded compound over 2 h. Under simulated gastric conditions, release of EA from HM and LM pectin films was minimal at gastric pH, whereas higher concentrations&mdash, up to 300 &mu, M, corresponding to ca. 50% of the overall content&mdash, were obtained in the case of the HM pectin film after 2 h incubation at the slightly alkaline pH of small intestine environment, with the enzyme and bile salt components enhancing the release. EALYS pectin films showed a good prebiotic activity as evaluated by determination of short chain fatty acids (SCFAs) levels following microbial fermentation, with a low but significant increase of the effects produced by the pectins themselves. Overall, these results highlight pectin films loaded with EALYS salt as a promising formulation to improve administration and controlled release of the compound.

La investigación realizada en este Trabajo de Tesis Doctoral comprende la preparación y caracterización fisicoquímica, biofarmacéutica y la evaluación in vivo de dispersiones sólidas (DS) de los antiparasitarios albendazol (ABZ) y benznidazol (BZL), utilizando poloxamer 407 como portador. Estos sistemas farmacéuticos fueron diseñados para lograr un aumento en la biodisponibilidad mediante una mejora en sus respectivas cinéticas de disolución. Tanto ABZ como BZL se caracterizan por presentar solubilidad limitada, afectando la velocidad de disolución, lo que podría conducir a una disminución de la eficacia terapéutica. Estos fármacos son ampliamente utilizados para tratar la hidatidosis y la enfermedad de Chagas, respectivamente, enfermedades consideradas desatendidas u olvidadas, que tienen una alta incidencia en las regiones más postergadas del noroeste argentino. El manuscrito está organizado de la siguiente manera: Introducción; 4 capítulos: 1- Descripción de los materiales; 2- Descripción de la metodología, caracterización físicoquímica, caracterización biofarmacéutica y ensayos in vitro e in vivo; 3- Caracterización de DS de ABZ y, 4- Caracterización de DS de BZL; y finalmente las Conclusiones generales. La caracterización fisicoquímica de las DS tanto de ABZ como de BZL demostró que la vehiculización de los fármacos mediante la tecnología de dispersiones sólidas produjo una disminución de la cristalinidad de los mismos lo que se correlaciona con un aumento notable de la velocidad de disolución. Por otro lado, no se observaron interacciones químicas entre los fármacos y el polímero utilizado para la preparación de las DS. Los datos experimentales de la cantidad acumulada de ABZ o BZL disuelto se analizaron mediante un modelo matemático denominado “modelo Lumped”, que fue desarrollado y validado por nuestro grupo de investigación. El modelo considera tanto los fenómenos de difusión como los de transferencia, y permitió un muy buen ajuste en todos los análisis de las pruebas de disolución realizadas en el transcurso de la Tesis. Además, permitió calcular diversos parámetros de relevancia farmacéutica valiosos para los estudios comparativos. Mediante el análisis basado en el modelo Lumped, se pudo observar que las DS de ABZ como así también las de BZL, presentaron velocidades de disolución inicial superiores a las demás preparaciones con las que fueron comparadas. Además, se pudo concluir que todas las DS preparadas resultaron de liberación inmediata de acuerdo a las especificaciones de farmacopeas. Los resultados obtenidos mediante los estudios in vitro permitieron diseñar adecuadamente los ensayos in vivo. En el modelo murino de hidatidosis (echinococcosis quística) todos los tratamientos generaron una disminución en el peso medio de los quistes desarrollados en los animales. Sin embargo, sólo el tratamiento con la DS de ABZ evidenció una disminución estadísticamente significativa del peso de los quistes en comparación con los grupos control. Además, los quistes de todos los grupos tratados mostraron alteraciones en la capa germinativa, con disminución del número de células siendo la extensión del daño mayor en los tratados con la DS. En los ensayos de farmacocinética de ABZ en ratones no se observaron diferencias significativas entre el grupo control y el de la DS4, sin embargo, en el ensayo del modelo de hidatidosis si hubo diferencias. Esto puede deberse a que el tracto gastrointestinal de los ratones no es adecuado para este tipo de formulaciones, en comparación, por ejemplo, con el de los caninos. Con lo cual podemos concluir que debería explorarse otra alternativa para extrapolar estos resultados en un animal con un TGI más extenso. Al analizar la susceptibilidad a BZL de los diferentes linajes de T. cruzi empleados (TcI, TcV y TcVI) se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ellos, pero el dato más relevante fue la susceptibilidad a BZL de la cepa de mayor prevalencia en el NOA argentino (TcV). Por otra parte, en un modelo de infección aguda en ratones infectados con T. cruzi tratados durante 30 días los resultados evidenciaron que la administración de BZL en una formulación comercial o en DS era igual de efectiva para reducir la parasitemia. De acuerdo a los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral, se pudo concluir que las DS constituyen una estrategia muy prometedora ya que se observa una mejora notable en la velocidad de disolución de ABZ y el BZL, lo que produciría un aumento en la biodisponibilidad total del fármaco. Sin embargo, es necesario mencionar que se requieren estudios adicionales para poder continuar con el desarrollo de estas formulaciones para lograr una transferencia efectiva al sector productivo. Fil: Simonazzi, Analía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Salta. Instituto de Investigaciones para la Industria Química. Universidad Nacional de Salta. Facultad de Ingeniería. Instituto de Investigaciones para la Industria Química; Argentina

En pacientes portadores de prótesis, ocurren cambios irreversibles de los tejidos que soportan la dentadura, alterándose su funcionalismo y favoreciendo la colonización por Candida albicans. Por lo que resulta necesario, realizar un reajuste de la superficie hística de la prótesis, empleando un Acondicionador de Tejido (AT) más la prescripción de antifúngicos, sin embargo estas terapias se ven comprometidas por el incumplimiento por parte del paciente. Por esto, se planteó comparar la liberación controlada de los antifúngicos (nistatina, miel de bórax y quitosano) combinados cada uno de manera independiente en un AT. Se llev ó a cabo una investigación cuasi-experimental de tipo descriptiva. Para ello, se confeccionaron placas acrílicas autocuradas, las cuales fueron pinceladas con el sistema AT-antifúngico (AT-AF) respectivo (Grupo A: nistatina 0,1mg, grupo B: miel de bórax 0,5 ml, grupo C: quitosano gel 0,5 ml, grupo D: quitosano polvo 0,1 mg y grupo E: control sin antifúngico). Se evaluaron la miscibilidad y la adhesión entre el sistema AT- AF y la placa acrílica mediante observación directa y con una lupa estereoscópica. Finalmente, se determinó la liberación por medio del espectrofotómetro UV-visible con mediciones a los 0.5, 15, 60, 120, 1440 minutos. Hubo miscibilidad y adhesión en los sistemas evaluados. Se observó que los grupos A y C liberaron el AF de forma sostenida en las diferentes mediciones, mientras que en los grupos B y D fue progresiva, presentando picos acumulativos en el tiempo. Se concluyó que el AT funciona como vehículo para liberar el fármaco y sería una opción terapéutica para pacientes polimedicados o con necesidades especiales en lesiones de Candida albicans. In patients with prostheses, irreversible changes of the tissues that support the dentition, altering its functionality and favoring the colonization by Candida albicans. What is necessary, a readjustment of the tissue surface of the prosthesis is made, a tissue conditioner (AT) is used plus the prescription of antifungals, but these therapies have been compromised by the patient’s failure to comply. Therefore, the results of the combination of the antifungals (nystatin, borax honey and chitosan) combine each independently in an AT. A quasi-experimental research of descriptive type is carried out. For this, self-cured acrylic plates were made, which were brushed with the respective AT-antifungal system (AT-AF) (nystatin 0.1mg, borax honey 0.5ml, chitosan gel 0.5ml, chitosan powder 0, 1 mg and control without antifungal). The miscibility and adhesion between the AT-AF system and the acrylic plate is evaluated by direct observation and with a stereoscopic magnifying glass. Finally, the release in the medium of the UV-visible spectrophotometer was determined with the measurements at 0.5, 15, 60, 120, 1440 minutes. There was miscibility and adhesion in the evaluated systems. Note that groups A and C release AF in a sustained mannerin the different measurements, while in groups B and D it was progressive, presenting the cumulative peaks over time. It was concluded that TA functions as a vehicle to release the drug and a therapeutic option for polymedicated patients or patients with special needs in Candida albicans lesions. 34-49 bustillo@ula.ve la_fita11@hotmail.com Semestral

Se diseñó un hidrogel que tiene como matriz al β-quitosano y que retarda la liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB). PDGF-BB forma parte del lisado plaquetario (LP), el cual se obtuvo a partir del plasma rico en plaquetas (PRP) después de someterlo a un shock térmico. El β-quitosano fue caracterizado en porcentaje de humedad, grado de desacetilación y peso molecular promedio, usando técnicas como gravimetría, titulación potenciométrica y medición de viscosidad con el viscosímetro de Ostwald, respectivamente. Se tuvo en cuenta que el intersticio de una úlcera cutánea pasa por variaciones en el pH; motivo por el cual este trabajo busca estudiar la influencia del pH del medio en la liberación de PDGF-BB de la matriz de β-quitosano. Se obtuvieron los siguientes resultados: el β-quitosano con el que se trabajó, tiene 12.47% de humedad, un grado de desacetilación de 94.53% y peso molecular promedio de 145.45 kD. La liberación del PDGF-BB del hidrogel de β-quitosano con 6% de lisado plaquetario sí está influenciada por el pH (p < 0.05); mientras que en el hidrogel de β-quitosano con 12% de lisado plaquetario no está influenciada por el pH (p > 0.05). Este hidrogel, de β-quitosano con 12% de lisado plaquetario, cumplió el objetivo al conseguir retardar la liberación del PDGF-BB en veintiséis horas.

The use of doxorubicin (DOX), one of the most effective antitumor molecules in the treatment of metastatic breast cancer, is limited by its low tumor selectivity and its severe side effects. Colloidal carriers based on biodegradable poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles (PBCA NPs) may enhance DOX antitumor activity against breast cancer cells, thus allowing a reduction of the effective dose required for antitumor activity and consequently the level of associated toxicity. DOX loading onto PBCA NPs was investigated in this work via both drug entrapment and surface adsorption. Cytotoxicity assays with DOX-loaded NPs were performed in vitro using breast tumor cell lines (MCF-7 human and E0771 mouse cancer cells), and in vivo evaluating antitumor activity in immunocompetent C57BL/6 mice. The entrapment method yielded greater drug loading values and a controlled drug release profile. Neither in vitro nor in vivo cytotoxicity was observed for blank NPs. The 50% inhibitory concentration (IC50) of DOX-loaded PBCA NPs was significantly lower for MCF-7 and E0771 cancer cells (4 and 15 times, respectively) compared with free DOX. Furthermore, DOX-loaded PBCA NPs produced a tumor growth inhibition that was 40% greater than that observed with free DOX, thus reducing DOX toxicity during treatment. These results suggest that DOX-loaded PBCA NPs have great potential for improving the efficacy of DOX therapy against advanced breast cancers., This investigation was funded by FEDER, Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (I + D + I), Instituto de Salud Carlos III (FIS) through projects Nos PI11/01862 and PI11/02571, and by the Consejería de Salud de la Junta de Andalucía through project No PI-0338. The authors wish to express their gratitude to G Ortiz Ferron (CIC, University of Granada, Spain) for his skillful assistance with cytometry experiments.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016 La investigación realizada en este Trabajo de Tesis Doctoral comprende el diseño, la obtención, la caracterización tanto físico-química como biofarmacéutica y la evaluación in vivo de nanocristales de albendazol (ABZ), un fármaco antiparasitario de amplio espectro que presenta una eficacia condicionada relacionada a una pobre y errática BD. El trabajo realizado esta organizado en 5 bloques principales: 1- obtención y caracterización in vitro de nanocristales redispersables de ABZ, 2- ensayos de farmacocinética en ratones y perros, 3- eficacia en un modelo murino de hidatidosis, 4- eficacia clínica en caninos naturalmente parasitados y 5- desarrollo de una técnica innovadora para la producción de nanosuspensiones de ABZ. La caracterización fisicoquímica/biofarmacéutica del sistema demostró que los materiales obtenidos presentaban tamaños de partícula submicrométricos (~450 nm), una alta capacidad de redispersión luego del secado, un incremento en la velocidad de disolución y un aumento de la concentración de saturación del fármaco en el medio de disolución sin cambios en los patrones de difracción de rayos-X de polvos. Los ensayos farmacocinéticos realizados en ratones y perros, demostraron aumentos en la cantidad de fármaco absorbido (área bajo la curva) y concentraciones máximas (Cmáx.), como así también un notable acortamiento en los tiempos máximos (Tmáx). En el modelo murino de hidatidosis (echinococcosis quística) se obtuvo un aumento significativo tanto de la eficacia clínica como de la quimioprofiláctica cuando los animales fueron tratados con nanocristales de ABZ. Estos datos se evidenciaron mediante la disminución de la viabilidad de los protoescólices provenientes de los quistes extraídos de la cavidad abdominal de los ratones. Además, el análisis del parásito por microscopía electrónica permitió observar los severos daños producidos a nivel de la ultraestructura de la capa germinal de los quistes y en la morfología de los protoescólices. La eficacia en perros se realizó en un refugio canino ubicado en el Departamento de Canelones, Uruguay. De un total de 200 perros, se identificaron a los animales naturalmente parasitados con Ancylostoma Caninum y se realizó un ensayo en el cual nuestra formulación optimizada de nanocristales de ABZ fue probada a diferentes niveles de dosificación en condiciones reales de trabajo, utilizando como control una formulación comercial. Una característica remarcable a tener en cuenta, es que el perro es una especie potencialmente destinataria para nuestro producto, lo que aumenta su potencial transferencia al sector productivo. El análisis estadístico realizado sobre los datos obtenidos del recuento de huevos del parásito por gramo de materia fecal a diferentes días post-tratamiento, permitió arribar a la conclusión de que ABZ es un fármaco muy potente contra el agente etiológico de la anquilostomiasis. Los grupos tratados con nanocristales de ABZ a un cuarto de la dosis utilizada tradicionalmente (6,25 mg/kg), presentaron una eficacia del 100% sin diferencias significativas con el grupo control, que fue tratado con ABZ comercial a 25 mg/kg. También se pudo concluir que el tratamiento que se realiza con ABZ comercial podría reducirse a la mitad de la dosis ya que los grupos tratados con este medicamento a 12,5 y 25 mg/kg no presentaron diferencias significativas entre sí. Finalmente, debido a que la plataforma desarrollada presentó resultados prometedores en las instancias de caracterización in vitro e in vivo, y debido a una necesidad de producción en mayor escala de nanocristales de ABZ, se puso a punto una técnica de Nanomolienda Asistida por Microsferas (NAM), que posee menores costos y tiempos de producción. En el último capítulo de esta Tesis se estudió la influencia de parámetros de proceso y formulación en la nanometrización de ABZ mediante NAM, utilizando un molino diseñado en UNITEFA. El dispositivo utilizado permitió alcanzar tamaños de partícula cercanos a los 350 nm, menores a los obtenidos por homogeneización de alta presión (Capítulo 1). El diámetro y la cantidad de microesferas utilizadas influyeron de gran manera el proceso de molienda, mientras que un aumento en la cantidad de sólidos procesados, fue en detrimento de la eficiencia de nanometrización. La caracterización físico-química/biofarmacéutica permitió demostrar la ausencia de cambios polimórficos en el fármaco y un aumento notable en su velocidad de disolución. De acuerdo a los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral, se pudo concluir que los nanocristales redispersables de ABZ constituyen una plataforma tecnológica simple, cuyas técnicas de producción son altamente reproducibles, escalables y no poseen limitaciones relacionadas a las características del fármaco. Los ensayos realizados in vivo demostraron un aumento claro en el desempeño de ABZ como agente antiparasitario con potencial aplicación en medicina humana y veterinaria. La potencial utilización de este producto podría tener consecuencias positivas en la terapéutica de las parasitosis, ya que se disminuirían los riesgos de toxicidad y los costos del tratamiento asociados a una menor dosis del fármaco. Palma, Santiago Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Paredes, Alejandro Javier. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Cerban, Fabio Marcelo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Oliveira, Rafael Gustavo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Olivera, María Eugenia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Nader, María Elena Fátima. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; Argentina.

Se estudiaron los tiempos para alcanzar el equilibrio en reacciones de intercambio iónico durante la formación de sales complejas poliestireno divinil-benceno sulfonato, con los fármacos dexanfetamina, metilhomatropina y salbutamol. Se hicieron reaccionar sales de los fármacos en solución con la resina en su forma "sodio", cuantificándose a intervalos la concentración en el sobrenadante, siguiendo el avance de la reacción y determinando el punto de equilibrio. Se propone un estadístico simple que permite seleccionar el tiempo para dar por terminada la reacción, y se encuentran valores inferiores a los informados en la literatura. Se comenta la relación entre dimensión molecular y nivel de saturación del complejo.Time intervals required for reaching the proper balance of ion exchange reactions during the formation of polystirene-dyvinil-benzene-sulphonate complex salts with drugs such as dexamphetamina, metylhomatropine and salbutamol are analyzed. Drug salt solutions were caused to react with resin in "sodium" form, then supernadant concentration was estimated at intervals following the development of the reaction and determining the point of balance. A simple statistical method which makes it possible to determine the time when the reaction shall be finished was proposed, and also values lower than those reported in literature were found. Some comment on the association between molecular dimension and the saturation level of the drug-resine complex are made