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Α-diazocarbonyl compounds are important synthetic intermediates in organic chemistry. Decomposition of the diazo functionality promotes a wide range of synthetic transformations (X-H insertions, migrations or rearrangements). Few synthetic pathways are available to access these highly valuable α-diazocarbonyl scaffolds. In this context, our objective was to study the synthetic potential of the three-carbon building-block TIPS-diazoacetone to elaborate a range of original C-silyl diazocarbonylated compounds, through methyl-side aldol addition. More than a protective group for the diazo carbon, the TIPS moiety is a structural element allowing the access to original silylated molecules via diazo decomposition. The first part of this work was devoted to the development of a safe method to access diazoacetone, the direct precursor of TIPS-diazoacetone, without handling potentially explosive organic azides. A convenient one-pot, three-step procedure was implemented, involving in-situ formation of the intermediate organic azide. Transposition of the method to continuous flow process was also studied. The methyl-side aldolisation of TIPS-diazoacetone was then explored. Several parameters were investigated, providing conditions which allowed the synthesis of the expected original C-silylated aldols in good yields and in a reproducible way. Transformation of our C-silylated diazoaldols into original silylated compounds, through diazo decomposition, was initiated in the third part of the project. Intramolecular O-H insertion and Wolff rearrangement could be be achieved under acid catalysis to provide original C- or O-silylated five-membered O-heterocycles., Les composés α-diazocarbonylés sont des intermédiaires de synthèse importants en chimie organique. La décomposition de la fonction diazo promeut un large panel de réactions (insertions X-H, migrations ou réarrangements). Peu de voies de synthèse existent pour accéder à ces composés α-diazocarbonylés hautement valorisables. Dans ce contexte, le potentiel synthétique de la TIPS-diazoacétone comme synthon diazoté à 3 atomes de carbone a été étudié pour élaborer des chaînes diazocarbonylées silylées inédites par réaction d’aldolisation "methyl-side". Le groupement TIPS permet d’accéder, via décomposition du diazo, à des molécules silylées originales. La 1ère partie de ces travaux a concerné la mise au point d’une méthode de synthèse de la diazoacétone, précurseur de la TIPS-diazoacétone, évitant la manipulation d’azotures organiques à caractère explosif. Une synthèse monotope en 3 étapes a ainsi été développée avec formation in-situ de l’azoture intermédiaire. La transposition de cette méthode en flux continu a parallèlement été étudiée. L’étude de l’aldolisation "methyl-side" de la TIPS-diazoacétone a ensuite constitué le cœur de ce projet. L’optimisation des paramètres réactionnels a permis de former les diazoaldols C-silylés originaux avec de bons rendements reproductibles, en utilisant une base lithiée. La transformation des nouveaux motifs diazoaldols C-silylés obtenus en composés silylés originaux par décomposition du groupement diazo a été amorcée dans la 3ème partie de ce projet. Des réactions d'insertion O-H intramoléculaire et de réarrangement de Wolff ont pu être menées, sous catalyse acide, pour conduire à divers hétérocycles oxygénés C- ou O-silylés originaux.

Α-diazocarbonyl compounds are important synthetic intermediates in organic chemistry. Decomposition of the diazo functionality promotes a wide range of synthetic transformations (X-H insertions, migrations or rearrangements). Few synthetic pathways are available to access these highly valuable α-diazocarbonyl scaffolds. In this context, our objective was to study the synthetic potential of the three-carbon building-block TIPS-diazoacetone to elaborate a range of original C-silyl diazocarbonylated compounds, through methyl-side aldol addition. More than a protective group for the diazo carbon, the TIPS moiety is a structural element allowing the access to original silylated molecules via diazo decomposition. The first part of this work was devoted to the development of a safe method to access diazoacetone, the direct precursor of TIPS-diazoacetone, without handling potentially explosive organic azides. A convenient one-pot, three-step procedure was implemented, involving in-situ formation of the intermediate organic azide. Transposition of the method to continuous flow process was also studied. The methyl-side aldolisation of TIPS-diazoacetone was then explored. Several parameters were investigated, providing conditions which allowed the synthesis of the expected original C-silylated aldols in good yields and in a reproducible way. Transformation of our C-silylated diazoaldols into original silylated compounds, through diazo decomposition, was initiated in the third part of the project. Intramolecular O-H insertion and Wolff rearrangement could be be achieved under acid catalysis to provide original C- or O-silylated five-membered O-heterocycles.; Les composés α-diazocarbonylés sont des intermédiaires de synthèse importants en chimie organique. La décomposition de la fonction diazo promeut un large panel de réactions (insertions X-H, migrations ou réarrangements). Peu de voies de synthèse existent pour accéder à ces composés α-diazocarbonylés hautement valorisables. Dans ce contexte, le potentiel synthétique de la TIPS-diazoacétone comme synthon diazoté à 3 atomes de carbone a été étudié pour élaborer des chaînes diazocarbonylées silylées inédites par réaction d’aldolisation "methyl-side". Le groupement TIPS permet d’accéder, via décomposition du diazo, à des molécules silylées originales. La 1ère partie de ces travaux a concerné la mise au point d’une méthode de synthèse de la diazoacétone, précurseur de la TIPS-diazoacétone, évitant la manipulation d’azotures organiques à caractère explosif. Une synthèse monotope en 3 étapes a ainsi été développée avec formation in-situ de l’azoture intermédiaire. La transposition de cette méthode en flux continu a parallèlement été étudiée. L’étude de l’aldolisation "methyl-side" de la TIPS-diazoacétone a ensuite constitué le cœur de ce projet. L’optimisation des paramètres réactionnels a permis de former les diazoaldols C-silylés originaux avec de bons rendements reproductibles, en utilisant une base lithiée. La transformation des nouveaux motifs diazoaldols C-silylés obtenus en composés silylés originaux par décomposition du groupement diazo a été amorcée dans la 3ème partie de ce projet. Des réactions d'insertion O-H intramoléculaire et de réarrangement de Wolff ont pu être menées, sous catalyse acide, pour conduire à divers hétérocycles oxygénés C- ou O-silylés originaux.

Diazoketones are valuable intermediates in organic synthesis and the elaboration of α-diazocarbonyl scaffolds has aroused a steady interest for many years. The terminal diazoketones can be added to aldehydes under basic conditions to produce beta-hydroxy-alpha-diazoketone compounds with a high synthetic potential. In this context, our project aimed at promoting this type of reaction under mild conditions without using a base. The strategy adopted was based on the use of α-trialkylsilyl-α-diazoacetones and their specific nucleophilic activation by a fluoride ion. Initially, the synthesis of α-trialkylsilyl-α-diazoacetone was optimized and then, an extensive study of the reaction parameters allowed the development of an efficient aldolisation of TES-diazoacetone induced by TBAF. The nucleophilic, weakly basic conditions employed tolerate a wide range of substrates and constitute a practical high-yielding experimental procedure. The asymmetric extension of this methodology was then studied by using a chiral ammonium fluoride derived from Cinchona alkaloid. The condition set up allowed to elaborate the first enantioenriched beta-hydroxy-alpha-diazoacetones (e.e = 35%) in high yields. Finally, this methodology was successfully extended to TIPS-diazoacetone. The robustness of the TIPS protective group makes it possible to envision a range of synthetic « methyl-side » transformations without desilylation of the azomethine position of the diazo-aldol. This study paves the way for future exploration of the reactivity of TIPS diazoaldols.; Les composés diazocétoniques sont des intermédiaires utiles en synthèse organique et l’élaboration de motifs diazocarbonylés est à ce titre un enjeu important. Les diazocétones terminales peuvent subir une addition sur des aldéhydes dans des conditions basiques pour conduire de façon convergente à des composés béta-hydroxy-alpha-diazocétoniques à fort potentiel synthétique. Dans ce contexte, notre projet visait à promouvoir ce type de réaction dans des conditions douces et peu basiques. La stratégie adoptée reposait sur l’utilisation des alpha-trialkylsilyl-alpha-diazoacétones et leur activation nucléophile spécifique par un ion fluorure. Dans un premier temps, la synthèse de la TES-diazoacétone a été optimisée, puis une étude approfondie des paramètres réactionnels a permis la mise au point de la réaction d’aldolisation de la TES-diazoacétone, induite par le TBAF. Deux protocoles expérimentaux faciles de mise en œuvre ont ainsi été mis en place pour conduire à une large gamme de béta-hydroxy-alpha-diazoacétones avec des rendements élevés. L’extension asymétrique de cette méthodologie a ensuite été étudiée en mettant en jeu un fluorure d’ammonium chiral dérivé d’alcaloïde de Cinchona conduisant à la formation des premières béta-hydroxy-alpha-diazoacétones énantioenrichies (e.e = 35%) avec des rendements élevés. Enfin, cette méthodologie a été étendue avec succès à la TIPS-diazoacétone. La robustesse du groupement protecteur TIPS permet d’envisager une large gamme de transformations synthétiques « methyl-side », sans induire une désilylation partielle de la position azométhine du diazo-aldol. Ceci ouvre la voie à l’exploration future de la réactivité des diazoaldols TIPS.

We report novel insights into the cascade rearrangement of destabilized vinyl cations deriving from the BF3&middot, Et2O-induced decomposition of cyclic &alpha, diazo-&beta, hydroxy ketones in turn prepared by aldol-type condensation of cycloalkanones with diazoacetone. Complexation of the hydroxy group of the &alpha, hydroxy compound with the Lewis acid is the first event, followed by the generation of the cycloalkanylidenediazonium salt that, after nitrogen loss, produces the highly reactive vinyl cation. The subsequent ring expansion results in the formation of a cycloalkenyl vinyl cation that affords the allylic cation by 1,2-methylene shift and ring contraction. The cation can then trap the solvent, the fluoride or the hydroxide released from the [BF3OH]&minus, to afford different reaction products. The effect of both solvent and substrate ring size on products types and ratios were analyzed and discussed from a mechanistic point of view.

α-Triethylsilyl-α-diazoacetone underwent a sequential aldolisation–deprotection–aldolisation process to access the 2-diazo-3-oxo-1,5-dihydroxy skeleton with significant diversity. The diazo group could be efficiently removed by treatment with rhodium acetate to afford the corresponding 5-hydroxy-1,3-diketones.