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Orphenadrine is an antimuscarinic agent mainly used for the treatment of parkinsonism and to alleviate the neuroleptic syndrome induced by antipsychotic drugs. A new, rapid analytical method, based on liquid chromatography with diode array detection (DAD), has been developed and applied to the determination of orphenadrine in plasma of schizophrenic patients for therapeutic drug monitoring and toxicological purposes. The chromatographic separation was performed on a pentafluorophenyl reversed phase column with a mobile phase composed of acetonitrile–phosphate buffer mixture. DAD detection was carried out at 220 nm. A careful and rapid solid-phase extraction procedure on cyanopropyl cartridges was chosen for plasma sample purification and pre-concentration obtaining good extraction yield values for the analyte (>96.0%). The assays showed a linear response for orphenadrine (30–1000 ng mL−1). The method is also precise and selective. Thus, the method developed seems to be suitable for routine analysis of orphenadrine in psychiatric patients. Moreover, it was applied to plasma samples from a psychotic patient who had tried to poison himself with 1000 mg of orphenadrine and was undergoing polypharmacy.

The pharmaco-toxicological profile of duloxetine, a novel SNRI antidepressant, is still not completely known; in particular, intoxication cases have been scarcely studied. Here a duloxetine overdose case, in combination with other antidepressants and benzodiazepines, is reported and the chemicalclinical correlations discussed; this is probably the first detailed report of such a case. The patient referred to have ingested nine tablets of Cymbalta† (more than 500 mg of duloxetine) and high amounts of four other drugs (venlafaxine, trazodone, sertraline and clonazepam). The patient was dozy and confused and some electrolyte imbalances were found. After gastrolavage, toxicological analyses revealed high plasma levels of duloxetine (384 ng/ml) and low levels of the other supposedly involved drugs. The overdose resulted to be not fatal and the outcome was relatively benign, also thanks to the fast emergency assistance. This case suggests that clinicians should be alerted to the possibility of toxic effects caused by simultaneous overdoses of duloxetine and other antidepressants and that caution should be used when prescribing more than one of these drugs to patients at risk of suicide.

Ricoveri psichiatrici con doppia diagnosi alcol-relata. M. Bellini, B. Mondardini, C. Petio, S. Di Marco SPDC, Ospedale Maggiore, AUSL di Bologna e Istituto di Psichiatria, Università Introduzione: i tassi di comorbosità di Disturbo da Uso di Sostanze fra i pazienti psichiatrici variano dal 18% al 64% (Brady 1991, Lin 1998). La gravità psichiatrica conduce sempre più spesso a ricoveri ospedalieri in SPDC di pazienti con tale comorbosità. Scopo e metodi: abbiamo programmato una ricerca sui ricoveri psichiatrici ospedalieri consecutivi con Doppia Diagnosi (DD), durata 3 anni e completata nel gen. 2005, presso l’SPDC dell’Ospedale Maggiore di Bologna. La metodologia prevede diagnosi DSM-IV con la MINI, una intervista semi-strutturata per variabili tossicologiche e psichiatriche, routine di laboratorio. Dai 364 ricoveri con DD, vengono estratti e presentati i 277 ricoveri (maschili nel 70,8% dei casi) con Abuso o Dipendenza da Alcol. Risultati: oltre al tasso di prevalenza di ricoveri con DD rispetto a tutti i ricoveri psichiatrici, vengono illustrate le variabili relative al campione globale, quindi comparativamente quelle relative ai 2 sottogruppi costituiti da alcolisti puri e da alcolisti che usano anche sostanze non-alcoliche. Quindi vengono indagati e studiati statisticamente la ripetitività e la modalità dei ricoveri. Le sostanze più spesso usate in combinazione sono cannabis e cocaina. Conclusioni: fra i vari reperti, emerge presenza di precedenti ricoveri psichiatrici in 4 quinti dei ricoveri, e tentato suicidio recente / in atto, in un terzo dei ricoveri.

In the last twenty years, several new antidepressant drugs have been introduced in therapy; however, the traditional tricyclic antidepressants (TCAs), which act by inhibiting the uptake of norepinephrine and serotonin, are still widely used by psychiatrists. TCAs are very effective against major depression. However, TCAs can cause several, potentially dangerous side effects, such as cardiovascular effects. Furthermore, the therapeutic window is quite narrow and even modest overdosing can cause severe toxic effects. Thus, in the last few years the practice of therapeutic drug monitoring (TDM) has been receiving increasing attention as a way of optimising therapy effectiveness and to increase patient compliance. Most TCAs have very long half-lives and generate active metabolites, which can complicate the TDM. Futhermore, the high structural similarity makes it quite difficult to discriminate between the different TCAs. To obtain reliable monitoring data, a new HPLC method has been developed, which allows the simultaneous determination of the plasma levels of seven TCAs (dibenzepine, amoxapine, protriptyline, imipramine, amitriptyline, maprotiline and clomipramine) and seven of their main active metabolites (8-hydroxyamoxapine, 8-hydroxyclomipramine, N-desmethylmaprotiline, nortriptyline, dinorclomipramine, amitriptyline N-oxide and norclomipramine) in a single chromatographic run. The method is based on the use of a Phenomenex C8 reversed-phase column as the stationary phase and a mixture of acetonitrile and a phosphate buffer as the mobile phase. Using this system, all fourteen analytes and the internal standard loxapine are baseline separated within 16 minutes. Spectrophotometric detection is carried out at 220 nm. The plasma sample pre-treatment is performed on C2 cartridges, using only 250 µL of plasma. The analytes are eluted with methanol and, when low levels are suspected, concentrated twice with respect to the original amount. This solid phase extraction (SPE) procedure eliminates all endogenous interference, while obtaining very satisfactory extraction yields for the analytes. In fact, extraction yield results range from 80% for protriptyline to 99% for amitriptyline. The preliminary results from its application to real samples from depressed patients are very encouraging, thus the method is promising for the TDM of TCAs in human plasma.

Amongst the most prescribed Central Nervous System agents are second-generation antidepressant drugs, which include SNRIs (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors), such as venlafaxine and duloxetine, SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors), such as fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, citalopram and sertraline, NRIs (norepinephrine reuptake inhibitors), such as reboxetine, and NaSSAs (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants), such as mirtazapine. Over the last few years, our Pharmaco-Toxicological Laboratory has developed several methods for the TDM (Therapeutic Drug Monitoring) of depressed patients subjected to therapy with second generation antidepressants. Most recently, new methods have been developed for the analysis of sertraline, paroxetine and duloxetine in human plasma. Duloxetine is the most recent antidepressant introduced onto the market and thus its chemical-clinical correlations are not completely known. We have developed a feasible and selective liquid chromatographic method for the determination of duloxetine plasma levels. The method is coupled to an original sample pre-treatment procedure based on solid-phase extraction (SPE). It has recently been successfully applied to the analysis of biological fluids during a suspect suicide attempt with duloxetine overdose. Sertraline is a well-established antidepressant, frequently prescribed by psychiatrists worldwide. We have implemented a sensitive method for its determination, based on capillary electrophoresis coupled to laser-induced fluorescence (LIF) detection. Since sertraline is not natively fluorescent, a derivatisation procedure has been developed, based on the reaction of the analytes (sertaline and its major active metabolite N-desmethyl-sertraline) with fluorescein isothiocyanate. Finally, an HPLC method has been developed for the analysis of paroxetine and its three main metabolites in human plasma, which takes advantage of the native fluorescence of the four analytes to obtain suitable sensitivity and selectivity. It appears to be suitable for the TDM of patients taking paroxetine and also for pharmacokinetic studies.

Gabapentin (acido 2-[1-(amminometil)cicloesil]acetico) e vigabatrin (acido 4-ammino-5-esenoico) sono due farmaci antiepilettici a struttura aminoacidica. Mentre il preciso meccanismo d'azione del gabapentin è ancora ignoto, si ritiene che il vigabatrin agisca inibendo la GABA transaminasi, con effetti inbitori sulla trasmissione neuronale. Come per molti altri antiepilettici, anche per gabapentin e vigabatrin è necessario personalizzare la terapia, effettuando un accurato monitoraggio terapeutico dei pazienti. È stato quindi sviluppato un metodo, basato sulla cromatografia liquida, per l’analisi simultanea di questi due farmaci in plasma umano. A tale scopo si è utilizzata una colonna a fase inversa C8 ed una fase mobile composta da tampone fosfato acido ed acetonitrile. Poiché le molecole non presentano cromofori significativi, la rivelazione spettrofotometrica non è direttamente applicabile. Pertanto, si è deciso di accoppiare all'HPLC una rivelazione spettrofluorimetrica dopo derivatizzazione degli analiti con dansil cloruro (eccitazione = 318 nm, emissione = 510 nm). Prima della derivatizzazione, i campioni biologici vengono purificati mediante estrazione in fase solida (SPE) con cartucce MCX (modalità mista: fase inversa – scambio cationico). Il metodo è ora in fase di convalida, ma i risultati preliminari sono promettenti: le rese d'estrazione sono maggiori di 80% e si è ottenuta una buona linearità nei range attesi di concentrazioni plasmatiche dei farmaci.

Indagine sulla comorbosità di disturbo da uso di sostanze in pazienti psichiatrici acuti ricoverati

Indagine qualitativa sulle sostanze d'abuso in pazienti psichiatrici consecutivi con doppia diagnosi. Le più frequenti sono cannabis e cocaina

The aim of this study is to assess "in vitro" the influence of polyunsaturated phosphatidylcholine on the erythrocyte membrane fluidity in alcoholics (greater than 180 g/die) and control subjects (less than 50 g/die), investigated by the evaluation of fluorescent polarization of DPH. In both groups a significant increase of membrane microviscosity was observed after incubation with 0.04 microM and 0.08 microM of PC compared to baseline values.

A new analytical method, based on liquid chromatography with coulometric detection, has been developed and applied to the determination of selected phenothiazines (chlorpromazine, promazine, fluphenazine and levomepromazine) in human plasma. The drugs were separated on a Discovery pentafluorophenylpropyl column, using a mobile phase composed of acetonitrile (32%) and a pH 1.9 phosphate buffer (68%). Promethazine was used as the internal standard. Detection was carried out at an oxidation potential of +0.500 V. A novel clean-up procedure was developed by means of solid-phase extraction, using cyanopropyl cartridges, which gave good extraction yield for all the analytes, with absolute recovery values higher than 91.0%. The detector response was linear over a plasma concentration range of 0.5-250.0 ng mL(-1) for chlorpromazine, promazine and levomepromazine and of 0.2-4.0 ng mL(-1) for fluphenazine. Precision results, expressed by the intra-day and the inter-day relative standard deviation values, were good, being lower than 3.9%. Accuracy data were satisfactory as well. The method has been successfully applied to the analysis of drug plasma levels of psychiatric patients undergoing therapy with selected phenothiazines.

L'Olanzapina (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tienobenzodiazepina) è un farmaco antipsicotico atipico utilizzato per il trattamento dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. È dotata di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali: ha un'alta affinità per i recettori dopaminergici (D1-D5), serotoninergici (5HT2-5HT6), adrenergici (alfa1), istaminergici (H1) e colinergici di tipo muscarinico. Rispetto agli antipsicotici classici (Clorpromazina, Aloperidolo) produce minori effetti extrapiramidali e minor iperprolattinemia; pur essendo un farmaco più sicuro, può causare aumento ponderale, ipotensione arteriosa, sedazione, nervosismo ed effetti anticolinergici. Non è, quindi, esente da effetti tossici, soprattutto in caso di overdose. I sintomi in un'intossicazione acuta accidentale o volontaria da Olanzapina sono rappresentati da un'esasperazione degli effetti farmacologici del farmaco. La tossicità è variabilmente caratterizzata da depressione respiratoria, miosi o midriasi, ipertensione o ipotensione ortostatica, delirio e aritmie atriali o ventricolari; a livello del Sistema Nervoso Centrale si possono avere atassia, letargia, amnesia retrograda e anterograda, coma. Sebbene la patofisiologia della sovrassunzione sia ancora sconosciuta, si pensa che il meccanismo tossico-letale sia da imputare ad una cardiotossicità a livello della membrana cellulare e che una concomitante patologia cardiovascolare sia necessaria per portare al decesso un individuo in seguito ad un'overdose di Olanzapina. I livelli plasmatici terapeutici dell'Olanzapina sono compresi in un range di 8-50 ng/mL, in seguito all'assunzione di una dose giornaliera di farmaco compresa tra 5 e 20 mg. È stata riferita la potenziale tossicità del farmaco già ad un valore di concentrazione plasmatica pari a 100 ng/mL, anche se risulta difficile stabilire una correlazione tra overdose e concentrazione plasmatica dell'Olanzapina. In ogni caso, la dose tossica è altamente variabile e dipende largamente dalla presenza di cointossicazioni, età e abitudini del paziente, dal tempo intercorso tra l'assunzione e l'inizio del trattamento. Negli ultimi tempi ci siamo occupati di tre casi di overdose in cui i pazienti avevano assunto, a scopo autolesivo, una o più scatole di Zyprexa (più di 140 mg di Olanzapina). I pazienti erano stati ricoverati al Pronto Soccorso con gravi sintomi quali coma, amnesia o stato confusionale. Dopo lavanda gastrica, i campioni di plasma prelevati sono stati inviati al nostro laboratorio di Analisi Farmaco - Tossicologica e analizzati. I valori di Olanzapina trovati erano vicini o superiori a 100 ng/mL. A tal fine è stato utilizzato un metodo analitico messo a punto nel nostro laboratorio, basato sull'uso di un HPLC con detector coulombometrico, dotato di alta sensibilità e selettività.

A new, rapid analytical method, based on liquid chromatography with diode array detection, has been developed and applied to the determination of risperidone and its main active metabolite 9-hydroxyrisperidone in human plasma. The chromatographic separation was obtained on a C8 (150 x 4.6 mm, 5 microm) column, using a mobile phase composed of acetonitrile (27%) and a pH 3.0 phosphate buffer (73%). A sample clean-up procedure was carried out by using C8 cartridges and eluting the analytes with methanol. The extraction yield was highly satisfactory for both analytes, with average absolute recovery values of about 95%. The experimental conditions permitted the quantitative determination of risperidone and 9-hydroxyrisperidone with high precision (RSD3.6%) and satisfactory sensitivity (LOQ = 4 ng mL(-1)). The method was applied to plasma samples from a patient who had tried to poison himself with 150 mg of risperidone, and was undergoing polypharmacy.

Il Risperidone è un farmaco antipsicotico atipico che mostra grande affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2A e 5-HT7. Il suo particolare profilo farmacodinamico rende la molecola efficace nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare. Il risperidone viene somministrato in dosi giornaliere di 4-6 mg per os e quindi largamente metabolizzato dal sistema del CYP450 nel suo principale metabolita attivo, il 9-idrossi risperidone. La “active moiety” è data dalla somma delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e del suo metabolita. Sebbene il risperidone, nei normali dosaggi terapeutici, sia generalmente un farmaco abbastanza sicuro, sono stati riportati casi di morte di adulti in seguito all’ingestione di 403 mg di risperidone; in particolare, livelli plasmatici della “active moiety” di 1.8 µg/mL sono risultati fatali. Scopo del presente lavoro è la messa a punto di un affidabile e accurato metodo cromatografico per la determinazione di risperidone e del suo metabolita in plasma di pazienti schizofrenici in casi di overdose. L’analisi HPLC è stata condotta usando come fase stazionaria una colonna C8 e come fase mobile una miscela di tampone fosfato pH 3.5 e acetonitrile. Il pretrattamento del campione è stato effettuato mediante estrazione in fase solida, impiegando come fase adsorbente cartucce C8. Sono stati ottenuti valori della resa d’estrazione, per risperidone e 9-idrossirisperidone, superiori al 95%, pertanto molto soddisfacenti. L’applicazione del metodo analitico ad un caso di intossicazione volontaria da risperidone in paziente schizofrenico, dopo ingestione di 50 compresse di Risperdal®, ha permesso di rivelare livelli plasmatici di risperidone e 9-idrossi-risperidone di 10 ng/mL e 178 ng/mL, rispettivamente. Il paziente pur presentando livelli plasmatici della “active moiety” non fatali, mostrava chiari sintomi di intossicazione acuta. Il metodo cromatografico ha inoltre consentito la simultanea determinazione plasmatica di altri farmaci co-somministrati, quali lorazepam e venlafaxina, dimostrando una buona selettività.