Search

43 p., ill., Les tests pharmacogénétiques visent à déterminer comment l’ADN des patients peut influencer l’effet qu’aura, chez eux, un traitement pharmacologique donné. Grâce à cette information, il est possible d’affiner le choix du médicament ou de son dosage. À la demande de l’INAMI, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) s’est penché sur l’utilisation de ces tests dans notre pays. Conclusion ? Actuellement, les conditions préalables à l’utilisation efficace de la pharmacogénétique ne sont pas suffisamment réunies, et il n’existe pas toujours de consensus quant à l’utilité clinique de certains tests. Une approche plus harmonisée et scientifiquement étayée de l’utilisation de ces tests nécessite notamment un déploiement plus important de l’expertise en pharmacologie clinique, pour conseiller les médecins et leurs patients, et pour élaborer des directives nationales quant à l’utilisation des tests pharmacogénétiques., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. QU’EST-CE QUE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE ? 4 -- 1.2. POURQUOI CETTE ÉTUDE ? 4 -- 1.3. QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.4. QUELQUES PRÉCISIONS SUR LE CHAMP D’APPLICATION DE CETTE ÉTUDE 5 -- 1.4.1. L’accent sur l’hérédité 5 -- 1.4.2. Alternative aux tests génétiques : les tests phénotypiques 6 -- 1.4.3. Du point de vue de l’assurance maladie obligatoire (INAMI) 6 -- 2. SITUATION ACTUELLE EN BELGIQUE 6 -- 2.1. UNE VINGTAINE D’INDICATIONS SUR LA LISTE DE L’INAMI 8 -- 2.2. LES TECHNOLOGIES UTILISÉES DANS LES LABORATOIRES BELGES 10 -- 2.3. LES VOLUMES D’ANALYSES PGX 12 -- 2.3.1. Dans les CGH et les laboratoires HLA 12 -- 2.3.2. Les tests PGx des panels oncologiques 14 -- 2.3.3. Que peut-on déduire des volumes de tests PGx au sujet de leur mise en application en Belgique ? 15 -- 2.4. LES DÉPENSES LIÉES AUX TESTS PGX EN BELGIQUE 15 -- 2.5. LE CONTRÔLE DE QUALITÉ DES LABORATOIRES 16 -- 3. DONNÉES PROBANTES EN MATIÈRE DE TESTS PGX 17 -- 3.1. NOTICES PHARMACEUTIQUES 17 -- 3.2. GUIDELINES 17 -- 3.3. DES NIVEAUX DE PREUVES DIFFÉRENTS 18 -- 3.4. FRÉQUENCE DES VARIANTS GÉNÉTIQUES DANS LA POPULATION ET AUTRES CRITÈRES 18 -- 3.5. DISCORDANCE ENTRE LES GUIDELINES CLINIQUES ET LES GUIDELINES PGX : L’EXEMPLE DU CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RÉSULTATS DE L’ÉTUDE PREPARE 19 -- 4. ASPECTS ÉCONOMIQUES 20 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DES TESTS PHARMACOGÉNÉTIQUES 20 -- 4.2. ANALYSES D’IMPACT BUDGÉTAIRE 20 -- 5. COMPARAISON INTERNATIONALE 22 -- 6. OPTIONS POSSIBLES POUR LA BELGIQUE 26 -- 6.1. LA PHARMACOGÉNÉTIQUE, UNE BRANCHE DE LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE 26 -- 6.2. INTERPRÉTER LES DONNÉES SCIENTIFIQUES 26 -- 6.3. ACCÈS AUX TESTS PGX 26 -- 6.3.1. Améliorer les connaissances des prescripteurs 27 -- 6.3.2. Améliorer la logistique 28 -- 6.3.3. Remédier aux incohérences en matière de remboursement 28 -- 6.4. COLLECTER SYSTÉMATIQUEMENT DES DONNÉES 29 -- 6.5. VALIDER LES TECHNOLOGIES ET HARMONISER LE CONTRÔLE DE QUALITÉ 29 -- 6.6. CONSENTEMENT

42 p., ill., Een farmacogenetische test gaat na hoe het DNA van een patiënt de werking van een bepaald geneesmiddel kan beïnvloeden. Op die manier kan een geneesmiddel of de dosering ervan nauwkeuriger worden afgestemd. Op vraag van het RIZIV nam het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) het gebruik van deze tests in ons land onder de loep. Het kwam tot de conclusie dat de randvoorwaarden voor een efficiënt gebruik van farmacogenetica momenteel niet voldoende aanwezig zijn, en dat er geen consensus bestaat over het klinisch nut van sommige farmacogenetische tests. Voor een meer geharmoniseerd en wetenschappelijk onderbouwd beleid rond deze testen is er o.a. meer inzet van expertise in klinische farmacologie nodig, om advies te verlenen aan artsen en patiënten, en om nationale richtlijnen voor het gebruik van farmacogenetische tests te ontwikkelen., VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. WAT IS FARMACOGENETICA? 4 -- 1.2. WAAROM DEZE STUDIE? 4 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODOLOGIE 4 -- 1.4. ENKELE DETAILS OVER DE REIKWIJDTE VAN DEZE STUDIE 5 -- 1.4.1. Focus op erfelijkheid 5 -- 1.4.2. Alternatief voor genetische tests: fenotype tests 6 -- 1.4.3. Vanuit het perspectief van de nationale verplichte ziekteverzekering (RIZIV) 6 -- 2. HUIDIGE SITUATIE IN BELGIË 6 -- 2.1. DE RIZIV-LIJST MET EEN 20-TAL PGX-INDICATIES 8 -- 2.2. TECHNOLOGIEËN GEBRUIKT IN BELGISCHE LABORATORIA 10 -- 2.3. AANTAL PGX-ANALYSES 12 -- 2.3.1. In CME- en HLA-laboratoria 12 -- 2.3.2. PGx in oncologie-panels 14 -- 2.3.3. Wat kan het aantal PGx-tests ons vertellen over het gebruik ervan in België? 14 -- 2.4. UITGAVEN VOOR PGX-TESTS IN BELGIË 15 -- 2.5. KWALITEITSCONTROLE VAN DE LABORATORIA 15 -- 3. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS OVER PGX-TESTS 16 -- 3.1. BIJSLUITERS VAN GENEESMIDDELEN 17 -- 3.2. RICHTLIJNEN 17 -- 3.3. NIVEAU VAN BEWIJS VERSCHILT 18 -- 3.4. FREQUENTIE VAN GENETISCHE VARIANT IN DE POPULATIE EN ANDERE CRITERIA 18 -- 3.5. DISCREPANTIE TUSSEN KLINISCHE RICHTLIJN EN PGX-RICHTLIJN: HET VOORBEELD VAN CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RESULTATEN VAN DE PREPARE-STUDIE 19 -- 4. ECONOMISCHE ASPECTEN 20 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN FARMACOGENETISCHE TESTS 20 -- 4.2. BUDGETIMPACT ANALYSE 20 -- 5. INTERNATIONALE VERGELIJKING 22 -- 6. MOGELIJKE OPTIES VOOR BELGIË 26 -- 6.1. FARMACOGENETICA, EEN TAK VAN DE KLINISCHE FARMACOLOGIE 26 -- 6.2. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS INTERPRETEREN 26 -- 6.3. TOEGANG TOT PGX-TESTS 26 -- 6.3.1. Kennis van de voorschrijvers vergroten 27 -- 6.3.2. Verbeteren van de logistiek 28 -- 6.3.3. Incoherenties in de terugbetaling aanpakken 28 -- 6.4. SYSTEMATISCHE GEGEVENSVERZAMELING 29 -- 6.5. TECHNOLOGIEËN VALIDEREN EN KWALITEITSCONTROLE HARMONISEREN 29 -- 6.6. GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING DOOR DE PATIËNT 29 -- 6.7. DE RESULTATEN BEWAREN EN HERGEBRUIKEN 30 -- AANBEVELINGEN 31

232 p., ill., LIST OF FIGURES 8 -- LIST OF TABLES 9 -- LIST OF ABBREVIATIONS 12 -- SCIENTIFIC REPORT 18 -- 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 PHARMACOGENETIC TESTING IN THE CONTEXT OF PERSONALISED MEDICINE 18 -- 1.1.1 Which genetic information is tested? 19 -- 1.1.2 Clinical actionability of gene variants – genotype phenotype 22 -- 1.1.3 What’s in a name? 22 -- 1.2 SCOPE AND METHODOLOGY 26 -- 1.2.1 Rationale 26 -- 1.2.2 Aim and Scope 26 -- 1.2.3 Research questions and methodology 26 -- 2 BELGIAN SITUATION 28 -- 2.1 WHAT IS KNOWN AND WHAT REMAINS A MYSTERY? 28 -- 2.1.1 Is there a legal framework? 28 -- 2.1.2 The rules of financial accessibility are more stringent 29 -- 2.1.3 Scale of PGx remains unclear 30 -- 2.2 UNRAVELLING THE BELGIAN SITUATION 31 -- 2.2.1 Methodology 31 -- 2.2.2 The PGx targets on the RIZIV-INAMI limitative list 32 -- 2.2.3 Volume analysis 35 -- 2.2.4 Current RIZIV expenditure 40 -- 2.2.5 Uptake of PGx in Belgium 42 -- 3 TECHNOLOGIES FOR PHARMACOGENETIC TESTS 45 -- 3.1 METHODOLOGY 45 -- 3.2 TESTING TECHNIQUES 45 -- 3.2.1 PCR based techniques 46 -- 3.2.2 Sequencing 47 -- 3.2.3 Microarray 48 -- 3.3 TESTING APPROACHES 49 -- 3.3.1 Single gene testing 49 -- 3.3.2 Gene panel testing = multiple gene testing 50 -- 3.3.3 Whole genome/exome testing (= sequencing) 52 -- 3.4 COMPARISON TABLE OF THE AVAILABLE TECHNOLOGIES/PLATFORMS 52 -- 3.5 POINTS OF ATTENTION 57 -- 3.6 ALTERNATIVE METHODS TO GENOTYPING 57 -- 3.6.1 Assessing the enzymatic metabolic activity 58 -- 3.6.2 Therapeutic drug monitoring 59 -- 3.7 METHODS IN BELGIAN LABORATORIES 59 -- 3.8 QUALITY MONITORING OF BELGIAN LABORATORIES 61 -- 3.8.1 Legislative requirements - Certification/recognition 61 -- 3.8.2 Accreditation 61 -- 3.8.3 External quality assurance 62 -- 3.8.4 Regulation of in vitro Diagnostic: impact on quality 62 -- 4 EVIDENCE ON PHARMACOGENETIC TESTING 64 -- 4.1 SOURCES OF EVIDENCE AND THEIR METHODOLOGY 64 -- 4.1.1 Methodology 64 -- 4.1.2 Drug labels 65 -- 4.1.3 Guidelines 66 -- 4.1.4 Pharmacogenomics Knowledgeba

55 p., ill., APPENDIX REPORT 1 -- APPENDIX 1. BURDEN OF DISEASE 5 -- APPENDIX 1.1. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF SYSTEMATIC REVIEWS 5 -- APPENDIX 1.2. SEARCH STRING FOR RETRIEVAL OF PRIMARY STUDIES 5 -- APPENDIX 1.3. PROPORTION OF HZ PATIENTS RECEIVING A TREATMENT IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 7 -- APPENDIX 1.4. HOSPITALISATION RATE IN SCIENSANO, GP SENTINEL NETWORK 9 -- APPENDIX 1.5. USE OF ANTIVIRALS IN THE PERMANENT SAMPLE 11 -- Appendix 1.5.1. Acyclovir 11 -- Appendix 1.5.2. Valacyclovir 13 -- APPENDIX 1.6. HOSPITALISATIONS WITH HZ AS PRIMARY AND SECONDARY DIAGNOSIS 15 -- APPENDIX 2. CLINICAL EFFICACY AND SAFETY 18 -- APPENDIX 2.1. SEARCH STRATEGIES FOR SYSTEMATIC REVIEW OF EFFICACY AND SAFETY EVIDENCE 18 -- Appendix 2.1.1. Medline 18 -- Appendix 2.1.2. Cochrane 20 -- Appendix 2.1.3. Embase 21 -- APPENDIX 2.2. EXCLUDED STUDIES 22 -- APPENDIX 2.3. QUALITY APPRAISAL OF INCLUDED STUDIES 27 -- APPENDIX 2.4. VACCINE EFFICACY AND SAFETY 40 -- BIBLIOGRAPHY 44

28 p., ill., Le zona est une maladie douloureuse provoquée par une réactivation du virus de la varicelle. Dans la plupart des cas, il guérit spontanément en 2 à 4 semaines. Il peut toutefois avoir des complications, comme la névralgie post-herpétique (10 à 20 % des cas de zona), ou d’autres complications plus rares mais aussi plus graves. Le zona touche plus souvent les personnes âgées et celles dont l’immunité est déficiente. Depuis 2021, un nouveau vaccin (Shingrix®) est arrivé sur le marché belge. Le Conseil supérieur de la Santé (CSS) a recommandé qu’il soit proposé à toute la population dès 60 ans, et à toutes les personnes immunodéprimées à partir de 16 ans…mais il ajoute qu’il faudra tenir compte des analyses économiques avant de prendre une décision de remboursement. En effet, ce vaccin est très cher : 170 € par dose, et il faut deux doses. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) rend à son tour son avis : ce prix est trop élevé par rapport aux bénéfices de santé que l’on peut attendre de ce vaccin. Si le remboursement était accordé, cette vaccination coûterait au budget des soins de santé environ 602 millions € la première année, et ensuite près de 23 millions € par an. La question est de savoir si des dépenses aussi importantes peuvent se justifier pour une maladie qui reste relativement bénigne pour la plupart des gens, surtout en cette période de restrictions budgétaires., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 3 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. LE ZONA 4 -- 1.2. LES TRAITEMENTS 5 -- 1.3. LES VACCINS 5 -- 1.4. QUESTIONS DE RECHERCHE 6 -- 2. LES CHIFFRES DU ZONA EN BELGIQUE 7 -- 2.1. INCIDENCE DU ZONA 7 -- 2.2. NÉVRALGIE POST-HERPÉTIQUE ET AUTRES COMPLICATIONS 7 -- 2.3. TAUX D’HOSPITALISATION 8 -- 2.4. IMPACT DU ZONA SUR LA QUALITÉ DE VIE 8 -- 2.5. FACTEURS DE RISQUE 9 -- 3. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DES VACCINS CONTRE LE ZONA 10 -- 3.1. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNOCOMPÉTENTS 10 -- 3.2. CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNODÉPRIMÉS 11 -- 4. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE 12 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DU VACCIN SHINGRIX POUR LA BELGIQUE 12 -- 4.2. ELÉMENTS D’ANALYSE 13 -- 4.2.1. Population immunocompétente 13 -- 4.2.2. Population immunodéprimée 15 -- 5. SHINGRIX EN EUROPE 17 -- 6. CONCLUSIONS 18 -- RECOMMANDATIONS 20

173 p., ill., 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 HERPES ZOSTER .18 -- 1.2 TREATMENT .20 -- 1.3 VACCINE .21 -- 2 RESEARCH QUESTIONS .22 -- 3 BURDEN OF DISEASE OF HZ IN BELGIUM .22 -- 3.1 METHODS 22 -- 3.2 INCIDENCE OF HZ 22 -- 3.2.1 Belgian data 23 -- 3.2.2 International data .34 -- 3.2.3 Risk of recurrence 42 -- 3.2.4 Discussion 42 -- 3.3 INCIDENCE OF POSTHERPETIC NEURALGIA (PHN) .43 -- 3.3.1 Belgian data 43 -- 3.3.2 International data .44 -- 3.3.3 Discussion 50 -- 3.4 OTHER COMPLICATIONS 51 -- 3.4.1 Ocular complications 51 -- 3.4.2 Cerebrovascular and cardiac complications 51 -- 3.4.3 Other complications 55 -- 3.5 HOSPITALISATION 55 -- 3.5.1 Belgian data 55 -- 3.5.2 International data .66 -- 3.5.3 Discussion 66 -- 3.6 MORTALITY RATES .67 -- 3.6.1 Belgian data 67 -- 3.6.2 International data .69 -- 3.6.3 Discussion 70 -- 3.7 QUALITY OF LIFE 72 -- 3.7.1 Disease-specific instruments .72 -- 3.7.2 Generic Instruments 74 -- 3.8 VACCINE-TARGETABLE RISK FACTORS 76 -- 3.8.1 Age 76 -- 3.8.2 Immunosuppression 76 -- 3.8.3 Other risk factors 78 -- 4 VACCINE EFFICACY AND SAFETY 79 -- 4.1 METHODS 79 -- 4.1.1 Information sources and literature search 80 -- 4.1.2 Screening process 80 -- 4.1.3 Data items and abstraction process 80 -- 4.1.4 Quality appraisal and risk of bias assessment 81 -- 4.1.5 Statistical approach .81 -- 4.2 RESULTS 81 -- 4.2.1 Literature search 81 -- 4.2.2 Quality appraisal/risk of bias 83 -- 4.3 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPETENT INDIVIDUALS (PIVOTAL ZOE-50 -- AND ZOE-70 TRIALS) .83 -- 4.3.1 Prevention of Herpes Zoster 87 -- 4.3.2 Prevention of Post Herpetic Neuralgia (PHN) 89 -- 4.3.3 Prevention of other complications and hospitalisations 91 -- 4.3.4 Adverse events .91 -- 4.3.5 Immunogenicity .93 -- 4.3.6 Discussion 94 -- 4.4 CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS .95 -- 4.4.1 Haematopoietic Stem Cell Transplantation 98 -- 4.4.2 Haematological Malignancies 98 -- 4.4.3 Renal transplant 99 -- 4.4.4 Solid tumour 99 -- 4.4.5 HIV-infected patients 100 -- 4.4.

26 p., ill., Zona is een pijnlijke ziekte die veroorzaakt wordt door een reactivatie van het windpokkenvirus. In de meerderheid van de gevallen geneest zona spontaan binnen 2 à 4 weken. Maar er kunnen zich wel complicaties voordoen, zoals postherpetische neuralgie (10 à 20% van de gevallen van zona). Andere, mogelijk ernstigere, complicaties zijn zeldzamer. Zona komt meestal voor bij oudere mensen en bij mensen met een verzwakte immuniteit. Sinds 2021 is er een nieuw vaccin (Shingrix®) op de Belgische markt. De Hoge Gezondheidsraad (HGR) adviseert om dit aan te bieden aan de bevolking vanaf 60 jaar en aan mensen ouder dan 16 jaar met een verzwakte immuniteit … maar zij voegen toe dat men rekening dient te houden met de economische evaluatie alvorens een beslissing te nemen over terugbetaling. Dit vaccin is inderdaad erg duur: 170€ per dosis, en men heeft 2 dosissen nodig. Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) stelt hierbij zijn resultaten voor: de prijs van dit vaccin is te hoog in vergelijking met het voordeel dat ervan verwacht kan worden. Deze vaccinatie zou bij terugbetaling ongeveer 602 miljoen euro kosten in het eerste jaar, gevolgd door 23 miljoen euro per jaar daarna. Het is de vraag of dergelijke zware uitgaven te verantwoorden zijn voor een ziekte die relatief mild blijft voor de meeste mensen, zeker in een tijd van budgettaire beperkingen., VOORWOORD 1 -- SAMENVATTING 3 -- INHOUDSTAFEL 3 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. ZONA 4 -- 1.2. BEHANDELINGEN 5 -- 1.3. VACCINATIE 5 -- 1.4. ONDERZOEKSVRAGEN 6 -- 2. DE ZONACIJFERS IN BELGIË 7 -- 2.1. INCIDENTIE VAN ZONA 7 -- 2.2. POSTHERPETISCHE NEURALGIE EN ANDERE COMPLICATIES 7 -- 2.3. CIJFERS VOOR ZIEKENHUISOPNAME 8 -- 2.4. DE IMPACT VAN ZONA OP DE LEVENSKWALITEIT 9 -- 2.5. RISICOFACTOREN 9 -- 3. DOELTREFFENDHEID EN VEILIGHEID VAN DE ZONA-VACCINS 10 -- 3.1. BIJ IMMUNOCOMPETENTE PERSONEN 10 -- 3.2. BIJ IMMUUNGECOMPROMITTEERDE PERSONEN 11 -- 4. ECONOMISCHE BEOORDELING 12 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN HET SHINGRIX VACCIN VOOR BELGIË 12 -- 4.2. ANALYSE-ELEMENTEN 13 -- 4.2.1. Immunocompetente populatie 13 -- 4.2.2. Immuungecompromitteerde populatie 15 -- 5. SHINGRIX IN EUROPA 17 -- 6. CONCLUSIES 18 -- AANBEVELINGEN 20