Search

Dementia is the greatest global challenge for health and social care in the 21st century. About 47 million people were living with dementia worldwide in 2015, and this number is projected to triple by 2050. Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 20 loci that affect the risk of Alzheimer’s disease (AD), one of the most common forms of dementia. Several environmental factors that seem to increase the risk of AD have been identified. However, most such findings are prone to bias by reverse causation. Identification of new risk and causal factors is essential for prevention. Previous observational studies and randomized controlled trials have shown inconclusive results for a link between low serum vitamin D and impaired cognitive function. A recent experimental study indicated that a periodontitis-causing bacterium might be a causal factor for AD. However, evidence for a causal association of periodontitis with cognitive impairment and risk of AD is limited in humans. We therefore aim to investigate the interrelationship between vitamin D, oral health and cognitive function/dementia in The Trøndelag Health Study (HUNT) population. First, we will study the association between vitamin D status in HUNT3 and oral health (risk of dental caries and periodontitis etc.) in HUNT4 Dental Health (n≈1800). Second, the relationship between temporal change of vitamin D and cognitive function/dementia will be examined in a prospective study. Vitamin D levels that were repeatedly measured in HUNT2 and HUNT3 will be linked to cognitive function assessments in HUNT4 70+ (n≈1500). Genetic variants influencing vitamin D status will be used to clarify the directionality of the association. Interaction of genetic risk of AD (ApoE alleles) and vitamin D status will also be assessed. Third, we will investigate the relationship between oral health and cognitive function using data from the HUNT4 70+ and Trondheim 70+ (n≈3700).

Additional file 1: Supplementary Table S1. The association of BMI in HUNT2 with incidence of lung cancer overall and different histologic types after excluding the first five years’ follow-up, the HUNT Study, 1995-97 to2017 (N = 59,711). Supplementary Table S2. The associations of BMI in HUNT2 with lung cancer incidence taking account of competing risk due to death, the HUNT Study, 1995-97 to 2017 (N = 62,453). Supplementary Text 1. Analysis using negative control exposure. Supplementary Figure 1. DAG for body mass index(BMI) (as the main exposure), migraine (as the negative control exposure) and incidence of lung cancer (as the outcome). Supplementary Table S3. Negative control using migraine as an alternative exposure to address residual confounding by smoking for the association of BMI in HUNT2 with lung cancer incidence across different lung cancer subtypes, the HUNT Study, 1995-97 to 2017(N = 49,969). Supplementary Table S4. Comparison of baseline characteristics of participants with complete and missing information on 75 BMI SNPs in HUNT2. Supplementary Text 2. Univariable Mendelian randomization (MR) analyses using the 61 single-nucleotide polymorphisms only for body mass index (BMI-Only SNPs). Supplementary Table S5. Associations of externally weighted BMI GRS1 based on 61 BMI-Only SNPs with potential confounders in HUNT2, 1995-1997 (N = 54,511). Supplementary Table S6. The association of BMI with incidence of lung cancer overall and different histologic types based on the univariable MR analyses using 61 BMI-Only SNPs,the HUNT Study, 1995-97 to 2017 (N = 54,511).

Norsk sammendrag Lungekreft er en av de vanligste kreftformene med lave overlevelse over hele verden. Selv om røyking er den viktigste risikofaktoren for lungekreft, ses den vanligste typen, adenocarcinom, hos mange som aldri har røykt. Ettersom den største økning i insidens av lungekreft skyldes adenocarcinom, er det mulig at andre potensielle risikofaktorer enn røyking har en viktig rolle i utvikling av lungekreft. Denne avhandlingen består av tre delstudier med overordnet mål om å avdekke mulige sammenhenger mellom inaktiv livstil, astma, kroppsmasseindeks (KMI) og insidens av lungekreft generelt og undergrupper. Datakilder er Helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT) og Kreftregisteret. De to første studiene er prospektive kohort-studier, mens den siste studien fokuserer på potensiell årsakssammenheng mellom KMI og forekomsten av lungekreft og undergrupper ved bruk av både observasjonelle- og Mendelsk randomisering (MR). Den første studien viste ingen klar sammenheng mellom langvarig stillesitting og forekomsten av lungekreft, og småcellet (SCLC) eller ikke-småcellet (NSCLC) lungekreft. Men kombinasjonen av langvarig stillesitting og fysisk inaktivitet ser ut til å kunne øke forekomsten av lungekreft generelt og SCLC. I den andre studien fant vi ingen klar sammenheng mellom astma generelt og forekomsten av lungekreft generelt eller undergrupper. Men delvis kontrollert astma så ut til å være assosiert med økt forekomst av lungekreft generelt og NSCLC. Blant voksne med aktiv astma fant man en tendens til økt forekomst av lungekreft generelt. Men det var ingen klar sammenhenger mellom ikke-aktiv astma eller kontrollert astma med forekomsten av lungekreft generelt og undergrupper. I den observasjonelle delen av tredje studie, så KMI ut til å være omvendt assosiert med forekomsten av adenocarcinom i lungene. Men det ble ikke påvist dose responseffekt av 10 års endering i KMI og denne kreftformen. Dette tyder dermed på at det ikke er en årsakssammenheng. Ved multivariabel MR-analyse fant vi en positiv sammenheng mellom genetisk bestemt KMI og forekomsten av adenocarcinom når vi justerte for genetisk bestemt røyking. Men vi fant ingen klar sammenheng mellom KMI og forekomsten av øvrige undergrupper av lungekreft, enten i observasjonelle eller MR-analyser. Avhandlingen viser at personer med mest inaktiv livstil har økt risiko for lungekreft. Tilsvarende økt risiko fant man også for personer med delvis kontrollert astma. Imidlertid kan vi ikke utelukke rest-konfundering av røyking i de to første studiene. Motstridende resultat mellom observasjonelle og MR-analyser tyder på at den påviste inverse sammenheng mellom KMI og adenocarcinom ikke er kausal. Det er nødvendig med flere MR studier for å avdekke forklaring for denne assosiasjonen i fremtiden. Lungekreft er en av de vanligste kreftformene med lave overlevelse over hele verden. Selv om røyking er den viktigste risikofaktoren for lungekreft, ses den vanligste typen, adenocarcinom, hos mange som aldri har røykt. Ettersom den største økning i insidens av lungekreft skyldes adenocarcinom, er det mulig at andre potensielle risikofaktorer enn røyking har en viktig rolle i utvikling av lungekreft. Denne avhandlingen består av tre delstudier med overordnet mål om å avdekke mulige sammenhenger mellom inaktiv livstil, astma, kroppsmasseindeks (KMI) og insidens av lungekreft generelt og undergrupper. Datakilder er Helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT) og Kreftregisteret. De to første studiene er prospektive kohort-studier, mens den siste studien fokuserer på potensiell årsakssammenheng mellom KMI og forekomsten av lungekreft og undergrupper ved bruk av både observasjonelle- og Mendelsk randomisering (MR). Den første studien viste ingen klar sammenheng mellom langvarig stillesitting og forekomsten av lungekreft, og småcellet (SCLC) eller ikke-småcellet (NSCLC) lungekreft. Men kombinasjonen av langvarig stillesitting og fysisk inaktivitet ser ut til å kunne øke forekomsten av lungekreft generelt og SCLC. I den andre studien fant vi ingen klar sammenheng mellom astma generelt og forekomsten av lungekreft generelt eller undergrupper. Men delvis kontrollert astma så ut til å være assosiert med økt forekomst av lungekreft generelt og NSCLC. Blant voksne med aktiv astma fant man en tendens til økt forekomst av lungekreft generelt. Men det var ingen klar sammenhenger mellom ikke-aktiv astma eller kontrollert astma med forekomsten av lungekreft generelt og undergrupper. I den observasjonelle delen av tredje studie, så KMI ut til å være omvendt assosiert med forekomsten av adenocarcinom i lungene. Men det ble ikke påvist dose responseffekt av 10 års endering i KMI og denne kreftformen. Dette tyder dermed på at det ikke er en årsakssammenheng. Ved multivariabel MR-analyse fant vi en positiv sammenheng mellom genetisk bestemt KMI og forekomsten av adenocarcinom når vi justerte for genetisk bestemt røyking. Men vi fant ingen klar sammenheng mellom KMI og forekomsten av øvrige undergrupper av lungekreft, enten i observasjonelle eller MR-analyser. Avhandlingen viser at personer med mest inaktiv livstil har økt risiko for lungekreft. Tilsvarende økt risiko fant man også for personer med delvis kontrollert astma. Imidlertid kan vi ikke utelukke rest-konfundering av røyking i de to første studiene. Motstridende resultat mellom observasjonelle og MR-analyser tyder på at den påviste inverse sammenheng mellom KMI og adenocarcinom ikke er kausal. Det er nødvendig med flere MR studier for å avdekke forklaring for denne assosiasjonen i fremtiden.

The roles of sex hormones such as estradiol, testosterone, and sex hormone-binding globulin (SHBG) in the etiology of lung and colorectal cancers in women, among the most common cancers after breast cancer, are unclear. This Mendelian randomization (MR) study evaluated such potential causal associations in women of European ancestry. We used summary statistics data from genome-wide association studies (GWASs) on sex hormones and from the Trøndelag Health (HUNT) Study and large consortia on cancers. There was suggestive evidence of genetically predicted 1-standard deviation increase in total testosterone levels being associated with a lower risk of lung non-adenocarcinoma (hazard ratio (HR) 0.60, 95% CI 0.37-0.98) in the HUNT Study. However, this was not confirmed by using data from a larger consortium. In general, we did not find convincing evidence to support a causal role of sex hormones on risk of lung and colorectal cancers in women of European ancestry., Competing Interests: Competing interests There are no competing interests provided for any authors.