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Dissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de Farmácia The pharmaceutical industry has been suffering from low success rates on the approval of new drugs. One of the main attrition is found in the early clinical development. This problem especially affects new CNS-active medicines. CNS biomarker techniques and inclusion of PD assessments in early clinical trials have a significant potential to reduce the drug development failure rate by providing more robust PK/PD data to support early “go, no-go” decisions to be made.It is extremely important to have well defined PD endpoints to support a certain drug development. Resourceful CNS test batteries are presented, including assessments such as eye tracking measurements, body sway and subjective tests. Pharmaco-EEG concerns the quantitative analysis of the effects of substances on the CNS by means of neurophysiological and electrophysiological methods. The importance of pharmaco-EEG requirements is detailed, namely data acquisition (equipment and procedure) and data processing. The study of this clinical biomarker is complex, as it is affected by a high variability and the translatability is not universal across the spectrum of CNS-active drugs. A comprehensive review of this method, with particular emphasis on psychotropic drugs, is needed for an accurate validation and standardization of this approach in early clinical research.The main area of interest will be the application of this tool in FIH clinical trials. EEG is still one of the cheapest methods that can be used to assess drug effects on brain activity and can easily be included in early-stage studies in healthy subjects. The application of this predictive biomarker is of high interest for early drug development, as it can be used to classify psychotropic drugs, evaluate drug-to-drug interactions, and monitor side effects. Moreover, the use of quantitative methods for data analysis provides a description of the PD effects of active compounds on brain functions, that may be used to study PK/PD relationships.The main objective of this thesis is to provide a state-of-the-art on CNS pharmacodynamic assessments and, specifically, pharmaco-EEG and its application in early-stage studies with CNS-active drugs. A indústria farmacêutica tem vindo a ser afetada pelas baixas taxas de sucesso na aprovação de novos medicamentos. Um dos principais atritos é encontrado na fase inicial de desenvolvimento clínico. Este problema afeta especialmente fármacos ativos no SNC. A inclusão de biomarcadores do SNC e de avaliações farmacodinâmicas na fase inicial de ensaios clínicos têm um potencial significativo para reduzir a taxa de insucesso, fornecendo dados de farmacocinética/farmacodinâmica robustos para suportar decisões acerca da continuação do estudo.É extremamente importante utilizar parâmetros farmacodinâmicos bem definidos para validar o desenvolvimento farmacêutico. Uma bateria de testes indicada para o SNC é apresentada, incluindo avaliações tais como métodos de rastreamento do movimento ocular, oscilação corporal e testes subjetivos. A fármaco-eletroencefalografia inclui a análise quantitativa dos efeitos de fármacos no SNC, através de métodos neurofisiológicos e eletrofisiológicos. A importância de cumprir requisitos específicos aquando da realização do fármaco-EEG é também detalhada, nomeadamente na aquisição de dados (equipamento e procedimento) e processamento de dados. O estudo deste biomarcador clínico é complexo, pois é afetado por uma elevada variabilidade individual e a compatibilidade não é universal em todo o espectro de fármacos direcionados para o SNC. Como tal, é necessária uma revisão abrangente deste método, com particular ênfase nos fármacos psicotrópicos, para uma validação e uniformização desta abordagem na investigação clínica.A principal área de interesse será a aplicação desta ferramenta em ensaios clínicos de entrada no Homem com voluntários saudáveis. O EEG é um método barato para avaliar o efeito de fármacos na atividade cerebral e pode ser integrado de forma viável nestes estudos. A aplicação deste biomarcador preditivo é de grande interesse para o desenvolvimento clínico, uma vez que pode ser utilizado para classificar fármacos psicotrópicos, avaliar interações entre estes, assim como monitorizar os efeitos secundários. Além disso, a utilização de métodos quantitativos para análise de dados fornece uma descrição dos efeitos farmacodinâmicos de fármacos nas funções cerebrais, que podem ser utilizados para estudar a sua farmacologia.O principal objetivo deste trabalho é fornecer um estado da arte sobre avaliações farmacodinâmicas no SNC e, especificamente, a fármaco-EEG e a sua aplicação em ensaios clínicos com fármacos ativos neste sistema.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia A indústria farmacêutica tem vindo a enfrentar inúmeros desafios ao longo do tempo, tendo sempre demonstrado capacidade de se adaptar e desenvolver. Atualmente, a indústria está a atravessar uma fase de profunda transformação científica e tecnológica ao longo das diferentes fases do ciclo de vida do medicamento.Ao longo desta dissertação vão ser discutidas as principais forças impulsionadoras da atual revolução digital na indústria farmacêutica. Os principais tópicos de discussão serão em torno do impacto da inteligência artificial (IA) nas diferentes fases de investigação e desenvolvimento de novos fármacos, assim como as perspetivas do blockchain e do e-commerce nas cadeias de distribuição farmacêutica.Apesar de terem ocorrido vários avanços científicos ao longo dos anos, a investigação e desenvolvimento (I&D) de fármacos continua a ser um processo longo e dispendioso, com uma taxa de insucesso extremamente elevada. Deste modo, várias empresas, particularmente as startups de IA, encontram-se a desenvolver e a implementar modelos que visam a otimização de processos ao longo do desenvolvimento de fármacos.Nas cadeias de distribuição farmacêutica também estão a ser exploradas diferentes tecnologias digitais para fazer face aos problemas atuais. Alguns destes problemas estão relacionados com a falta de confiança e transparência entre os intervenientes. Assim, de forma a enfrentar estes desafios encontram-se atualmente em desenvolvimento diferentes estudos relativamente à aplicabilidade da tecnologia blockchain. Esta tecnologia visa monitorizar as cadeias de distribuição de forma segura e transparente, com o intuito de otimizar processos e minimizar custos operacionais, o erro humano, e práticas fraudulentas. De modo a fazer face às exigências desta transição digital, as empresas farmacêuticas terão de investir em recursos humanos com competências em tecnologias de informação, e encontrar estratégias para ultrapassar o apertado enquadramento regulamentar. Throughout time, the pharmaceutical industry has gone through multiple challenging circumstances and has consistently proven to be capable of adapting and prospering from them. Currently, the industry is going through substantial scientific and technological breakthroughs occurring at various stages of the medicine’s life cycle. The aim of this dissertation is to discuss the main driving forces behind the ongoing digital revolution occurring in the pharmaceutical industry. The main topics of discussion will be regarding the impact of artificial intelligence (AI) across different stages of drug discovery and development, as well as the prospects of blockchain technology and e-commerce in the pharmaceutical supply chain. Although there have been several scientific advances over the last years, the overall process of research and development (R&D) remains very lengthy and costly, with an extremely high failure rate. Therefore, multiple companies, particularly AI-based startups, are developing and applying models to optimize inefficient processes within the whole drug development cycle. In the supply chain, stakeholders are also exploring the use of digital technologies to address common issues. These comprise the lack of trust, transparency, and traceability between stakeholders. Thus, research on the use of blockchain technology is being conducted to address those challenges. The technology is prospected to monitor supply chains securely and transparently, optimizing workflows and reducing operational costs, human mistakes, and fraudulent practices. In order to cope with the demands of this digital transition, pharmaceutical companies will need to invest in IT expertise and find a strategy to overcome their strictly regulated and non-integrated environment.

Dissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de Farmácia Ensaios de fase I são os primeiros estudos farmacológicos em humanos, sem objetivos terapêuticos e frequentemente incluem indivíduos saudáveis administrados com um medicamento experimental ou um placebo. A minimização do risco ao nível mais baixo possível implica a implementação de medidas de segurança, particularmente em estudos pioneiros em humanos com um novo composto sob investigação. O estado de saúde dos participantes e o cumprimento dos critérios de elegibilidade deve ser avaliado no início do estudo, durante o período de triagem, para garantir e proteger o bem-estar de todos os indivíduos. As avaliações de triagem incluem, em geral, a história médica, exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais e eletrocardiograma. Em todas as circunstâncias, o investigador é responsável pela vigilância clínica e cuidados médicos. Atualmente, nenhuma diretriz define os intervalos aceitáveis para os principais parâmetros de segurança que permitem a participação de um sujeito saudável em ensaios clínicos de fase I. Pequenos desvios dos intervalos de referência podem ser aceites no contexto de elegibilidade para um ensaio, por não serem necessariamente patológicos. Os parâmetros de segurança escolhidos para elegibilidade e os valores definidos como aceitáveis dependerão sempre do risco do medicamento, considerando os órgãos alvo de toxicidade. Ao longo deste trabalho, será discutido um intervalo de aceitabilidade para sinais vitais e parâmetros do eletrocardiograma de um centro de fase I. Os dados recolhidos de 16 estudos serão utilizados para analisar anormalidades morfológicas do eletrocardiograma no mesmo coorte saudável, fornecendo informações fidedignas acerca da segurança dos participantes. Phase I trials are the first pharmacological studies in humans, without therapeutic objectives and often include healthy subjects administered either an active investigational drug or a placebo. Risk minimization to the lowest possible level implies the implementation of safety measures, particularly in first-in-human studies with a new compound under investigation. The health status of participants and the compliance with the eligibility criteria must be assessed at the beginning of the trial, during the screening period, to ensure and protect the well-being of all subjects. Screening assessments include, in general, medical history, physical examination, vital signs, laboratory tests and electrocardiogram. At all times, the investigator is responsible for the clinical surveillance and medical care. Currently, no guidelines define the acceptable ranges for the main safety parameters used for the participation of a healthy subject in a phase I clinical trial. Minor deviations from the reference ranges may be accepted in the context of eligibility for a trial as they are not necessarily pathological. The safety parameters chosen for eligibility and the values defined as acceptable will always depend on the risk of the drug, considering the target organs of toxicity. Throughout this work, an acceptability range for vital signs and electrocardiogram parameters in one phase I center will be discussed. Data collected from 16 studies will be used to analyze electrocardiogram morphological abnormalities in the same healthy cohort, providing reliable information on subjects’ safety.

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia O Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas (MICF) na Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC) termina com a unidade curricular “Estágio Curricular”. Esta unidade curricular ocupa o segundo semestre do quinto ano, uma vez que visa a concretização de um ou dois estágios e de uma monografia. Deste modo, como optei pela realização de dois estágios curriculares, o presente documento inclui três partes: (1) relatório de estágio em farmácia comunitária; (2) relatório de estágio em indústria farmacêutica e (3) monografia.Primeiramente, é apresentado o relatório do estágio que realizei na Farmácia Cruz, em Cantanhede, sob orientação da Dra. Karina Custódio e com duração de 4 meses. Em seguida, a segunda parte é relativa ao estágio que realizei no departamento de Investigação e Desenvolvimento (I&D) dos Laboratórios Basi, em Mortágua, sob orientação da Dra. Cátia Augusto e com duração de 3 meses. Ambos os relatórios assumem a forma de uma análise SWOT (Strenghts, Weaknesses, Opportunities, Threats).Por último, é apresentada a monografia intitulada “Terapia Molecular na Infeção por HIV – Tendências e Desafios”, realizada sob orientação do Professor Doutor Sérgio Simões. Após contextualização do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e análise da evolução da epidemia de HIV/SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida) até à atualidade, é realizada uma revisão da terapêutica anti-HIV existente e das estratégias terapêuticas em estudo e é feita uma análise crítica dos desafios à sua implementação nos países pouco desenvolvidos. The Integrated Master’s in Pharmaceutical Sciences (MICF) at the Faculty of Pharmacy of the University of Coimbra (FFUC) ends with the curricular unit “Curricular Internship”. This curricular unit takes place during the second semester of the fifth year, as it entails completing one or two internships and a monograph. Thus, as two curricular internships were carried out, this document includes three parts: (1) community pharmacy internship report; (2) pharmaceutical industry internship report and (3) monograph.First, the report concerning the internship at Farmácia Cruz, in Cantanhede, under the guidance of Ms. Karina Custódio and with a duration of 4 months, is presented. The document continues with the report on the internship carried out in the Research and Development (R&D) department of Laboratórios Basi, in Mortágua, under the supervision of Ms. Cátia Augusto and lasting 3 months. Both reports take the form of a SWOT analysis (Strenghts, Weaknesses, Opportunities, Threats).This thesis ends with the monograph entitled “Molecular Therapy in HIV Infection – Trends and Challenges”, carried out under the supervision of Professor Sérgio Simões. After contextualizing the Human Immunodeficiency Virus (HIV) and analyzing the evolution of the HIV/AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) epidemic to date, the thesis presents a review of the existing anti-HIV therapy and the therapeutic strategies under research and a critical analysis of the challenges for their implementation in developing countries.