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Le modèle d'arthrite induite par adjuvant (AIA) mime les caractéristiques physiopathologiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR), avec une forte prévalence et reproductibilité. Yes-associated protein (YAP) est un facteur de transcription mécano-sensible impliqué dans le développement de la PR, en favorisant le phénotype inflammatoire des fibroblast-like synoviocytes (FLS). Nos travaux antérieurs ont montré que CCL2 est sur-exprimé dans les chevilles AIA, ainsi que dans les FLS de PR en réponse à un stress mécanique. La décharge mécanique empêchant le développement de l'arthrite, nous avons émis l'hypothèse que les mécanismes impliqués dépendaient à la fois de YAP et de CCL2. L'objectif était donc de déterminer si l'inhibition de YAP et de CCL2 pouvait recréer la prévention de l'arthrite induite par la décharge mécanique dans le modèle AIA. L'arthrite a été induite chez des rats femelles (3–4 semaines), définissant le jour (J)0. Les rats AIA ont reçu différents traitements à partir de J6 : deux groupes avec de la vertéporfine (VP) pour inhiber l'activité transcriptionnelle de YAP jusqu'à J12 (groupe VP-J12) ou J16 (groupe VP-J16), un groupe avec un anticorps anti-CCL2 (α-CCL2), un groupe avec VP(J12)+α-CCL2, et un groupe contrôle (CTR). La circonférence de la cheville et le score d'arthrite ont été utilisés pour évaluer la sévérité de l'arthrite. À J17, les chevilles ont été prélevées pour analyser les paramètres osseux au μCT ainsi que l'expression génique. L'arthrite a débuté à partir de J10, sauf dans le groupe VP + α-CCL2 où l'apparition clinique a été observée à J11 (Figure 1A). Les groupes VP, α-CCL2 et VP+α-CCL2 ont développé une arthrite moins sévère par rapport au groupe CTR. L'évolution de la sévérité de l'arthrite était similaire entre les groupes VP et α-CCL2, alors que le groupe VP+α-CCL2 présentait le plus faible score d'arthrite par rapport à ces groupes, notamment par rapport au groupe VP (p < 0,01). De plus, la porosité corticale était nettement diminuée dans le groupe VP+α-CCL2 par rapport au groupe CTR (Figure 1B). L'expression de gènes inflammatoires (TNF, IL1B, IL17, CCL2) dans la cheville était similaire entre les groupes VP-J12 et CTR, contrairement aux gènes de résorption et de dégradation osseuse qui avaient tendance à être moins exprimés dans le groupe VP-J12 (RANKL, MMP13, CTSK, MMP9). Les groupes VP-J16, α-CCL2 et VP+α-CCL2 avaient une plus faible expression de l'ensemble de ces gènes comparé au groupe CTR, avec une expression similaire entre eux. Il en était de même pour l'expression des gènes cibles de YAP (CTGF et CYR61). Il y a une discordance ente l'évaluation clinique et de l'expression génique dans la cheville. Premièrement, le temps d'administration de la VP ne modifie pas l'inflammation clinique ni la perte osseuse, alors qu'une administration de VP jusqu'à J16 diminue l'expression de la majorité des gènes inflammatoires, de dégradation et de résorption osseuse comparé à un traitement jusqu'à J12. De plus, l'administration de VP+α-CCL2 avait un effet plus prononcé sur la diminution de la sévérité de l'arthrite ainsi que sur la prévention de la porosité corticale associée. En revanche, cet effet n'était pas retrouvé au niveau de l'expression génique dans la cheville, avec une expression similaire au groupe VP J16 ou α-CCL2. L'inhibition combinée de YAP et CCL2 a eu un effet additif sur la diminution de la sévérité de l'arthrite ainsi qu'un effet bénéfique sur la porosité corticale. Elle n'a cependant pas prévenu l'arthrite comme observé lors de la décharge mécanique, signifiant qu'un autre mécanisme est impliqué dans le développement de l'arthrite en réponse à un stress mécanique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

In this study, we investigated gene expression in vitro of human primary Aortic smooth muscle cells (AoSMCs) in response to 9% physiological dynamic stretch over a 4 to 72-h timeframe using RT-qPCR. AoSMC were derived from primary culture and were exposed to continuous cycles of stretch and relaxation at 1 Hz by a computer-controlled Flex Jr.™ Tension System. Unstretched control AoSMCs were simultaneously cultured in the same dishes. Our results revealed a rapid and significant upregulation of specific genes (COL1A1, FBN1, LAMA5, TGFBR1 and TGFBR2) within the initial 4 h for AoSMCs subjected to dynamic stretching, whilst control cells did not respond within the same 4 h. The upregulated genes were the ones associated with extracellular matrix (ECM) fibrillogenesis and regulation of traction forces. Interestingly, stretched cells maintained stable gene expression between 4 and 72 h, whilst control cells exhibited variations over time in the absence of mechanical cues. These findings shed light on the essential role played by pulsatile stretches in the regulation of gene expressions by AoSMCs and the intricate processes governing their mechanobiological function, paving the way for further investigations in cardiovascular health., Competing Interests: Declarations. Competing interests: The authors declare no competing interests., (© 2024. The Author(s).)