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Tesis de doctorado Los dispositivos tecnológicos que se utilizan en tratamientos oncológicos que emplean radiación ionizante demandan la determinación precisa de la dosis depositada. Por sus características, la película radiocrómica ha desempeñado un papel importante en estos procedimientos, ya que satisface las necesidades de la dosimetría clínica. La forma más óptima de digitalizar estas películas es con escáneres de cama plana en modo de transmisión. Sin embargo, al convertir la densidad óptica de la película a unidades de dosis surgen diversas fuentes de interferencia e incertidumbre. El objetivo de la presente investigación es evaluar un prototipo de digitalizador de película radiocrómica EBT-3 basado en visión, mediante la cuantificación de ruido, densidad óptica neta e incertidumbre. Estos valores son contrastados con los resultados de un escáner de uso común en clínica. Se parte del supuesto de que la respuesta del prototipo de visión y del escáner es similar al aplicar criterios semejantes de procesamiento de imágenes. La propuesta experimental emplea luz LED en conjunto con una cámara comercial e instrumentación virtual. Los datos muestran que la sensibilidad del prototipo a la densidad óptica neta es mayor a la del escáner, pero el ruido en la imagen acarrea una incertidumbre superior a la del escáner. Los resultados indican la necesidad de mejorar la adquisición y procesamiento de los datos, en particular la eliminación del ruido en la imagen. ninguno

Tesis de maestría En los tratamientos de radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) es cada vez más común el uso de sistemas de tomografía computarizada por haz cónico (CBCT) montados en los aceleradores lineales, para la adquisición de imágenes tomográficas que son utilizadas para la verificación y corrección -si es el caso- del posicionamiento del paciente durante el tratamiento. En radioterapia es de importancia mayúscula asegurar que la posición del paciente sea la deseada y en SBRT esto adquiere aún mayor importancia ya que la dosis absorbida utilizada en estos procedimientos es mayor que en los casos de radioterapia de fraccionamientos convencionales (típicamente entre 10 Gy y 20 Gy por sesión de tratamiento, mientras que en otros tratamientos puede estar entre 2 Gy y 3 Gy). En el curso de SBRT, se obtiene un conjunto de imágenes de CBCT por cada sesión de tratamiento, que se compara con la tomografía de planeación para verificar que la colocación del paciente sea la indicada, regularmente las series de CBCT ya no son utilizadas para otro fin. Sin embargo, hay estudios que han demostrado que estas imágenes pueden ser utilizadas para obtener información cuantitativa de los efectos del tratamiento durante su administración, particularmente cuando se otorga en lesiones pulmonares usando SBRT. En este trabajo se buscó utilizar las imágenes de pacientes, obtenidas mediante CBCT, durante el curso de un tratamiento de SBRT de pulmón (específicamente al inicio, en una etapa intermedia y al final), para obtener rasgos cuantitativos que puedan brindar información acerca del tejido tumoral, ya sea debido a cambios en su morfología, en su intensidad de pixeles o en su textura, asociados a los efectos del tratamiento, destacando que esta evaluación se llevó a cabo solamente durante el tratamiento.. Los rasgos cuantitativos utilizados en el estudio se seleccionaron basándose en su coeficiente de variación, que nos proporciona información de su confiabilidad. A partir de las imágenes de CBCT, una vez seleccionados los rasgos, se estudió su evolución temporal del tejido tumoral a lo largo del tratamiento. Ninguno

Tesis para obtener grado de maestría en física médica. Los nanosistemas teranósticos basados en lipoproteínas de alta densidad reconstituidas (rHDL) presentan varias ventajas como capacidad de carga multimodal, biocompatibilidad y baja inmunogenicidad debido a que son similares a las HDL endógenas. Además, tienen reconocimiento específico por el receptor SR-B1, presente en el hepatocito y sobreexpresado en varias líneas celulares de cáncer. En dependencia de la sustancia a enlazar, así como de los propósitos del estudio, es posible insertar en la rHDL iones y moléculas tanto en el núcleo interior como en la membrana superficial. Las moléculas más hidrofóbicas se pueden insertar en el núcleo interior, en tanto que las moléculas más hidrofílicas pueden ser absorbidas o conjugadas a la superficie. Se han publicado pocos estudios utilizando rHDL radiomarcadas. En este proyecto se incorporaron a la superficie de la rHDL los compuestos HYNIC-S-(CH2)3-S-Colesterol y p-Bn-DOTA-NCS-NH-(CH2)3-NH-Colesterol y se comparó su influencia en la biodistribución, farmacocinética y dosimetría de la rHDL sin modificación superficial en ratones sanos CD1 (3 ratones por cada tiempo de estudio). Se obtuvieron los modelos farmacocinéticos de los principales órganos en los que se distribuye la rHDL con y sin modificación superficial, verificándose que la presencia de agentes bifuncionales anclados en la superficie de la rHDL induce cambios en la biodistribución y farmacocinética. Finalmente, se determinó la dosis absorbida en cada órgano bajo el formalismo MIRD, utilizando el programa OLINDA/EXM, demostrándose que es posible utilizar la rHDL marcada con diferentes radionúclidos sin sobrepasar las dosis máximas toleradas para los órganos sanos. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT), proyecto: SEP-CONACYT-2016-01-287217

Actualmente, existe una necesidad de desarrollar, innovar e implementar estrategias terapéuticas más eficientes contra el cáncer, ya que por ejemplo la quimioterapia, a pesar de que es una terapia clínica tradicional, está limitada debido a su bajo efecto curativo y efectos secundarios tóxicos. La terapia fotodinámica, la cual destruye células de cáncer a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por moléculas fotosensibles bajo irradiación, ha sido exitosamente utilizada para el tratamiento de tumores. Un obstáculo en la PDT es la irradiación con fuentes de luz externa, la cual limita la terapia de tejidos profundos. Para superar este obstáculo, se usa la activación de PS con radiación Cerenkov (CR) derivada del desplazamiento de las partículas β+ de radionúclidos como 18F. En este mismo sentido, y con la finalidad de optimizar el alcance de la radiación Cerenkov dentro de la célula, el 18F se utiliza en forma 18F-FDG, el cual se acumula eficientemente en las células de cáncer. Recientes reportes indican que la combinación de quimioterapia y terapia fotodinámica produce una mejor respuesta que las terapias individuales. Debido a esta importancia y considerando que existen en la clínica limitadas moléculas fotosensibles, el proyecto propone fotoactivar al metotrexato y/o paclitaxel con radiación Cerenkov como estrategia para terapia quimio-fotodinámica. La propuesta de utilizar al metotrexato y/o paclitaxel como moléculas fotosensibles, se fundamenta en que éstas presenta características químicas y biológicas, tales como absorción en el ultravioleta, emisión de fluorescencia y alta captación en células de cáncer; las cuales suponen una alta probabilidad de fotoactivación intracelular con radiación Cerenkov con la consecuente generación de ROS, y por tanto; un incremento en la muerte de células de cáncer debido al efecto sinérgico derivado de la quimioterapia y terapia fotodinámica. La terapia fotodinámica (PDT) es una técnica que usa fotosensibilizadores (PS) para producir ROS que inducen daño celular. Un obstáculo en la PDT es la irradiación con fuentes de luz externa, la cual limita la terapia de tejidos profundos. Para superar este obstáculo, se usa la activación de PS con radiación Cerenkov (CR). Diferentes PS se han utilizado en PDT, pero muy pocos alcanzan el uso clínico. Utilizar agentes quimioterapéuticos como metotrexato (MTX) o paclitaxel (PTX), activado por radiación Cerenkov de radiofármacos aprobados como el 18F-FDG puede proveer una fotosensibilización eficaz. El objetivo de este proyecto fue evaluar la fotoactivación de MTX y PTX con radiación Cerenkov para terapia quimio-fotodinámica. Se evaluó la producción de 1O2 y O2*- con ABMA o DCPIP en presencia de diferentes actividades de 18F-FDG, respectivamente. Se evaluó la viabilidad celular en presencia de MTXy diferentes actividades 18F-FDG. La disminución gradual en el espectro de absorción del MTX en función del incremento de la actividad de 18F-FDG indica fotodegradación del MTX al exponerse a radiación CR. Los cambios en el espectro de absorción del MTX+ ABMA+ 18F mostraron la producción de 1O2. Los ensayos in vitro mostraron una reducción del 60% en la viabilidad de células de cáncer cuando se exponen a MTX uy 50 µCi de 18F-FDG. La combinación de MTX y 18F-FDG muestra potencial para usarse en PDT. Los estudios se repitieron sustituyendo MTX por PTX. Los resultados con este fármaco no presentan resultados que indiquen su fotodegradación, producción de 1O2 y O2*- ni cambios significativos en la viabilidad de las células de cáncer tratadas, por lo que; no parece haber potencial para emplearse en PDT. CONACyT

En esta tesis de doctorado se desarrolló y/o preparó dos sistemas teranósticos capaces de detectar receptores CXCR4 o SR-B1 sobreexpresados en las células de cáncer. El sistema basado en la interacción con el receptor CXCR-4 se preparó al radiomarcar al ligando CXCR-4 con 99mTc y/o 177Lu. El segundo sistema se basó en preparar nanopartículas rHDL cargadas con rodamina. El propósito de este sistema nanométrico consiste en liberar a la rodamina en el interior de las células de cáncer, para después; fotoactivar y/o excitar a la rodamina con radiación Cerenkov y de esta manera producir especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales son letales para la célula. El término teranóstico hace alusión a vectores con reconocimiento molecular específico que proporcionan un diagnóstico no invasivo y/o terapia de forma simultánea y/o consecutiva para diversas enfermedades, en una misma formulación. Algunos de los sistemas teranósticos se han marcado con radionúclidos emisores de partículas cargadas. Estas partículas pueden producir radiación Cerenkov al viajar a velocidades superiores a la velocidad de la luz en un medio dieléctrico como el tejido biológico. El uso potencial de la radiación Cerenkov se ha extendido a nivel preclínico y clínico como herramienta para obtener imágenes moleculares y/o como fuente de excitación en terapia fotodinámica. El objetivo general de la primera parte del proyecto fue preparar y caracterizar químicamente a los péptidos radiomarcados 99mTc-CXCR4-L y 177Lu-CXCR4-L para la adquisición de imágenes preclínicas de tumores positivos al receptor de quimiocina-4 (receptor CXCR-4), el cual se sobreexpresa en distintos tipos de cáncer. Ambos péptidos radiomarcados se obtuvieron con alta pureza radioquímica (>98.5%). Se evaluó la capacidad de los compuestos para detectar el receptor CXCR-4, empleando las líneas celulares de cáncer de mama humano y de glioma de rata, DU-4475 y C6, respectivamente. Los valores de Kd y Bmax calculados por ensayos de saturación, confirmaron la afinidad de ambos compuestos hacia el receptor CXCR4 expresada en las células DU-4475 y C6. Los estudios de biodistribución en ratones con tumores inducidos con células DU-4475 y C6, mostraron una rápida eliminación sanguínea, renal y hepatobiliar de 99mTc /177Lu-CXCR4-L, así como una buena captación en los tumores para ambas líneas celulares. Las imágenes de ratones micro SPECT/CT, indican el potencial teranóstico del par 99mTc-CXCR4-L y 177Lu-CXCR4-L. Los resultados justifican el realizar una investigación adicional para evaluar la eficacia terapéutica y la dosimetría de 177Lu-CXCR4-L. En la segunda parte del proyecto, se prepararon nanopartículas rHDL cargadas con rodaminas para su aplicación en terapia fotodinámica usando como fuente de excitación radiación Cerenkov (RC) proveniente del 177Lu. Se prepararon y caracterizaron fisicoquímicamente los sistemas rHDL-R6G, rHDL-R123 y rHDL-RB, utilizando como fotosensibilizadores, a las rodaminas (R) 6G, B y 123. Los estudios de espectroscopia UV-Vis mostraron que la encapsulación de las R en las rHDL produjo cambios batocrómicos en el máximo de absorción de las R: R6G= 525 nm, R123= 500 nm y RB= 555 nm, mientras que en las rHDL los valores fueron: R6G= 535 nm, R123= 512 nm y RB= 560 nm. Los nanosistemas rHDL se obtuvieron con tamaños de partícula de 52.8 a 72.9 nm y potencial Z de -22.3 a -28.8 indicando estabilidad en la suspensión de las nanopartículas. La internalización de las R transportadas por las rHDL en las células T47D, fue mayor para la R6G que para R123 y RB. El bloqueo de receptores SR-B1 en las células T47D permitió confirmar que las rHDL-R tienen reconocimiento específico a SR-B1. Los estudios de citotoxicidad inducida por las rHDL-R en presencia de radiación Cerenkov derivada del Lu-177 muestra un efecto fotodinámico donde la combinación más efectiva correspondió a rHDL-R6G. Asimismo, la producción intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) fue mayor en las células tratadas con rHDL-6G e irradiadas con 532 nm. Estos resultados proporcionan información de la eficiencia de la terapia fotodinámica en los sistemas evaluados, ya que la cantidad de ROS intracelulares es proporcional al daño celular inducido. Todos los resultados obtenidos indican que el sistema rHDL-R6G/177Lu es una alternativa viable como sistema teranóstico multimodal que combina TFD-radioterapia-imagen. CONACyT