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43 p., ill., Les tests pharmacogénétiques visent à déterminer comment l’ADN des patients peut influencer l’effet qu’aura, chez eux, un traitement pharmacologique donné. Grâce à cette information, il est possible d’affiner le choix du médicament ou de son dosage. À la demande de l’INAMI, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) s’est penché sur l’utilisation de ces tests dans notre pays. Conclusion ? Actuellement, les conditions préalables à l’utilisation efficace de la pharmacogénétique ne sont pas suffisamment réunies, et il n’existe pas toujours de consensus quant à l’utilité clinique de certains tests. Une approche plus harmonisée et scientifiquement étayée de l’utilisation de ces tests nécessite notamment un déploiement plus important de l’expertise en pharmacologie clinique, pour conseiller les médecins et leurs patients, et pour élaborer des directives nationales quant à l’utilisation des tests pharmacogénétiques., PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. QU’EST-CE QUE LA PHARMACOGÉNÉTIQUE ? 4 -- 1.2. POURQUOI CETTE ÉTUDE ? 4 -- 1.3. QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 4 -- 1.4. QUELQUES PRÉCISIONS SUR LE CHAMP D’APPLICATION DE CETTE ÉTUDE 5 -- 1.4.1. L’accent sur l’hérédité 5 -- 1.4.2. Alternative aux tests génétiques : les tests phénotypiques 6 -- 1.4.3. Du point de vue de l’assurance maladie obligatoire (INAMI) 6 -- 2. SITUATION ACTUELLE EN BELGIQUE 6 -- 2.1. UNE VINGTAINE D’INDICATIONS SUR LA LISTE DE L’INAMI 8 -- 2.2. LES TECHNOLOGIES UTILISÉES DANS LES LABORATOIRES BELGES 10 -- 2.3. LES VOLUMES D’ANALYSES PGX 12 -- 2.3.1. Dans les CGH et les laboratoires HLA 12 -- 2.3.2. Les tests PGx des panels oncologiques 14 -- 2.3.3. Que peut-on déduire des volumes de tests PGx au sujet de leur mise en application en Belgique ? 15 -- 2.4. LES DÉPENSES LIÉES AUX TESTS PGX EN BELGIQUE 15 -- 2.5. LE CONTRÔLE DE QUALITÉ DES LABORATOIRES 16 -- 3. DONNÉES PROBANTES EN MATIÈRE DE TESTS PGX 17 -- 3.1. NOTICES PHARMACEUTIQUES 17 -- 3.2. GUIDELINES 17 -- 3.3. DES NIVEAUX DE PREUVES DIFFÉRENTS 18 -- 3.4. FRÉQUENCE DES VARIANTS GÉNÉTIQUES DANS LA POPULATION ET AUTRES CRITÈRES 18 -- 3.5. DISCORDANCE ENTRE LES GUIDELINES CLINIQUES ET LES GUIDELINES PGX : L’EXEMPLE DU CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RÉSULTATS DE L’ÉTUDE PREPARE 19 -- 4. ASPECTS ÉCONOMIQUES 20 -- 4.1. RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ DES TESTS PHARMACOGÉNÉTIQUES 20 -- 4.2. ANALYSES D’IMPACT BUDGÉTAIRE 20 -- 5. COMPARAISON INTERNATIONALE 22 -- 6. OPTIONS POSSIBLES POUR LA BELGIQUE 26 -- 6.1. LA PHARMACOGÉNÉTIQUE, UNE BRANCHE DE LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE 26 -- 6.2. INTERPRÉTER LES DONNÉES SCIENTIFIQUES 26 -- 6.3. ACCÈS AUX TESTS PGX 26 -- 6.3.1. Améliorer les connaissances des prescripteurs 27 -- 6.3.2. Améliorer la logistique 28 -- 6.3.3. Remédier aux incohérences en matière de remboursement 28 -- 6.4. COLLECTER SYSTÉMATIQUEMENT DES DONNÉES 29 -- 6.5. VALIDER LES TECHNOLOGIES ET HARMONISER LE CONTRÔLE DE QUALITÉ 29 -- 6.6. CONSENTEMENT

42 p., ill., Een farmacogenetische test gaat na hoe het DNA van een patiënt de werking van een bepaald geneesmiddel kan beïnvloeden. Op die manier kan een geneesmiddel of de dosering ervan nauwkeuriger worden afgestemd. Op vraag van het RIZIV nam het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) het gebruik van deze tests in ons land onder de loep. Het kwam tot de conclusie dat de randvoorwaarden voor een efficiënt gebruik van farmacogenetica momenteel niet voldoende aanwezig zijn, en dat er geen consensus bestaat over het klinisch nut van sommige farmacogenetische tests. Voor een meer geharmoniseerd en wetenschappelijk onderbouwd beleid rond deze testen is er o.a. meer inzet van expertise in klinische farmacologie nodig, om advies te verlenen aan artsen en patiënten, en om nationale richtlijnen voor het gebruik van farmacogenetische tests te ontwikkelen., VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. WAT IS FARMACOGENETICA? 4 -- 1.2. WAAROM DEZE STUDIE? 4 -- 1.3. ONDERZOEKSVRAGEN EN METHODOLOGIE 4 -- 1.4. ENKELE DETAILS OVER DE REIKWIJDTE VAN DEZE STUDIE 5 -- 1.4.1. Focus op erfelijkheid 5 -- 1.4.2. Alternatief voor genetische tests: fenotype tests 6 -- 1.4.3. Vanuit het perspectief van de nationale verplichte ziekteverzekering (RIZIV) 6 -- 2. HUIDIGE SITUATIE IN BELGIË 6 -- 2.1. DE RIZIV-LIJST MET EEN 20-TAL PGX-INDICATIES 8 -- 2.2. TECHNOLOGIEËN GEBRUIKT IN BELGISCHE LABORATORIA 10 -- 2.3. AANTAL PGX-ANALYSES 12 -- 2.3.1. In CME- en HLA-laboratoria 12 -- 2.3.2. PGx in oncologie-panels 14 -- 2.3.3. Wat kan het aantal PGx-tests ons vertellen over het gebruik ervan in België? 14 -- 2.4. UITGAVEN VOOR PGX-TESTS IN BELGIË 15 -- 2.5. KWALITEITSCONTROLE VAN DE LABORATORIA 15 -- 3. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS OVER PGX-TESTS 16 -- 3.1. BIJSLUITERS VAN GENEESMIDDELEN 17 -- 3.2. RICHTLIJNEN 17 -- 3.3. NIVEAU VAN BEWIJS VERSCHILT 18 -- 3.4. FREQUENTIE VAN GENETISCHE VARIANT IN DE POPULATIE EN ANDERE CRITERIA 18 -- 3.5. DISCREPANTIE TUSSEN KLINISCHE RICHTLIJN EN PGX-RICHTLIJN: HET VOORBEELD VAN CLOPIDOGREL 18 -- 3.6. RESULTATEN VAN DE PREPARE-STUDIE 19 -- 4. ECONOMISCHE ASPECTEN 20 -- 4.1. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN FARMACOGENETISCHE TESTS 20 -- 4.2. BUDGETIMPACT ANALYSE 20 -- 5. INTERNATIONALE VERGELIJKING 22 -- 6. MOGELIJKE OPTIES VOOR BELGIË 26 -- 6.1. FARMACOGENETICA, EEN TAK VAN DE KLINISCHE FARMACOLOGIE 26 -- 6.2. WETENSCHAPPELIJK BEWIJS INTERPRETEREN 26 -- 6.3. TOEGANG TOT PGX-TESTS 26 -- 6.3.1. Kennis van de voorschrijvers vergroten 27 -- 6.3.2. Verbeteren van de logistiek 28 -- 6.3.3. Incoherenties in de terugbetaling aanpakken 28 -- 6.4. SYSTEMATISCHE GEGEVENSVERZAMELING 29 -- 6.5. TECHNOLOGIEËN VALIDEREN EN KWALITEITSCONTROLE HARMONISEREN 29 -- 6.6. GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING DOOR DE PATIËNT 29 -- 6.7. DE RESULTATEN BEWAREN EN HERGEBRUIKEN 30 -- AANBEVELINGEN 31

232 p., ill., LIST OF FIGURES 8 -- LIST OF TABLES 9 -- LIST OF ABBREVIATIONS 12 -- SCIENTIFIC REPORT 18 -- 1 BACKGROUND 18 -- 1.1 PHARMACOGENETIC TESTING IN THE CONTEXT OF PERSONALISED MEDICINE 18 -- 1.1.1 Which genetic information is tested? 19 -- 1.1.2 Clinical actionability of gene variants – genotype phenotype 22 -- 1.1.3 What’s in a name? 22 -- 1.2 SCOPE AND METHODOLOGY 26 -- 1.2.1 Rationale 26 -- 1.2.2 Aim and Scope 26 -- 1.2.3 Research questions and methodology 26 -- 2 BELGIAN SITUATION 28 -- 2.1 WHAT IS KNOWN AND WHAT REMAINS A MYSTERY? 28 -- 2.1.1 Is there a legal framework? 28 -- 2.1.2 The rules of financial accessibility are more stringent 29 -- 2.1.3 Scale of PGx remains unclear 30 -- 2.2 UNRAVELLING THE BELGIAN SITUATION 31 -- 2.2.1 Methodology 31 -- 2.2.2 The PGx targets on the RIZIV-INAMI limitative list 32 -- 2.2.3 Volume analysis 35 -- 2.2.4 Current RIZIV expenditure 40 -- 2.2.5 Uptake of PGx in Belgium 42 -- 3 TECHNOLOGIES FOR PHARMACOGENETIC TESTS 45 -- 3.1 METHODOLOGY 45 -- 3.2 TESTING TECHNIQUES 45 -- 3.2.1 PCR based techniques 46 -- 3.2.2 Sequencing 47 -- 3.2.3 Microarray 48 -- 3.3 TESTING APPROACHES 49 -- 3.3.1 Single gene testing 49 -- 3.3.2 Gene panel testing = multiple gene testing 50 -- 3.3.3 Whole genome/exome testing (= sequencing) 52 -- 3.4 COMPARISON TABLE OF THE AVAILABLE TECHNOLOGIES/PLATFORMS 52 -- 3.5 POINTS OF ATTENTION 57 -- 3.6 ALTERNATIVE METHODS TO GENOTYPING 57 -- 3.6.1 Assessing the enzymatic metabolic activity 58 -- 3.6.2 Therapeutic drug monitoring 59 -- 3.7 METHODS IN BELGIAN LABORATORIES 59 -- 3.8 QUALITY MONITORING OF BELGIAN LABORATORIES 61 -- 3.8.1 Legislative requirements - Certification/recognition 61 -- 3.8.2 Accreditation 61 -- 3.8.3 External quality assurance 62 -- 3.8.4 Regulation of in vitro Diagnostic: impact on quality 62 -- 4 EVIDENCE ON PHARMACOGENETIC TESTING 64 -- 4.1 SOURCES OF EVIDENCE AND THEIR METHODOLOGY 64 -- 4.1.1 Methodology 64 -- 4.1.2 Drug labels 65 -- 4.1.3 Guidelines 66 -- 4.1.4 Pharmacogenomics Knowledgeba

The emergence of the precision medicine paradigm in oncology has led to increasing interest in the integration of real-world data (RWD) into cancer clinical research. As sources of real-world evidence (RWE), such data could potentially help address the uncertainties that surround the adoption of novel anticancer therapies into the clinic following their investigation in clinical trials. At present, RWE-generating studies which investigate antitumour interventions seem to primarily focus on collecting and analysing observational RWD, typically forgoing the use of randomisation despite its methodological benefits. This is appropriate in situations where randomised controlled trials (RCTs) are not feasible and non-randomised RWD analyses can offer valuable insights. Nevertheless, depending on how they are designed, RCTs have the potential to produce strong and actionable RWE themselves. The choice of which methodology to employ for RWD studies should be guided by the nature of the research question they are intended to answer. Here, we attempt to define some of the questions that do not necessarily require the conduct of RCTs. Moreover, we outline the strategy of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to contribute to the generation of robust and high-quality RWE by prioritising the execution of pragmatic trials and studies set up according to the trials-within-cohorts approach. If treatment allocation cannot be left up to random chance due to practical or ethical concerns, the EORTC will consider undertaking observational RWD research based on the target trial principle. New EORTC-sponsored RCTs may also feature concurrent prospective cohorts composed of off-trial patients.

The emergence of the precision medicine paradigm in oncology has led to increasing interest in the integration of real-world data (RWD) into cancer clinical research. As sources of real-world evidence (RWE), such data could potentially help address the uncertainties that surround the adoption of novel anticancer therapies into the clinic following their investigation in clinical trials. At present, RWE-generating studies which investigate antitumour interventions seem to primarily focus on collecting and analysing observational RWD, typically forgoing the use of randomisation despite its methodological benefits. This is appropriate in situations where randomised controlled trials (RCTs) are not feasible and non-randomised RWD analyses can offer valuable insights. Nevertheless, depending on how they are designed, RCTs have the potential to produce strong and actionable RWE themselves. The choice of which methodology to employ for RWD studies should be guided by the nature of the research question they are intended to answer. Here, we attempt to define some of the questions that do not necessarily require the conduct of RCTs. Moreover, we outline the strategy of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to contribute to the generation of robust and high-quality RWE by prioritising the execution of pragmatic trials and studies set up according to the trials-within-cohorts approach. If treatment allocation cannot be left up to random chance due to practical or ethical concerns, the EORTC will consider undertaking observational RWD research based on the target trial principle. New EORTC-sponsored RCTs may also feature concurrent prospective cohorts composed of off-trial patients.