Search

Vitamin D is an essential micronutrient, playing a vital role in the regulation of calcium homeostasis and bone metabolism. In recent years, vitamin D has been increasingly recognized for its regulatory functions in immunomodulation, anti-inflammation, cellular proliferation and differentiation. The pandemic vitamin D deficiency has been associated with an increasing risk for several metabolic diseases. However, the effects of vitamin D deficiency and its supplementation on the underlying molecular mechanisms of these diseases are poorly understood. This thesis focuses on the effect of vitamin D on the regulation of molecular and metabolic signaling pathways involved in adipose tissue inflammation and hepatic insulin resistance. Study I examined the effect of vitamin D on the downregulation of inflammatory signaling pathways in adipose tissue. Vitamin D inhibited the translocation of the transcriptional factor NFκB as well as inhibiting the expression of inflammatory cytokines in human adipocytes differentiated from mesenchymal stromal cells (MSCs) and mature adipocytes isolated from intra-abdominal fat biopsies. In Study II, induction of vitamin D deficiency via a deficient diet impaired systemic glucose homeostasis and insulin sensitivity in lean and obese mice. Subsequent vitamin D re-supplementation restored the insulin sensitivity and ameliorated the hepatic tissue inflammation and oxidative stress in vitamin D deficient lean but not obese mice. In Study III, lower vitamin D levels were associated with a higher incidence of the metabolic syndrome in a cross-sectional cohort of older subjects living at latitude 65° North. In conclusion, vitamin D has an important role in modulating the molecular pathways involved in adipose tissue inflammation and insulin resistance in hepatic tissue. Adequate levels of vitamin D are necessary for the regulation of metabolic pathways to maintain body homeostasis. The generated data provide novel insights into the cellular mechanisms of vitamin D and represent a basis for oral vitamin D supplementation in the prevention of metabolic diseases. Tiivistelmä D-vitamiini on välttämätön mikroravinne, jolla on tärkeä tehtävä kalsiumin homeostaasin ja luun aineenvaihdunnan säätelyssä. Viime vuosina D-vitamiinin on todistettu osallistuvan yhä useampiin säätelytoimintoihin liittyen immuunivasteeseen, tulehduksen torjuntaan sekä solujen jakautumiseen ja erilaistumiseen. Maailmanlaajuisesti yleinen D-vitamiinin puutostila on yhdistetty useiden aineenvaihduntasairauksien kohonneeseen riskiin. D-vitamiinin puutoksen ja D-vitamiinilisän käytön vaikutusta näiden sairauksien molekyylimekanismeihin ei kuitenkaan tunneta vielä tarkemmin. Tämä opinnäytetyö keskittyy D-vitamiinin vaikutukseen rasvakudoksen tulehduksessa ja maksan insuliiniresistenssissä olevien molekyyli- ja metabolisten signalointireittien säätelyssä. Tutkimuksessa I tarkasteltiin D-vitamiinin vaikutusta rasvakudoksen tulehduksellisten signalointireittien hillitsemiseen. D-vitamiini inhiboi transkriptionaalisen tekijän NFκB:n siirtymistä ja tulehduksellisten sytokiinien ilmentymistä ihmisen mesenkymaalisista stroomasoluista (MSC) erilaistetuissa rasvasoluissa sekä sappirakkoleikkausten yhteydessä otetuista rasvanäytteistä eristetyissä kypsissä rasvasoluissa. Tutkimuksessa II havaittiin, että D-vitamiinin puutoksen aiheuttaminen puutteellisen ruokavalion avulla heikensi verenkierron glukoositasapainoa ja insuliiniherkkyyttä sekä hoikilla, että liikalihavilla hiirillä. Sitä vastoin D-vitamiini lisäravinteena palautti insuliiniherkkyyden ja lievitti maksakudoksen tulehdusta sekä oksidatiivista stressiä D-vitamiini puutteellisilla hoikilla hiirillä, mutta ei liikalihavilla hiirillä. Tutkimuksessa III selvisi, että kohortissa matalammat D-vitamiinitasot ovat yhteydessä suurempaan metabolisen oireyhtymän esiintyvyyteen iäkkäämmillä koehenkilöillä, jotka elävät pohjoisella pallonpuoliskolla (65° N). Yhteenvetona voidaan todeta, että D-vitamiinilla on tärkeä säätelevä rooli rasvakudostulehduksen ja insuliiniresistenssin molekyylireittien kontrolloinnissa maksakudoksessa. Riittävät D-vitamiinitasot ovat välttämättömiä aineenvaihduntareittien säätelyssä kehon homeostaasissa. Tutkimuksen tulokset tarjoavat uusia näkökulmia D-vitamiinin roolista solumekanismien säätelyssä ja perustan D-vitamiinilisien käytöstä aineenvaihduntasairauksissa.

Tyypin 2 diabeteksen on havaittu olevan yhteydessä kohonneeseen masennuksen, ahdistuksen ja fatiikin kokemiseen. Aiempaa tutkimusta on kuitenkin syytä täydentää. Tyypin 2 diabetekseen liittyvien masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireiden ymmärtäminen on tärkeää, sillä niillä voi olla vaikutusta potilaiden terveyteen ja laajemmin myös terveydenhuollon kustannuksiin. Masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireiden terveyttä heikentävät vaikutukset saattavat välittyä diabeteksen hoitotasapainon heikentymisen kautta. Tulokset masennus- ahdistus- ja fatiikkioireiden yhteydestä tyypin 2 diabetespotilaiden hoitotasapainoon ovat kuitenkin ristiriitaisia. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tarkastella tyypin 2 diabeteksen yhteyttä masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireiden esiintymiseen sekä oireiden yhteyttä tyypin 2 diabeteksen hoitotasapainoon työikäisillä. Tutkimuksen aineisto koostui 10 tyypin 2 diabetespotilaasta ja 10 verrokista, joista muodostettiin vertaistetut parit (engl. matched pairs). Verrokit oli valittu vastaamaan mahdollisimman hyvin diabetespotilaita iän ja koulutustaustan perusteella. Tutkitut olivat iältään 38–63-vuotiaita. Masennusoireita kartoitettiin Beck Depression Inventoryn (BDI-II), ahdistusoireita Beck Anxiety Inventoryn (BAI) ja fatiikkioireita Fatigue Impact Scalen (FIS) avulla. Tutkimuksen aikana ilmennyttä väsymistä arvioitiin Visual Analogue Scale (VAS) -janan avulla. Potilaiden hoitotasapainoa arvioitiin pitkäaikaista verensokeritasoa kuvaavan sokerihemoglobiinin (HbA1c) avulla. Tässä tutkimuksessa tyypin 2 diabetespotilaiden havaittiin kokevan enemmän ahdistusoireita verrokkeihin nähden. Masennus- ja fatiikkioireiden yhteyttä tyypin 2 diabetekseen ei löydetty. Lisäksi verrokit väsyivät odotusten vastaisesti tutkimuksen aikana tyypin 2 diabetespotilaita enemmän. Masennus-, ahdistus- tai fatiikkioireiden ja hoitotasapainon yhteydelle ei saatu tukea. Tutkimuksen tulokset tukevat aiempia havaintoja tyypin 2 diabetespotilaiden kohonneista ahdistusoireista. Pienen aineiston vuoksi tulokset eivät kuitenkaan ole yleistettävissä, ja tarvitaan lisää tutkimusta masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireiden sekä tyypin 2 diabeteksen hoitotasapainon yhteydestä suuremmalla aineistolla. Masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireiden synnyn ja vaikutusten ymmärtäminen tyypin 2 diabetekseen liittyen vaatii tulevaisuudessa lisää tutkimusta. Tyypin 2 diabetekseen liittyvät masennus-, ahdistus- ja fatiikkioireet on syytä huomioida myös terveydenhuollossa niiden terveyttä heikentävien vaikutusten lievittämiseksi.

Patients with type 2 diabetes (T2D) are at a greater risk of some cancer types, possible together with worse prognosis. Various types of antidiabetic medication have been reported to have different relationships to cancer prognosis. Metformin seems to reduce mortality in some forms of cancer and it has effects on cell cycle arrest and apoptosis in vitro. T2D is a risk factor of coronary heart disease, which is widely treated with statins. Statins are associated with both reduced incidence and better prognosis in some cancers. Epidemiological studies on the associations between metformin and statin use and breast and ovarian cancer have reported inconclusive results. The aim of the present epidemiological study was to find out whether metformin and statin use are associated with reduced incidence and mortality in ovarian and/or breast cancer. The source population for the study was drawn from the Finnish nationwide diabetes database (FinDM; n = 244,322), supplemented with other Finnish registry data. The data from FinDM was combined with data from the Finnish Cancer Registry. The use of metformin and/or statins was found not to be associated with the incidence of either ovarian (n=303) or breast cancer (n=2,300) in women with type 2 diabetes. The use of insulin seemed to be associated with a higher incidence of breast cancer. Metformin use was not observed to be associated with mortality from ovarian or breast cancer but mortality from other causes seemed to be lower in breast cancer patients among metformin users compared with the users of other types of oral antidiabetic medication. Prediagnostic statin use seemed to be associated with decreased mortality from breast cancer and other causes in breast cancer patients, but in ovarian cancer, an association with reduced mortality was seen only in connection with ovarian cancer itself. On the basis of our study results, it would not be reasonable to initiate metformin or statin treatment solely in order to avoid ovarian or breast cancer development in a woman with T2D. However, the results suggest that tailoring of glycaemic and hypercholesterolaemia treatment might have far-reaching consequences to both cancer development and survival. Tiivistelmä Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on yleensä suurentunut riski sairastua maksa-, haima- ja suolistosyöpiin, ja tämä heikentää ainakin näiden syöpien ennustetta. Diabeteslääkkeillä on todettu olevan toisistaan poikkeava vaikutus syöpäennusteeseen. Metformiini vaikuttaa alentavan kuolleisuutta, ja solutöissä sillä on todettu olevan vaikutuksia solusyklin pysähtymiseen ja ohjelmoituun solukuolemaan. Tyypin 2 diabetes on riskitekijä sydän- ja verisuonisairauksiin, ja sen vuoksi diabetespotilaiden hoitoon kuuluu usein kolesterolia alentavat statiinit. Statiinien käyttö on yhdistetty joidenkin syöpäsairauksien vähenemiseen ja niiden parempaan ennusteeseen. Epidemiologiset tutkimukset metformiinin ja statiinien käytön välisestä yhteydestä munasarja- ja rintasyöpiin ovat kuitenkin epäyhtenäisiä. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko metformiinin ja statiinien käytöllä yhteyttä munasarja- ja rintasyöpätapausten vähenemiseen ja niiden paranemisennusteeseen. Lähdeaineistona on käytetty erilaisia suomalaisia rekistereitä yhdistävää kansallista diabetes-tietokantaa (FinDM; n = 244 322), jonka tiedot on yhdistetty Suomen Syöpärekisteriin. Metformiinin ja statiinien käytöllä ei todettu olevan yhteyttä munasarjasyövän (n = 303) tai rintasyövän (n = 2 300) ilmaantuvuuteen tyypin 2 diabetesta sairastavilla naisilla. Insuliinin käytöllä oli sen sijaan yhteys korkeampaan rintasyövän ilmaantuvuuteen. Metformiinin käytöllä ei todettu olevan yhteyttä munasarja- tai rintasyöpäkuolleisuuteen. Rintasyöpää sairastavilla naisilla muista syistä johtuva kuolleisuus oli metformiinin käyttäjillä kuitenkin matalampaa verrattaessa muihin suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden käyttäjiin. Ennen syöpädiagnoosia aloitettu statiinien käyttö vaikutti vähentävän kuolleisuutta sekä rintasyöpään että muihin syihin rintasyöpäpotilailla. Munasarjasyövän suhteen yhteys todettiin ainoastaan munasarjasyöpäkuolleisuudessa. Tutkimuksemme mukaan ei ole perusteltua aloittaa metformiinia tai statiineja tyypin 2 diabetesta sairastavalle naiselle pelkästään ehkäisemään munasarja- tai rintasyöpää. Kuitenkin tutkimuksemme osoittaa, että niin diabetes- kuin kolesterolilääkitykselläkin voi olla yhteyttä sekä syövän kehittymiseen että paranemisennusteeseen.

In diabetic patients, high blood glucose induces alterations in retinal function and can lead to visual impairment due to diabetic retinopathy. In immortalized retinal pigment epithelial (RPE) cultures, high glucose concentrations are shown to lead to impairment in epithelial barrier properties. For the first time, the induced pluripotent stem-cell-derived retinal pigment epithelium (hiPSC-RPE) cell lines derived from type 2 diabetics and healthy control patients were utilized to assess the effects of glucose concentration on the cellular functionality. We show that both type 2 diabetic and healthy control hiPSC-RPE lines differentiate and mature well, both in high and normal glucose concentrations, express RPE specific genes, secrete pigment epithelium derived factor, and form a polarized cell layer. Here, type 2 diabetic hiPSC-RPE cells had a decreased barrier function compared to controls. Added insulin increased the epithelial cell layer tightness in normal glucose concentrations, and the effect was more evident in type 2 diabetics than in healthy control hiPSC-RPE cells. In addition, the preliminary functionality assessments showed that type 2 diabetic hiPSC-RPE cells had attenuated autophagy detected via ubiquitin-binding protein p62/Sequestosome-1 (p62/SQSTM1) accumulation, and lowered pro- matrix metalloproteinase 2 (proMMP2) as well as increased pro-MMP9 secretion. These results suggest that the cellular ability to tolerate stress is possibly decreased in type 2 diabetic RPE cells. ispartof: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES vol:20 issue:15 ispartof: location:Switzerland status: published

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder affecting reproductive aged women, with reproductive, metabolic and cardiovascular implications across the life span. The typical features of PCOS include irregular menstruation, androgen excess and polycystic ovaries in ultrasonography. The majority of women with PCOS are overweight or obese, and, at least partly, obesity-driven metabolic abnormalities often coexist with PCOS. Despite intensive research, it has remained unclear whether PCOS per se is a risk factor of metabolic abnormalities, and cardiovascular disease and events. The main aim of the current work was to investigate whether PCOS is an independent risk factor of metabolic abnormalities and cardiovascular diseases. The study population consisted of the prospective population-based Northern Finland Birth Cohort 1966, and we used data collected at ages 14, 31 and 46. The definition of PCOS was based on self-reported PCOS symptoms at age 31 and/or PCOS diagnosis by age 46. The results revealed that weight gain in early life was a risk factor for the development of PCOS. As for metabolic outcomes, at age 46, normal-weight women with PCOS did not display increased odds of abnormal glucose metabolism. However, weight gain during early adulthood was significantly associated with abnormal glucose metabolism in women with PCOS by age 46. Interestingly, PCOS per se was already associated with elevated blood pressure at age 31 and hypertension at age 46, independently of obesity. Women with PCOS also displayed reduced cardiac vagal activity, which was associated with metabolic abnormalities and hypertension. Furthermore, even though no major anatomical or functional impairments were observed in echocardiography, women with PCOS displayed a significantly greater prevalence of myocardial infarction and a two-fold higher prevalence of cardiovascular events than controls. In conclusion, our findings indicate that even though PCOS is an independent risk factor of metabolic derangements, related obesity is a major metabolic risk factor in these women. The role of PCOS in cardiovascular events per se remains controversial and requires follow-up of this cohort. Given all this, maintaining normal weight and preventing weight gain, especially during early adulthood, should be the main priority in the prevention of adverse metabolic changes in women with PCOS. Tiivistelmä Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö aiheuttaen runsaasti sairastavuutta ja terveydenhuollon kustannuksia. PCOS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat epäsäännöllinen kuukautiskierto, lisääntynyt miessukupuoli-hormonivaikutus sekä monirakkulaiset munasarjat. Merkittävä osa oireyhtymää sairastavista naisista on ylipainoisia tai lihavia ja oireyhtymän kanssa yhtä aikaa esiintyykin useita, ainakin osittain ylipainosta johtuvia, metabolisia häiriöitä. Lukuisista tutkimuksista huolimatta on kuitenkin epäselvää, altistaako PCOS itsessään metabolisille häiriöille sekä sydän- ja verisuonisairauksille. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko PCOS itsenäinen metabolisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä lisäävä tekijä. Tutkimus pohjautui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 tutkimuksen 14-, 31- ja 46-vuotisseurantoihin. PCOS luokittelu perustui 31- ja 46-vuotiskyselyissä itse ilmoitettuihin tyypillisiin PCOS oireisiin ja/tai diagnoosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että 14- ja 31-ikävuoden välillä tapahtuva painonnousu oli yhteydessä PCOS diagnoosiin myöhemmällä iällä. 46-vuotiaana normaalipainoisilla PCOS naisilla ei ollut suurentunut tyypin 2 diabetes riski, mutta painonnousu varhaisaikuisuudessa oli merkittävästi yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön PCOS naisilla. PCOS oli yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen 31-vuotiaana ja hypertensioon 46-vuotiaana ylipainosta riippumatta. Oireyhtymään liittyvät metaboliset häiriöt olivat tärkein sydämen autonomisen hermoston säätelyyn vaikuttava tekijää, kun taas PCOS itsessään ei vaikuttanut autonomisen hermoston toimintaan. PCOS:ään sairastavien naisten sydämen rakenne ja funktio eivät merkitsevästi poikenneet kontrolloiden vastaavista muuttujista. Kuitenkin suhteellisen nuoresta iästä huolimatta PCOS naisilla esiintyi enemmän sydäninfarkteja ja kaksi kertaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia, kuin kontrolleilla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että vaikkakin PCOS on itsenäinen riskitekijä metabolisille häiriöille, oireyhtymään liittyvä ylipaino vaikuttaa merkittävästi metabolisten häiriöiden esiintymiseen. PCOS:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien yhteyden tarkempi tutkiminen vaatii kohortin jatkoseurantaa. Painonhallinnan tukemisen tulisi olla PCOS:ää sairastavien naisten hoidon kulmakivi.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder affecting 5–15% of women of reproductive age. The syndrome is characterized by menstrual irregularities, hyperandrogenism and polycystic ovaries. Infertility is a major problem in PCOS and it can be explained partially by chronic anovulatory cycles. Excess body weight and insulin resistance are common among women with PCOS, exposing them to the most common pregnancy complication, gestational diabetes mellitus (GDM) and, later in life, to a higher risk of developing glucose metabolism disorders eventually leading to outbreak of type 2 diabetes mellitus (T2DM). However, the respective roles of the syndrome per se, excess body weight and hyperandrogenism regarding the aforementioned complications are still to be clarified. The objectives were first to determine the risks of PCOS, infertility problems and decreased fertility at age 26 in women with a history of menstrual irregularity or elevated androgen levels in adolescence (at age 16). We also aimed to clarify whether PCOS per se is associated with decreased fertility and increased incidence of miscarriage, GDM, prediabetes and T2DM. Lastly, we focused on the respective roles of excess body weight and hyperandrogenism as regards the development of GDM and impaired glucose metabolism. The study populations were derived from the prospective Northern Finland Birth Cohorts 1966 and 1986, comprising all expected births in 1966 (n = 5889 females) and 1986 (n = 4567) in the two northernmost provinces of Finland. The data was complemented with fertility rates and diagnoses of GDM and T2DM from registers held by the National Institute for Health and Welfare and The Social Insurance Institution of Finland. Menstrual irregularity or elevated androgen levels in adolescence were associated at age 26 with increased risks of PCOS and infertility problems, but not with decreased fertility rates. At the end of their reproductive life women with symptoms of PCOS were not more often childless, had had a similar incidence of miscarriages but had a smaller family size compared with healthy women, and obesity further decreased family size in this group. Excess body weight and elevated androgen levels, but not PCOS per se, were independent risk factors of GDM. The increased risk of T2DM in PCOS was mainly due to excess body weight, although both factors had a synergistic effect on the development of T2DM. Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on yleinen naisilla esiintyvä hormonaalinen häiriö, josta kärsii 5–15% lisääntymisikäisistä naisista. Kuukautiskierron häiriöt, mieshormoniylimäärä ja monirakkulaiset munasarjat ovat ominaisia oireyhtymälle. Lapsettomuus on keskeinen ongelma oireyhtymässä, mikä johtuu osittain kroonisesta ovulaatioiden epäsäännöllisyydestä tai niiden puuttumisesta. Ylipainoa ja insuliiniresistenssiä esiintyy usein oireyhtymää sairastavilla naisilla ja ne altistavat raskausajan diabeteksen puhkeamiselle. Myöhemmällä iällä PCOS-naisilla on suurentunut riski sairastua sokeriaineenvaihdunnan häiriöihin, jotka lisäävät riskiä tyypin 2 diabeteksen (T2DM) puhkeamiselle. PCOS:n, ylipainon ja mieshormoniylimäärän itsenäiset roolit edellä mainittujen häiriöiden kehittymisessä ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Ensimmäisenä tavoitteena oli selvittää PCOS:n, lapsettomuusongelmien ja alentuneen hedelmällisyyden riskiä 26-vuotiaana naisilla, joilla todettiin kuukautiskierron häiriö tai kohonneet mieshormonipitoisuudet nuoruusiällä (16-vuotiaana). Toiseksi selvitimme, liittyykö PCOS itsessään alentuneeseen hedelmällisyyteen sekä kohonneeseen keskenmenojen, raskausdiabeteksen, diabeteksen esiasteiden ja T2DM esiintyvyyteen. Lisäksi selvitimme ylipainon ja mieshormoniylimäärän itsenäisiä rooleja raskausdiabeteksen ja muiden sokeriaineenvaihdunnan häiriöiden kehittymisessä. Tutkimusaineistoina olivat Pohjois-Suomen syntymäkohortit 1966 (n = 5889 naista) ja 1986 (n = 4567 naista), joihin sisältyivät kaikki elävänä syntyneet lapset vuosina 1966 ja 1986 kahdesta Suomen pohjoisimmasta läänistä. Tutkimusaineistoja täydennettiin hedelmällisyyslukujen ja GDM- sekä T2DM-diagnoosien osalta Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen ja Kansaneläkelaitoksen ylläpitämistä rekistereistä. Nuoruusiän kuukautiskierron häiriöt ja mieshormoniylimäärä olivat yhteydessä suurentuneeseen riskiin kehittää PCOS ja kärsiä lapsettomuusongelmista, mutta näiden yhteyttä alentuneisiin hedelmällisyyslukuihin 26-vuotiaana ei todettu. PCOS-oireiset naiset eivät kärsineet lapsettomuudesta lisääntymisiän aikana verrokkinaisia enemmän ja keskenmenojen esiintyvyys ei eronnut oireisten ja terveiden naisten välillä. Oireisilla naisilla oli kuitenkin pienempi perhekoko kuin verrokeilla, ja lihavuus entisestään pienensi perhekokoa oireisilla naisilla. Ylipaino ja mieshormoniylimäärä olivat itsenäisiä riskitekijöitä raskausdiabeteksen kehittymiselle. PCOS ei ollut riskitekijä raskausdiabeteksen kehittymiselle. Kohonnut T2DM-riski PCOS:ssa johtui lähinnä ylipainosta, vaikkakin molemmat tekijät olivat itsenäisiä riskitekijöitä T2DM:n kehittymiselle.

Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) form a dangerous quartet which threatens human health all over the world. About 25% of adults around the world have NAFLD, which poses risks for cardiovascular and metabolic well-being and may develop into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Apart from lifestyle modification, treatment options for NAFLD are scarce. This thesis presents atrial fibrillation (AF) as a new complication of NAFLD among general population of 958 individuals aged 40–60 years participating in the OPERA study. Even after multiple-adjustments for confounding factors, ultrasound-based NAFLD predicted the development of AF during about 16 years of follow-up. Moreover, the association between AF and liver fibrosis in 76 individuals aged 64–82 years in a cross-sectional setting is presented. The thesis also shows that individuals with metabolic syndrome (MetS), with or without NAFLD, are at increased risk of cardiovascular events, T2D and the increase of left ventricular mass index in a study population of 958 individuals aged 40–60 years during a 20-year follow-up. In other words, NAFLD without MetS does not seem to expose to these three cardiometabolic complications. The thesis also shows that rifampicin-activated pregnane X receptor (PXR), a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors with several endobiotic and xenobiotic activators, increases serum levels of cholesterol, phospholipids and certain fatty acids, assessed by nuclear magnetic resonance metabolomics technique, in a randomized, open, placebo-controlled trial among 34 young and healthy individuals. These serum lipids are considered toxic lipids and capable of transforming hepatosteatosis into steatohepatitis and even more severe forms of NAFLD. Moreover, rifampicin-activated PXR has no effect on serum triglycerides, that are non-toxic lipids, or triglyceride accumulation in the liver, assessed by magnetic resonance imaging, in 15 young and healthy individuals. In conclusion, this thesis advances the knowledge in the pathogenesis, lipid metabolism, complications and heterogeneous nature of NAFLD. These may have implications for patient care and follow-up. Tiivistelmä Maailmanlaajuisesti noin 25% täysi-ikäisistä henkilöistä sairastaa alkoholinkäyttöön liittymätöntä rasvamaksaa. Sen tiedetään altistavan sydän- ja verisuonisairauksille, aineenvaihduntahäiriöille, maksakirroosille ja jopa maksasyövälle, mutta elämäntapahoitoa lukuun ottamatta hoitomahdollisuudet ovat toistaiseksi vähäisiä. Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa alkoholinkäyttöön liittymättömän rasvamaksan ennustavan itsenäisesti eteisvärinän ilmaantuvuutta noin 16 vuoden seurannan aikana 958 tavallisen keski-ikäisen ihmisen aineistossa osana OPERA-tutkimusta. Lisäksi väitöskirjassa osoitetaan maksan sidekudosmuodostuksen ja eteisvärinän välillä olevan yhteys poikkileikkausasetelmassa 76 iäkkään ihmisen muodostamassa aineistossa. Väitöstutkimuksessa havaittiin myös, että metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on suurentunut tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä vasemman kammion koon suurentumisen riski noin 20 vuoden seurannan aikana 958 tutkittavan henkilön aineistossa riippumatta siitä, onko heillä alkoholinkäyttöön liittymätön rasvamaksa. Toisin sanoen alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa ilman metabolista oireyhtymää ei lisää edellä mainittujen kolmen sairauden riskiä. Väitöstutkimuksessa esitetään lisäksi, että rifampisiinilla aikaansaatu maksan pregnane X -reseptorin aktivaatio johtaa seerumin fosfolipidien, tiettyjen rasvahappojen sekä usean eri kolesterolityypin lisääntymiseen 34 terveen nuoren henkilön aineistossa. Kirjallisuudessa näiden seerumin rasva-aineiden on esitetty aiheuttavan alkoholin käyttöön liittymätöntä maksatulehdusta ja jopa rasvamaksan vakavimpia muotoja. Toisaalta rifampisiini ei lisännyt seerumin triglyseridipitoisuutta eikä aiheuttanut magneettitutkimuksella mitattuna triglyseridien kertymistä maksaan 15 terveen nuoren henkilön aineistossa. Tämä väitöstutkimus antaa lisätietoa rasvamaksan kehittymisestä, rasva-aineenvaihdunnasta ja komplikaatioista sekä korostaa rasvamaksan monimuotoista luonnetta. Nämä löydökset saattavat parantaa rasvamaksaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja seurantaa.

Type 2 diabetes mellitus has been consistently linked with cognitive changes and an increased risk of dementia in older people. Less is known about whether diabetes affects cognition at younger ages. This meta-analysis examined the cognitive functions of middle-aged diabetic patients compared to healthy controls. Studies examining type 2 diabetes and cognition in patients under age 65 compared to healthy controls were searched in the following databases: PubMed/MEDLINE, Science Direct, Wiley Online Library, Web of Science, Scopus, Ovid, PsycARTICLES, PsycINFO, CINAHL, and Academic Search Premier. The search results were screened by two researches based on titles, abstracts and full texts. Additional studies were searched in the lists of references of the selected articles. Twelve studies met the inclusion criteria for the meta-analysis. Standardized mean difference effect sizes (Hedges’s g) were calculated for information processing speed, attention/concentration, working memory, executive functions, verbal and visual memory, language, and perception/construction domains and their subdomains. Publication bias and methodological quality of the studies were also assessed. Patients performed worse than controls in several cognitive functions. The largest differences were found in information processing speed (g = -0.68), attention/concentration (g = -0.55), executive functions (g = -0.51), and working memory (g = -0.51). In contrast, there was no significance difference in visual memory (g = -0.15). The results suggest that cognitive changes in diabetes are not restricted to older people, but may begin to appear in middle age. More attention should be paid to the early recognition and treatment of diabetes-related cognitive changes in health care systems. Tyypin 2 diabetes on johdonmukaisesti liitetty kognitiivisiin muutoksiin ja kohonneeseen muistisairauksien riskiin vanhemmalla väestöllä, mutta huomattavasti vähemmän on tietoa diabeteksen yhteydestä kognitiivisiin toimintoihin nuoremmilla ihmisillä. Tässä meta-analyysissa selvitettiin keski-ikäisten diabetespotilaiden kognitiivista suoriutumista terveisiin verrokkeihin nähden. Tutkimuksia, joissa on selvitetty alle 65-vuotiaiden diabetespotilaiden kognitiota terveisiin verrokkeihin nähden, haettiin PubMed/MEDLINE, Science Direct, Wiley Online Library, Web of Science, Scopus, Ovid, PsycARTICLES, PsycINFO, CINAHL ja Academic Search Premier tietokannoista. Kaksi tutkijaa seuloi hakutulokset otsikoiden, abstraktien ja koko tekstien perusteella. Sopivia tutkimuksia etsittiin myös valittujen artikkeleiden lähdeluetteloista. Kaksitoista tutkimusta täytti meta-analyysin sisäänottokriteerit. Efektikoot laskettiin käyttämällä standardoitua keskiarvojen erotusta (Hedgesin g), ja ne laskettiin seuraaville kognitiivisille osa-alueille sekä niiden alaosioille: tiedonkäsittelynopeus, tarkkaavuus/keskittyminen, työmuisti, eksekutiiviset toiminnot, kielellinen ja visuaalinen muisti, kielelliset kyvyt, sekä havainnointiin liittyvät/konstruktionaaliset kyvyt. Lisäksi meta-analyysissa arvioitiin mahdollista julkaisuharhaa ja tutkimusten laatua. Potilaat suoriutuivat kontrolleja heikommin useissa kognitiivisissa toiminnoissa. Suurimmat erot havaittiin tiedonkäsittelynopeudessa (g = -0.68), tarkkaavuudessa/keskittymisessä (g = -0.55), eksekutiivisissa toiminnoissa (g = -0.51) ja työmuistissa (g = -0.51). Merkittävää eroa ei puolestaan havaittu visuaalisessa muistissa (g = -0.15). Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että diabetekseen liittyvät kognitiiviset muutokset eivät rajoitu ainoastaan vanhuusikään, vaan voivat esiintyä jo keski-ikäisillä. Enemmän huomiota tulisi kiinnittää diabetespotilaiden kognitiivisten muutosten varhaiseen tunnistamiseen ja hoitoon terveydenhuollossa.

Fyysinen aktiivisuus on yksi tyypin 2 diabeteksen hoidon ja ennaltaehkäisyn kulmakivistä. Fyysisellä aktiivisuudella on myös osoitettu olevan yhteys vähentyneisiin masennusoireisiin. Tämän pro gradu-tutkielman tarkoituksena oli selvittää fyysisen aktiivisuuden, masennusoireiden ja tyypin 2 diabeteksen välistä yhteyttä sekä kartoittaa sosiodemografisten ja kliinisten tekijöiden yhteyttä tyypin 2 diabetekseen. Poikkileikkaustutkimukseen kutsuttiin yhteensä 4500 tutkittavaa, joista 2745 iältään 45-74 –vuotiasta osallistui mukaan D2D-masennustutkimukseen. Tutkittavat rekrytoitiin kolmen eri sairaanhoitopiirin alueelta: Keski-Suomesta, Pirkanmaalta ja Etelä-Pohjanmaalta. Tutkittaville suoritettiin terveystarkastus, jonka aikana he täyttivät kyselylomakkeita. Tutkittavilla todettiin olevan tyypin 2 diabetes, jos sairaus oli itse raportoitu ja lääkärin aikaisemmin toteama tai terveystarkastuksen yhteydessä todettu. Masennusoireita kartoitettiin Beckin kyselylomakkeella ja fyysistä aktiivisuutta International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) kyselylomakkeen lyhyellä versiolla. Fyysisen aktiivisuuden, masennusoireiden ja tyypin 2 diabeteksen välistä yhteyttä kartoitettiin Pearson Chi-Square testillä ja sosiodemografisten ja kliinisten muuttujien yhteyttä tyypin 2 diabetekseen tarkasteltiin logistisella regressioanalyysilla. Tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys oli 23 % alhaisessa, 17 % kohtalaisessa ja 13% korkeassa fyysisen aktiivisuuden luokassa (p

Pro gradu -tutkielma muodostui tyypin 2 diabeetikoiden sairauteen liittyviä pelkoja käsittelevästä kirjallisuuskatsauksesta ja tieteellisestä tutkimusartikkelista (Tutta Tanttari, Anja Rantanen, Anna-Maija Koivisto, Katja Joronen: Tyypin 2 diabeetikoiden sairauteen liittyvät pelot - mittarin kehittäminen ja esitutkimus). Tyypin 2 diabeetikoiden sairauteen liittyviä pelkoja kartoittavaa mittaria ei ole tiettävästi aikaisemmin tehty. Katsauksen tarkoituksena oli kuvata tyypin 2 diabeetikoiden pelkoja sairauteensa liittyen aikaisempien tutkimuksien perusteella. Haut toteutettiin MedLine-, Cinahl-, PsycInfo-, Medic-, Tamcat- ja Melinda -tietokannoista sekä tietokantojen omilla asiasanoilla että vapaasanahauilla. Katsaukseen valikoitui 32 tutkimusartikkelia. Aineisto analysoitiin sisällönanalyysilla. Katsauksen tulosten perusteella tyypin 2 diabeetikoiden pelot liittyivät diabeteksesta johtuviin fyysisiin ongelmiin, elämää rajoittaviin hoitotoimenpiteisiin, verensokereihin, insuliinihoitoon, itsehoitoon liittyviin tekijöihin, diabeteksen aiheuttamiin psykososiaalisiin ongelmiin ja diabeteksesta johtuviin taloudellisiin ongelmiin. Tieteellisessä artikkelissa kuvattiin tyypin 2 diabeetikoiden sairauteen liittyviä pelkoja kuvaavan mittarin kehittämistä ja arvioitiin mittarin toimivuutta. Mittarin kehittämisprosessi kuvattiin vaiheittain kirjallisuuskatsauksen, operationalisoinnin, sisältövaliditeetti-indeksin arvioinnin, mittarin esitutkimuksen ja jatkokehittämisen näkökulmista. Cronbachin alfakertoimet (α=0,78 0,97) osoittivat summamuuttujien olevan sisäisesti johdonmukaisia. Esitutkimuksen perusteella mittari oli vastaajille ymmärrettävä ja selkeä. Esitutkimuksella saatiin tärkeää tietoa tyypin 2 diabetesta sairastavilta henkilöiltä mittarin jatkokehittämiseen.