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Ce numéro est constitué d’articles issus du colloque « Contaminants alimentaires – approches émergentes pour connaître et prévenir le risque » qui s’est tenu à Paris le 19 décembre 2018.; Through our environment, we are continuously exposed to chemical mixtures. Answering the questionof this impact on our health and that of the environment remains a challenge. The risk assessment ofchemicals for regulatory purposes is mainly based on the assessment of individual products. Whilemethodologies and guidance for assessing risks related to combined exposure to multiple chemicalshave been developed for different regulatory sectors, there is no harmonised and consistent approachto assessing and managing these risks.The EuroMix program develops a strategy of, testing, bioassays and models to assess the risks ofchemical mixtures with a focus on: - Reduction of uncertainties through the generation of hazard data through in vitro testing,- Prioritisation according to hazard (in-silico tools) and/or exposure considerations,- Study of the extrapolation of in vitro tests as reliable alternatives for animal testing,- Development of PB-TK models for in vitro/in vivo extrapolation in the risk assessment ofmixtures,- Development of hazard and exposure models for risk assessment and application of thesemodels to newly generated data.; Par notre environnement, nous sommes continuellement exposés à des mélanges de produitschimiques. Répondre à la question de cet impact sur notre santé et celle de l’environnement reste unchallenge, l'évaluation des risques des produits chimiques à des fins réglementaires reposantprincipalement sur l'évaluation des composés pris individuellement. Si des méthodologies et lesdémarches pour évaluer les risques liés à l'exposition combinée à de multiples produits chimiques ontété élaborées pour différents secteurs réglementaires, il n'existe pas d'approche harmonisée etcohérente pour l'évaluation et la gestion de ces risques.Le programme EuroMix1 développe une stratégie de tests, bio-essais et modèles pour évaluer lesrisques des mélanges chimiques en mettant l'accent sur :- La réduction des incertitudes par la production de données sur les dangers par des essais invitro,- L’établissement des priorités en fonction du danger (outils in-silico) et/ou sur des considérationsrelatives à l'exposition,- L’étude de l’extrapolation des essais in vitro comme solutions de rechange fiables pour lesessais sur les animaux,- Le développement de modèles PB-TK d’extrapolation in vitro/in vivo dans l'évaluation desrisques liés aux mélanges,- L’élaboration de modèles de danger et d'exposition pour l'évaluation des risques et appliquerces modèles sur les données nouvellement générées.

Pesticide trans-nonachlor promotes melanoma cell characteristics in vitro through modulation of miR-141-3p and has a multigenerational effect on the miR-8 Drosophila ortholog. 46. Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research

National audience

L’interdiction de la mise sur le marché de produits cosmétiques ayant été testés sur les animaux oblige l’industrie des cosmétiques à développer des méthodes alternatives pour assurer la sécurité des consommateurs. C’est dans ce contexte que nous présentons des modèles mathématiques dans le but de prédire l’hépatotoxicité par extrapolation de la cytotoxicité in vitro de cellules HepaRG exposées pendant quatre semaines à trois substances hépatotoxiques, seules et en mélange binaires et ternaire. Les données de cytotoxicité ont été obtenues par impédance cellulaire. Elles ont été analysées par des modèles de toxicocinétique/toxicodynamie (TK/TD) décrivant la biocinétique et la biodynamique des composés dans le milieu et les cellules exposées. Ces modèles ont permis de prendre en compte la variation au cours du temps de la concentration d’exposition et d’apporter une assise mécanistique à l’analyse des données. Les données des substances seules ont été analysées en premier. Ensuite, les paramètres estimés par ces derniers modèles ont été implémentés dans les modèles TK/TD des mélanges en considérant les approches d’additivité des concentrations et d’indépendance d’action dans chaque mélange. Les analyses ces données par ces modèles ont révélé que les effets des substances contenues dans chacun des mélanges exerçaient leurs effets de manière indépendante. Dans une dernière étape, un modèle toxicocinétique a permis d’extrapoler ces résultats de l’in vitro à l’in vivo pour prédire la toxicité des mélanges chez l’Homme.

Purpose: With the ban of cosmetic products tested on animals in march 2013, the cosmetic industry has to put additional efforts in the development of alternatives to animal testing to assess the safety of its ingredients. Hepatotoxicity is a major concern as it is the main organ affected by repeated exposure to xenobiotics (Bitsch et al., 2006). It can be evaluated by cytotoxicity studies. These studies are traditionally quantified at a final time point after exposure. We propose to move to real time cell viability data measurements by impedance metrics. This permits to assess the temporal dimension of the appearance of effects, which improves the relevance of in vitro - in vivo extrapolations through toxicokinetics modeling. Here, we propose toxicokinetics/toxicodynamics (TK/TD) models to analyze real time data for HepaRG cells exposed repatedly to mixtures of hepatotoxic cosmetic related compounds. Methods: HepaRG cells were exposed for 4 weeks to the binary and ternary mixtures of coumarin, isoeugenol and benzophenone-2. The single compounds cell viabilities were first analyzed using TK/TD models. Then, the estimated parameters from these models were implemented in the mixture TK/TD models by either considering concentration additivity or independent action approaches. Finally, in order to extrapolate the in vitro cytotoxicity to the in vivo hepatotoxicity, human toxicokinetic models with parameters either predicted by QSAR models or referenced in literature were coupled with the in vitro TD models. Results and conclusions: We showed no interaction between the tested compounds relative to effects but interactions relative to metabolism, which influences the fate of the compounds in the exposure system. We also showed the relevance of the coupling of the human toxicokinetic models and the TK/TD models to assess risk under repeated exposure to mixtures of cosmetic related compounds.