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Introduction: Tuberculosis is still a serious public health problem. To decrease the number of cases of active tuberculosis in populations of low and intermediate incidence, a rapid diagnosis and effective treatment is necessary. The tuberculin test is the recommended method of screening, but there are well-known limitations. Since 2001, the interferon gamma release assays have emerged, being considered useful in the diagnosis of latent infection with Mycobacterium tuberculosis and already widely used in adults.Objectives: Summarize the available information on interferon gamma release assays, particularly with regard to the technique; advantages in the diagnosis of latent infection with Mycobacterium tuberculosis; sensitivity and specificity in the pediatric population; characterization of interfering factors; and their significance of monitoring of tuberculostatic treatment.Development: Interferon gamma release assays are immunoassays that measure Interferon Gamma Release Assays response to Mycobacterium tuberculosis antigens. These tests have been applied in paediatrics population and in regions with different prevalence rates of tuberculosis, in order to compare them with the tuberculin skin test in regard to sensitivity and specificity.Conclusions: Its usefulness as a means of screening in Paediatrics has limitations. Studies are needed at national level to identify how tuberculin skin test and interferon gamma release assays must be articulated. Currently, interferon gamma release assays only complement tuberculin skin test., Introdução: A tuberculose ainda é um grave problema de saúde pública em Portugal. Para diminuir o número de casos de tuberculose ativa em populações de baixa e intermédia incidência, é necessário um diagnóstico rápido e um tratamento eficaz. A prova tuberculínica é o método de rastreio recomendado, mas as suas limitações são conhecidas. Em 2001, foi aprovado o primeiro de diversos interferon gamma release assays, considerados úteis no diagnóstico de infeção latente por Mycobacterium tuberculosis, amplamente utilizados na abordagem da tuberculose nos adultos.Objectivos: Sumarizar a informação disponível sobre os interferon gamma release assays, nomeadamente no que diz respeito à técnica; às vantagens no diagnóstico da infeção latente por Mycobacterium tuberculosis; à sensibilidade e especificidade quando aplicados à população pediátrica; à caracterização de fatores interferentes; e ao seu significado na monitorização do tratamento com antituberculosos.Desenvolvimento: Os interferon gamma release assays são testes imunologicamente seletivos, desenvolvidos com base em antigénios do Mycobacterium tuberculosis. Têm sido aplicados na Pediatria, em regiões com diferentes taxas de prevalência de tuberculose, de forma a compará-los com a prova tuberculínica relativamente à sensibilidade e especificidade.Conclusões: A utilização destes testes como forma de rastreio em Pediatria apresenta limitações. São necessários estudos a nível nacional que permitam mostrar de que forma a prova tuberculínica e os interferon gamma release assays se devem articular. Atualmente, os interferon gamma release assays apenas complementam a prova tuberculínica.

RESUMO - O diagnóstico de tuberculose latente (TL), designadamente em profissionais de saúde, tem sido efetuado ao longo dos anos através da prova de tuberculina (PT). Mais recentemente, surgiram os testes Interferon-ʎ Release Assays (IGRA) que, ao contrário da PT, não positivam com a vacina Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nem com a maioria das micobactérias não tuberculosas. Na ausência de um gold standard para o diagnóstico de TL, o objetivo deste estudo consistiu em analisar a concordância entre as 2 técnicas de diagnóstico da TL, através da determinação do coeficiente Kappa e da taxa de concordância entre a PT e o teste IGRA em profissionais de saúde de um hospital central universitário português. Trata-se de um estudo transversal, retrospetivo, em que se efetuou a análise dos registos das PT e dos testes IGRA realizados em simultâneo (até 15 dias de intervalo) no serviço de saúde ocupacional, em 2010 e 2011 (n = 137). A grande maioria tinha efetuado BCG e 44,5% tinham efetuado 2 ou mais inoculações. O diâmetro médio da PT foi de 17,5 mm (DP 4,3). Apenas 2 profissionais apresentaram PT < 10 mm, sendo o teste IGRA negativo. Dos 135 participantes com PT positivo, apenas 53 (39,3%) apresentaram também o teste IGRA positivo. O nível de concordância entre a PT e o teste IGRA foi determinado através do coeficiente Kappa. Respetivamente, para um cut off da PT de 10, de 15 e de 20 mm, os níveis de concordância foram de 0,019 (p = 0,26), 0,19 (p = 0,001) e de 0,26 (p = 0,003). As taxas de concordância foram, respetivamente de 40, 54 e 65%. Verificou-se que a concordância entre os 2 métodos aumentou quando o cut off para a PT também aumentou. Contudo, seria expectável uma taxa de concordância mais elevada para cut off‘s de 15 mm e, sobretudo, de 20 mm, uma vez que a vacina BCG administrada na infância habitualmente induz respostas menores. É possível que a existência de mais do que uma inoculação de BCG na amostra estudada, especialmente depois da infância, possa ser responsável pela baixa concordância entre os 2 métodos, não se podendo também excluir a possibilidade de falsos negativos do teste IGRA. Na decisão de tratar TL, é necessário ter em consideração as limitações de ambos os testes e o seu nível de concordância, devendo ainda ser ponderados fatores individuais, ocupacionais e epidemiológicos. ABSTRACT - The diagnosis of latent tuberculosis infection (LTBI), namely in healthcare workers, has been done by tuberculin skin test (TST). Recently, Interferon-ʎ Release Assays (IGRA tests) have been introduced. Unlike TST, they do not turn positive after BCG vaccine or after most of non-tuberculous mycobacteria infections. In the absence of a gold standard for the diagnosis of LTB, the aim of this study was to analyze the correlation between the two LTB diagnostic techniques, by determining Kappa coefficient and concordance rate between TST and IGRA test, in healthcare workers of a Portuguese university hospital. We carried out a cross-sectional and retrospective study, and we analysed TST and IGRA tests records, that are performed simultaneously (up to 15 days apart) in Occupational Health Department, in 2010 and 2011 (n 137). Most of the sample did BCG and 44.5% did two or more inoculations. The average diameter of PT was 17.5 mm (SD 4.3). Only two subjects reported TST < 10 mm, both showing a negative IGRA test. Only 53 (39.3%) of the 135 participants with positive PT had a positive IGRA test too. The level of agreement between TST and the IGRA test was determined by Kappa coefficient. Respectively to a cut off for PT of 10 mm, 15 mm and 20 mm, the degree of agreement was 0.019 (p = 0.26), 0,19 (p = 0.001) and 0.26 (p = 0.003). Concordance rates were respectively 40%, 54% and 65%. It was found that the concordance between the two methods increased as the cut off for TST also increased. Nevertheless, a higher concordance rate would be expected with cut off of 15 mm, and particularly of 20 mm, since BCG vaccine administered in childhood usually induce smaller reactions. The existence of more than one BCG inoculation in the sample, especially after childhood, can be partly responsible for the low concordance between the two methods. Nevertheless, we cannot also exclude IGRA test’s false negatives. In the decision to treat LTB, it is necessary to take into account the limitations of both tests, their level of agreement and weighting individual, occupational and epidemiological factors. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2020-08-02T16:54:30Z No. of bitstreams: 2 OK 2 - TESE APROVADA_Versao PARCIAL_RAFAELA_ENTREGUE NA BIBLIOTECA.pdf: 2220437 bytes, checksum: 2daa340181db623fc7519465b99fb268 (MD5) OK 2- TESE COMPLETA APROVADA_RAFAELA_ENTREGUE NA BIBLIOTECA.pdf: 4105479 bytes, checksum: 549a43e1fd143af4fc1011a67bd42585 (MD5) Made available in DSpace on 2020-08-02T16:54:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 OK 2 - TESE APROVADA_Versao PARCIAL_RAFAELA_ENTREGUE NA BIBLIOTECA.pdf: 2220437 bytes, checksum: 2daa340181db623fc7519465b99fb268 (MD5) OK 2- TESE COMPLETA APROVADA_RAFAELA_ENTREGUE NA BIBLIOTECA.pdf: 4105479 bytes, checksum: 549a43e1fd143af4fc1011a67bd42585 (MD5) Previous issue date: 2015-05-08 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Health professionals form one of the groups most vulnerable to infection by Mycobacterium tuberculosis (Mtb). According to estimates by the World Health Organization (WHO), 8.8 million people were infected with Mtb and were 1.4 million deaths from TB in 2010. The identification of persons with Latent Tuberculosis Infection (LTBI) is considered by WHO as a priority in the control of disease, especially in developing countries where the incidence of active disease has shown reduction. The aim of this study was to evaluate, in Brazil, the cost-effectiveness of tests Tuberculin Skin Test (TST) and Quantiferon TB Gold-In-Tube (QFT-GIT) in the diagnosis and treatment of LTBI in health professionals working in primary care from the perspective of SUS, comparing five strategies that include the QFT -GIT, different cutoff points for TST and sequential use of two tests; and analyze the impact of smoking on the risk of LTBI among health professionals, highlighting the category of Nursing. A full economic assessment of the type cost-effectiveness was performed, conducted considering a hypothetical cohort of 10,000 health professionals working in primary care, with limited time horizont of one year. A decision analytical model, characterized by a tree of probabilities of events, was developed using the TreeAge ProTM software 2013 (TreeAge Software Inc, Williamstown, MA, USA) to simulate the clinical and economic impacts on health of new diagnostic technology (QFT -GIT) versus the traditional TST. This model simulated five diagnostic strategies for detection and treatment of LTBI (a) TST, using a cut-off of 5 mm; (B) TST, using 10 mm cut-off currently recommended by the TNP; (C) QFT-GIT test; (D) TST, with a cut-off of 5 mm, followed by QFT-GIT test when positive TST; (E) TST, with a cut-off point of 10 mm, followed by QFT-GIT test when positive TST. Univariate deterministic sensitivity analysis was performed to assess the robustness of the results. In determining the factors associated with LTBI, a multiple logistic regression model with hierarchical selection was made, using the Stata software. TST strategy at the cut-off ≥ 10mm was the most cost-effective strategy, while the QFT-GIT alone was the most effective strategy, but showed higher cost. It was found to significantly greater risk for LTBI male [OR = 1.89; 95% CI: 1.11 to 3.20], age ≥ 41 years [OR = 1.56; 95% CI: 1.09-2,22], close contact with a family with TB [OR = 1.55; 95% CI: 1.02-2,36], the smoker smoking status [OR = 1.75; 95% CI: 1.03-2,98] and professional nursing category [OR = 1.44; 95% CI: 1.02-2,03]. It was concluded that TST in 10mm cut-off is the diagnostic strategy more cost-effective for LTBI among health professionals in primary care and that LTBI is associated with the smoke and professional category nurse. Os profissionais da área da saúde formam um dos grupos mais vulneráveis à infecção pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS), 8,8 milhões de pessoas estavam infectadas pelo Mtb e ocorreram 1,4 milhão de óbitos por tuberculose (TB) em 2010. A identificação de pessoas com Infecção Latente Tuberculosa (ILTB) é considerada pela OMS como uma prioridade no controle da doença, especialmente em países em desenvolvimento em que a incidência da doença ativa tem apresentado redução. O objetivo do presente trabalho foi avaliar, no Brasil, o custo-efetividade dos testes Prova Tuberculínica (PT) e Quantiferon TB Gold-In-Tube (QTF-GIT) no diagnóstico e tratamento da ILTB em profissionais de saúde atuantes na atenção básica, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS), comparando cinco estratégias que incluem o QTF-GIT, distintos pontos de corte para a PT e uso sequencial dos dois testes; e analisar o impacto do tabagismo sobre o risco de ILTB entre os profissionais de saúde, destacando-se a categoria da Enfermagem. Foi realizada uma avaliação econômica completa do tipo custo-efetividade, conduzida considerando uma coorte hipotética de 10.000 profissionais de saúde atuantes na atenção básica, com horizonte temporal restrito a um ano. Um modelo analítico de decisão, caracterizado por uma árvore de probabilidades de eventos, foi desenvolvido utilizando o software TreeAge ProTM 2013 para simular os resultados clínicos e impactos econômicos em saúde da nova tecnologia diagnóstica (QTF-GIT) versus a PT tradicional. Esse modelo simulou cinco estratégias diagnósticas para detecção e tratamento da ILTB: (a) PT, usando ponto de corte de 5mm; (b) PT, usando ponto de corte de 10 mm; (c) teste QTF-GIT; (d) PT, com ponto de corte de 5mm, seguida de teste QTF-GIT quando PT positiva; (e) PT, com ponto de corte de 10mm, seguida de teste QTF-GIT quando PT positiva. Foi realizada análise de sensibilidade determinística univariada. Na determinação dos fatores associados à ILTB, foi elaborado um modelo de regressão logística múltipla com seleção hierarquizada, utilizando o software Stata. A estratégia mais custo-efetiva foi a PT no ponto de corte ≥10mm, considerando como medida de desfecho tanto o número de indivíduos corretamente classificados pelos testes assim como o número de casos de TB evitados. A utilização isolada do QTF-GIT revelou-se a estratégia de menor eficiência, com RCEI= R$ 343,24 por profissional corretamente classificado pelo teste. Encontrou-se risco à ILTB significantemente maior para sexo masculino [OR=1,89; IC 95%:1,11-3,20], idade ≥ 41 anos [OR=1,56; IC 95%: 1.09-2,22], contato próximo com familiar com TB [OR=1,55; IC 95%: 1.02-2,36], status do tabagismo fumante [OR=1,75; IC 95%: 1.03-2,98] e categoria profissional da Enfermagem [OR=1,44; IC 95%: 1.02-2,03]. Concluiu-se que a PT no ponto de corte de 10mm é a estratégia diagnóstica mais custo-efetiva para ILTB entre os profissionais de saúde na atenção básica e que a ILTB está associada ao hábito do tabagismo e à categoria profissional de Enfermagem.

Submitted by Elizabete Silva (elizabete.silva@ufes.br) on 2015-11-09T18:30:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) AVALIAÇÃO DA CONCORDÂNCIA ENTRE OS TESTES.pdf: 9729341 bytes, checksum: 5ce0a10c9bab80b9be2c1cd61a5aca56 (MD5) Approved for entry into archive by Morgana Andrade (morgana.andrade@ufes.br) on 2015-11-23T18:20:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) AVALIAÇÃO DA CONCORDÂNCIA ENTRE OS TESTES.pdf: 9729341 bytes, checksum: 5ce0a10c9bab80b9be2c1cd61a5aca56 (MD5) Made available in DSpace on 2015-11-23T18:20:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) AVALIAÇÃO DA CONCORDÂNCIA ENTRE OS TESTES.pdf: 9729341 bytes, checksum: 5ce0a10c9bab80b9be2c1cd61a5aca56 (MD5) Previous issue date: 2015 Introdução: Uma das principais características do M. tuberculosis (Mtb) refere-se a sua capacidade de produzir infecção latente. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que dois bilhões de pessoas estejam infectadas pelo bacilo da tuberculose, e que, somente 10% dessas, desenvolvem doença ativa. Até recentemente o único exame laboratorial disponível para o diagnóstico da infecção latente pelo Mtb era a prova tuberculínica (PT). Entretanto, algumas de suas limitações estimularam o desenvolvimento de ensaios de liberação de interferongama por linfócitos T em resposta ao desafio de antígenos sintéticos específicos do Mtb (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7). O objetivo do nosso estudo foi avaliar a concordância entre a prova tuberculínica e o teste QuantiFERON®-TB Gold in tube, no diagnóstico da infecção latente pelo Mtb, em crianças e adolescentes, contatos domiciliares de casos índices com doença pulmonar bacilífera. Métodos: Estudo comparativo, conduzido na Região Metropolitana de Vitória-ES, no período de Março de 2008 a Outubro de 2013. Dados clínicos, demográficos e epidemiológicos foram coletados de todos os participantes. A infecção latente pelo Mtb foi mensurada através da PT e do QFT-GIT. Definiu-se latência através da positividade da PT (induração ≥ 10mm) e do QFT-GIT (controle negativo ≤8.0 UI/mL, Antígeno TB menos controle negativo ≥0.35 UI/ml e ≥25% do valor do controle negativo). Os voluntários da pesquisa foram avaliados pelos dois testes entre oito a dez semanas após a identificação dos respectivos casos índices. O teste Kappa foi utilizado na comparação dos resultados dos testes para avaliação da concordância entre eles. Os fatores associados com a positividade de ambos os testes na análise bivariada (p ≤0,30) foram incluídos no modelo multivariado (regressão logística), sendo calculadas as razões de chance (OR) e os IC95%. Resultados: Foram arrolados 291 participantes. A concordância global entre os resultados da PT e do QFT-GIT foi elevada (87,6%) - k 0,75 [IC 95%: 0,63-0,86]. Nos indivíduos com idade ≤ 5 anos a concordância foi ainda maior (93,65%) - κ 0,87 [IC 95%: 0,63-1,12]. Não houve associação estatisticamente significativa entre a presença de cicatriz ao BCG e a positividade dos dois testes. Houve uma correlação positiva entre o tamanho da induração da PT e probabilidade de positividade do QFT-GIT. Conclusão: Não há vantagem na utilização do QFT-GIT em relação à PT. O segundo mês após a identificação do caso índice seria o tempo recomendado para a realização dos testes em questão. Background: One of the main characteristics of M. tuberculosis (Mtb) is its capacity to produce latent infection. The World Health Organization (WHO) estimates that 2 billion people are infected by this bacillus, only 10% of whom develop active disease. Until recently the tuberculin skin test (TST) was the only test available for the diagnosis of latent infection. However, because of its potential limitations an effort was made to develop a more accurate method to diagnose latent tuberculosis. The interferon-gamma release assays (IGRA’s) were the result. These tests measure the interferon-gamma production by T-lymphocytes in response to a challenge of three synthetic antigens, specific for Mtb (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7). The objective of our study was to evaluate the performance of the TST and the QuantiFERON®-TB Gold assay-in-tube (QFT-GIT), for the diagnostic of latent Mtb infection in children and adolescents identified as household contacts of smear positive pulmonary Mtb index cases. Methods: This was a comparative study conducted in the Metropolitan area of Vitória, Espírito Santo, Brazil from March 2008 through October 2013. Clinical, demographic and epidemiological data were collect from all participants. We defined latency as a positive TST (induration ≥ 10mm) or a positive QFT-GIT test (Nil ≤8.0 IU/ml, TB Antigen minus Nil ≥0.35 IU/ml and ≥25% of Nil value). Both tests were performed in each volunteer between eight and ten weeks after the identification of the respective index cases. Concordance, as defined by kappa testing, was used to compare the results of the two methods of diagnosing latency. The factors associated with positivity of both tests in bivariate analysis (p ≤0.30) were included in the multivariate model (logistic regression), and the odds ratios (OR) and 95%CI were calculated. Results: 291 subjects were enrolled in the study. The global concordance between TST and QFT-GIT was high (87,6%) - k 0.75 [CI 95%: 0.63- 0.86]. However in children age ≤ 5 years the concordance was even higher (93.65%) - κ 0.87 [CI 95%: 0,63-1,12]. The presence of BCG scar was not statistically associated with tests positivity. There was a positive correlation between the size of TST induration and the probability of a positive QFT-GIT. Conclusion: There was no advantage in the use of QFT-GIT in relation to the TST. We recommend the twomonth timeframe after the identification of the index case to perform the tests in the household contacts.