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Introduction: the Haute Autorité de Santé (HAS) in France and the Société Française de Dermatologie (SFD) recommend that the generalist physicians reinforce the identification of risk factors and the prevention of skin cancers. The prevention is photoprotection, first of all mechanical.Objective: to describe the practices and knowledge of skin cancer prevention, including photoprotection, by generalist physicians in the Provence-Alpes-Côte-d'Azur region (PACA).Methods: survey of practices and knowledge (2021) including generalist physicians of PACA. Criteria evaluated: the practice of identifying skin cancer risk factors according to HAS criteria, the practice of advising on photoprotection according to the recommendations of the SFD, their knowledge and the knowledge of topical sun products.Results: of 106 practitioners included, 37% screened and advised photoprotection for all patients at risk of skin cancer (30% for all patients). Professional exposure, frequency of sunburn and immunosuppression were poorly wanted. When it comes to providing photoprotective advice, 50% of the responses follow the SFD message (clothing and behavioural protection, topicals as the last line). 79% correct knowledge of this information. The deficiencies are on sand and photoprotective clothing. There is a minority (43%) of correct knowledge of topicals.Discussion: a significant gap exists between the practitioner's knowledge of photoprotection and its transmission to patients. A simple message, focused on mechanical protection, adapted to the type of exposure, supported by a patient’advice card, can be suggested.; Introduction : la Haute autorité de santé (HAS) et la Société française de dermatologie (SFD) recommandent au médecin généraliste de renforcer le repérage des facteurs de risque et la prévention des cancers cutanés. La prévention est la photo-protection, d’abord mécanique.Objectif : décrire les pratiques et connaissances de la prévention des cancers cutanés, dont la photo-protection, par des médecins généralistes de la région Provence-Alpes-Côte-d’Azur (PACA).Méthodes : enquête des pratiques et des connaissances (2021) incluant des médecins généralistes de PACA. Critères évalués : la pratique du repérage des facteurs de risque de cancers cutanés selon les critères de la HAS, la pratique de conseil de photo-protection des recommandations de la SFD, leur connaissance et la connaissance des topiques solaires.Résultats : Sur 106 praticiens inclus, 37% pratiquent le dépistage et conseillent la photo-protection chez tous les patients à risque de cancers cutanés (dont 30% pour tout patient). L’exposition professionnelle, la fréquence des coups de soleil et l’immunodépression sont peu recherchées. A la délivrance des conseils photo-protecteurs, 50% des réponses suivent le message de la SFD (protection vestimentaire et comportementale, topiques en dernière ligne). 79% de connaissances correctes de ces informations. Les lacunes sont sur le sable et les vêtements photo-protecteurs. Il y a une minorité (43%) de bonnes connaissances des topiques.Discussion : un écart important existe entre la connaissance du praticien sur la photo-protection et sa transmission aux patients. On peut suggérer un message simple, centré sur la protection mécanique, adapté au type d’exposition, appuyé par une fiche patient.

Introduction Le recours dermatologique par télédermatologie (TD) vs. consultation présentielle a été encouragé pendant la pandémie COVID-19. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’effet de la pandémie COVID-19 sur le nombre de télé-expertises (TLX) pour cancer cutané (CC) au sein d’un réseau de TD durant les 2 vagues COVID-19 en France. Matériel et méthodes L’étude a été menée dans un réseau de TD qui permet des TLX entre professionnels de santé et dermatologues. Afin d’évaluer l’impact du COVID sur le nombre de TLX pour CC, nous avons recueilli et comparé le nombre des TLX des 2 premiers mois des 1re (mars et avril 2020) et 2e (octobre et novembre 2020) vagues françaises du COVID-19 à la même période en 2019. Les variables extraites étaient la provenance [institutions (hôpitaux et EHPAD) vs. médecins généralistes (MG)] et les diagnostics [CC vs. autres] des patients. Résultats 1re vague : Le nombre total des TLX était de 583 en 2019 vs. 629 en 2020. La proportion des TLX pour CC a diminué significativement, quelle que soit la provenance des patients (Institutions ou MG), 7 % en 2019 (41/583) vs. 1,6 % en 2020 (10/629) (p

Title: Associations between nutritional factors and skin cancer risk in the E3N and EPIC cohortsSkin cancers are the most frequent neoplasms in Caucasian populations and their incidence has been constantly rising. Ultraviolet (UV) radiation exposure is the only environmental risk factor recognized as a cause of skin cancer and the only factor for which prevention is possible. However, it appears increasingly likely that several nutritional factors, particularly antioxidants, could counteract the negative effects of UV exposure and thus potentially represent chemo-preventive agents for skin cancer. It has also been suggested that several food groups, such as citrus, dietary supplements, vitamin D, fatty acids, and alcohol, could be associated with skin cancer risk. However, investigations to date did not allow to draw clear conclusions; few prospective data are indeed available within a sufficiently large sample and available sun exposure data. It is thus crucial to advance our knowledge in this field in order to target skin cancer prevention campaigns more precisely.The objective of this doctoral project was to study the relationships between nutritional factors and skin cancer risk. To achieve our objective, we used data from E3N, a prospective cohort of ~ 100,000 French women followed since 1990, data from EPIC cohort, a prospective cohort involving ~520,000 participants who have been followed-up in 23 centers from 10 European countries, and data from PMP, a prospective study of ~700 melanoma patients diagnosed in Queensland between 2010 and 2014. Additionally, data from the literature were summarized and pooled in a systematic review and meta-analysis.Our results suggest that adherence to the Mediterranean diet is associated with a lower skin cancer risk in women, particularly melanoma and basal-cell carcinoma. Intake of supplements in beta-carotene, vitamin A or E was associated with an increased keratinocyte cancer risk in women. In addition, we found positive linear relationships between citrus intake and skin cancer risk, which were mostly driven by associations with keratinocyte cancers, and between alcohol consumption and overall skin cancer risk. However, our results also suggest that people with high meat, fish, and fat intakes, who thus consumed relatively high levels of omega-3 and high omega-6 fatty acid intakes, are more likely to be diagnosed with thick than thin melanomas. In the meta-analysis, we found positive associations between serum 25(OH)D levels and melanoma and keratinocyte cancer risk.This project highlighted complex relationships between nutritional factors and the risk of skin cancers. It also raised several questions that could be considered for further study. If replicated and confirmed in future research, these findings may ultimately have important implications in skin cancer prevention.Keyword: skin cancer ; Mediterranean diet ; antioxidant supplements ; citrus ; alcohol ; dietary pattern; vitamin D; prospective cohort; meta-analysis; Titre : Etude des associations entre facteurs nutritionnels et risque de cancers cutanés dans les cohortes E3N et EPICLes cancers cutanés sont les néoplasmes les plus fréquents chez les populations de type Caucasien et leur incidence est en constante augmentation. L'exposition aux rayonnements ultraviolets (UV) est le seul facteur environnemental reconnu comme cause avérée de cancer de la peau et actuellement le seul pour lequel une prévention est possible. Cependant, il apparait de plus en plus probable que certains facteurs nutritionnels, notamment les antioxydants, pourraient empêcher les effets néfastes de l'exposition aux UV et ainsi potentiellement représenter des agents de chimio-prévention des cancers cutanés. Il a également été suggéré que certains groupes d'aliments, tels que les agrumes, les compléments alimentaires, les acides gras, la vitamine D et l'alcool pouvaient être associés à un risque accru de cancers cutanés. Cependant, les études menées jusqu'à présent n'ont pas permis d'émettre de conclusion claire : peu d'études prospectives avec un échantillon suffisamment important et disposant de données sur l'exposition solaire sont disponibles. Il est donc nécessaire de faire progresser nos connaissances dans ce domaine afin de mieux cibler les campagnes de prévention des cancers cutanés.L’objectif principal de cette thèse était d’explorer les relations entre les facteurs nutritionnels et le risque de cancers cutanés. Les données utilisées dans ce projet incluent les données de la cohorte E3N, incluant près de 100 000 femmes françaises suivies depuis 1990, les données de la cohorte EPIC, incluant près de 520 000 participants issus de 10 pays européens, et les données du PMP, une étude prospective incluant 700 patients australiens atteints de mélanome suivis depuis 2014. De plus, les données de la littérature sur les liens entre vitamine D et mélanome ont été résumées et poolées dans une revue systématique et une méta-analyse.Nos résultats suggèrent que l’adhérence au régime méditerranéen est associée à risque plus faible de cancers cutanés, plus particulièrement de mélanome et de carcinome baso-cellulaire ; en revanche la prise de compléments alimentaires en bêta-carotène, vitamine A ou E était associée à un risque accru de carcinomes cutanés. De plus, nous avons observé que les consommations d’agrumes ou d’alcool étaient associées à un risque plus élevé de cancers cutanés. Par ailleurs, nos résultats suggèrent qu’une forte consommation d’un régime « riche en viande, poisson et graisses » est associée à l’épaisseur du mélanome. Enfin, les résultats de notre méta-analyse suggèrent que les taux circulants élevés de vitamine D sont associés à un risque accru de mélanome et de carcinomes cutanés.Les travaux de cette thèse ont mis en lumière des relations complexes entre les facteurs nutritionnels et le risque de cancers cutanés. Par ailleurs, ils soulèvent plusieurs questions qu’il serait envisageable d’approfondir dans d’autres études. Si ces résultats sont répliqués, ils pourraient, à terme, avoir un impact sur les stratégies de prévention des cancers cutanés.Mots-clés : cancers cutanés ; régime méditerranéen ; compléments en antioxydants ; agrumes ; alcool ; profils alimentaires ; vitamine D ; cohorte prospective ; méta-analyse

Les carcinomes épidermoïdes cutanés avancés (acSCC), des tumeurs dont la prise en charge curative par chirurgie ou radiothérapie n’est plus possible, touchent le plus fréquemment des sujets âgés, fragiles et polypathologiques peu représentés dans les essais cliniques. L’immunothérapie a récemment été recommandée dans cette indication. OBJECTIFS – évaluer l’efficacité et la tolérance des anti-PD-1 dans la prise en charge des acSCC de la personne âgée et étudier cette population d’un point de vue oncogériatrique. METHODES – une étude rétrospective multicentrique française incluant des patients de >70 ans traités par cemiplimab, nivolumab ou pembrolizumab pour un acSCC avec possibilité de radiothérapie concomitante. Le critère de jugement principal était le taux de réponse (ORR). Les critères de jugements secondaires incluaient la durée avant réponse, la durée de la réponse, la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et la tolérance. RESULTATS – à la date de point (15/05/2020), 63 patients étaient inclus. L’ORR était de 57,1 % (IC95 44,0-69,5), le temps médian avant réponse de 3 mois et la durée moyenne de réponse de 5,5 mois. L’OS médian n’était pas atteint (IC95 12,5 mois-non atteint), la PFS médiane était de 8 mois (IC95 5-non atteint). 87,3 % des patients présentaient des effets secondaires tous grades confondus et 47,6 % de grade 3-5 avec 5 décès possiblement imputables au traitement. CONCLUSION – les anti-PD-1 représentent un traitement prometteur des acSCC mais sont grevés d’une tolérance variable chez les patients âgés. Un suivi oncogériatrique spécialisé semble opportun, de même que discuter de l’adjonction d’une radiothérapie concomitante.

Étude quantitative monocentrique descriptive réalisée auprès des médecins généralistes du Gard. Leur capacité diagnostique devant des lésions pigmentées de type mélanome était évaluée par le biais de 16 photographies.Devant l’augmentation de l’incidence du mélanome et la baisse progressive des effectifs des dermatologues, nous avons voulu étudier la capacité des médecins généralistes à distinguer les cancers parmi une sélection de lésions pigmentées.Matériel et méthodes : il s’agissait d’un questionnaire anonyme en ligne adressé à l’ensemble des médecins généralistes du Gard. Il contenait 16 photographies de 7 étiologies différentes de lésions pigmentées : mélanome, carcinome baso-cellulaire, naevus, kératose séborrhéique, histiocytofibrome, angiome thrombosé, lentigine. Pour chaque photographie les médecins interrogés devaient déterminer le caractère cancéreux ou non de la lésion présentée, puis établir le diagnostic à l’aide d’un QCM où était inscrit les 7 étiologies.Résultats : 61 médecins ont répondu au questionnaire. Ils ont correctement déterminé le caractère cancéreux ou non des lésions dans 61% des cas, et ils ont établi le diagnostic précis dans 41% des cas. Les facteurs d’études qui ont montré une corrélation positive statistiquement significative sont : l’âge, l’absence d’abonnement à une revue traitant partiellement de dermatologie, l’absence d’un dermatologue référent, la participation à un groupe de pairs.Discussion : après la mise en relation de nos résultats avec d’autres études, nous discutons de la nécessité d’accroître la formation des médecins généralistes sur la reconnaissance des lésions cutanées cancéreuses, et nous abordons les thèmes de la télémédecine et de la téléexpertise.

Skin cancers represent a major public health issue and share some common risk factors such as UV radiation or immunosuppression. Among the new immunomodulatory medicines, JAK inhibitors are a recent molecule class which will be increasingly prescribed for many dysimmune diseases. The aim of our study is to determine whether the JAK inhibitors currently available on the market (ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib) are associated with an increased risk of skin cancers. In the first part, our literature review has found a moderate increase in skin cancers in the phase 3 studies with ruxolitinib, and an absence of apparent risk in the available meta-analysis for tofacitinib and baricitinib. In the second part, we searched the global pharmacovigilance database for signals of disproportionality between JAK inhibitors and skin cancers, and analysed the profile of reported cases. The present study identified 870 individual case safety reports between 1978 and 31.12.2019 in Vigibase, associating JAK inhibitors and melanoma, squamous cell carcinoma or Merkel carcinoma. Disproportionality signals were detected for all of the skin cancers with ruxolitinib and tofacitinib, and were found significantly elevated for Merkel carcinomas alone in the case of baricitinib. These results support a possible class effect between the occurrence of skin cancers and JAK inhibitors, especially as the source population of patients is not the same according to the molecule studied (rheumatoid polyarthritis in the case of ruxolitinib and myelodysplasia for the tofacitinib and baricitinib). We also draw attention to the case of Merkel carcinoma, rare tumours favoured by immunosuppression which are notably over-represented in our sample. The hypothesis of a favourable effect of JAK inhibitors on its carcinogenesis by interaction with anti-tumour immunovigilance and antiviral response could thus be raised. However, these results only suggest, and not affirm, a causal link between skin cancers and JAK inhibitors, due to the inherent limitations of the detection of pharmacovigilance signals. Moreover, the existence of potential confounding biases, such as the prior intake of skin cancer providers such as hydroxycarbamide, may disrupt the interpretation of our results. Our results should encourage continued reporting of skin cancers associated with JAK inhibitors in pharmacovigilance, and could be confirmed by pharmaco-epidemiology studies. Regular dermatological screening could be beneficial in vulnerable patients treated with JAK inhibitors to detect early onset of skin tumours.; Les cancers cutanés représentent un enjeu de santé publique important, et partagent certains facteurs de risque communs tels que les rayonnements ultra-violets ou l’immunosuppression. Parmi les médicaments qui agissent sur le système immunitaire, les anti-JAK sont une classe de molécule récente amenée à être de plus en plus prescrite dans de nombreuses pathologies dysimmunitaires. L’objectif de notre travail a été de déterminer si l’utilisation des anti-JAK actuellement disponibles sur le marché (ruxolitinib, tofacitinib et baricitinib) est associée à un sur-risque de survenue de cancers cutanés. En première partie, notre revue de la littérature a retrouvé un sur-risque modéré de cancers cutanés dans les études de phase 3 avec le ruxolitinib, et une absence de risque apparent dans les méta-analyses disponibles pour le tofacitinib et le baricitinib. En seconde partie, nous avons recherché dans la base mondiale de pharmacovigilance (Vigibase™) l’existence d’un signal de disproportionalité entre l’utilisation des anti-JAK et le développement des cancers cutanés, et avons analysé le profil des cas rapportés. Ainsi, entre 1978 et le 31.12.2019, nous avons recueilli 870 observations individuelles de pharmacovigilance associant anti-JAK et mélanome, carcinome épidermoïde ou carcinome de Merkel dans Vigibase™. Des signaux de disproportionalité ont été détectés pour l’ensemble des tumeurs cutanées avec le ruxolitinib et le tofacitinib, et retrouvés significativement élevés pour le seul carcinome de Merkel dans le cas du baricitinib. Ceci étaye un possible effet de classe entre la survenue de cancers cutanés et les traitements anti-JAK, ce d’autant que la population source des patients n’est pas la même selon la molécule considérée (polyarthrite rhumatoïde dans le cas du baricitinib et du tofacitinib, et myélodysplasie pour le ruxolitinib). Nous attirons par ailleurs l’attention sur le cas des carcinomes de Merkel, tumeurs rares et favorisées par l’immunosuppression, qui sont notablement sur-représentées dans notre échantillon. L’hypothèse d’un effet favorisant des anti JAK sur sa carcinogénèse par interaction avec l’immunovigilance antitumorale et la réponse antivirale pourrait ainsi être soulevée. Cependant, ces données ne permettent que de suggérer, et non d’affirmer un lien causal entre la prise d’anti-JAK et le développement de cancers cutanés, du fait des limites inhérentes à la détection des signaux de pharmacovigilance. D’autre part, l’existence de biais de confusion potentiels, tels que la prise préalable de traitements pourvoyeurs de cancers cutanés comme l’hydroxyurée, sont à même de perturber l’interprétation de nos résultats. Nos résultats doivent inciter à continuer de déclarer à la pharmacovigilance les cas de cancers cutanés associés aux anti-JAK. Ils pourraient être confirmés par des études de pharmaco-épidémiologie. Des examens de dépistage dermatologiques réguliers pourraient être bénéfiques chez les patients fragiles traités par un anti-JAK afin de détecter précocement la survenue de cancers cutanés.

Resume Introduction L’objectif de notre etude etait d’evaluer la diversite, ou l’homogeneite, des recommandations des RCP (Reunions de Concertation Pluridisciplinaire) dans la prise en charge des cancers cutanes de la face en France, et d’en analyser les determinants. Methodes Nous avons sollicite un panel de RCP d’onco-dermatologie et d’ORL et recueilli leurs recommandations pour trois cas cliniques : un carcinome epidermoide avec marge d’exerese incomplete chez un patient transplante renal (cas no 1), un carcinome basocellulaire localement avance (cas no 2) et un melanome de Dubreuilh in situ (cas no 3). Les reponses ont ete analysees de facon globale, puis selon deux sous-groupes definis par la presence ou non d’un dermatologue au sein de la RCP. L’impact de la composition de la RCP (selon la presence d’un dermatologue, d’un plasticien, d’un oncologue et d’un ORL) a ete evalue pour les principales propositions therapeutiques. Resultats Les avis des 45 RCP ayant repondu a l’enquete etaient contrastes pour les trois cas, sur des elements importants tels que l’indication de la reprise chirurgicale pour le cas no 1, la realisation d’un traitement alternatif a la chirurgie pour le cas no 2 ou les modalites de surveillance pour le cas no 3. Certaines propositions etaient associees a la presence d’un dermatologue au sein de la RCP, telles que la discussion de l’adaptation du traitement immunosuppresseur et le detail des marges chirurgicales a realiser pour le cas no 1, ou la surveillance simple et le detail des modalites de surveillance dans le cas no 3. Conclusion L’implication des dermatologues dans les RCP est importante a maintenir, de par leur expertise dans l’ensemble des domaines therapeutiques des cancers cutanes.

Introduction La pratique de sports en plein air est associee a une exposition solaire intense et repetee. Ces sportifs presentent par ailleurs plus de marqueurs cutanes d’exposition solaire (naevus, keratoses actiniques…) et cancers cutanes. Peu de campagnes de prevention solaire ont ete developpees aupres de sportifs ou sur des populations tres ciblees (e.g., surfeurs). Pour etre efficace, une campagne en milieu sportif devrait cibler un sport populaire, expose et des sportifs ayant un comportement solaire inadapte. C’est pourquoi nous avons mene une comparaison « multisports » sur les connaissances du risque solaire et les comportements afin d’identifier les sports et athletes susceptibles d’etre la cible d’une telle campagne. Materiel et methodes Diffusion d’un flyer aupres d’associations sportives. Ce flyer proposait a tout sportif en plein air de participer a l’etude via un QR code ou une URL. Resultats Nous avons obtenu 406 reponses (hommes : 53,2 % ; âge moyen : 40,8 ans ; phototype III–IV : 79,1 %). Les sports les plus representes etaient : course a pied, triathlon, ski, golf et cyclisme. Les coups de soleil pendant le sport (75,9 %) etaient plus frequents chez les phototypes I a IV (p Discussion Cette etude observationnelle nous a permis d’identifier l’importance des campagnes de prevention a initier chez les sportifs jeunes pratiquant la competition, avec 2 disciplines qui semblent ressortir, le triathlon et le cyclisme. Une etude aupres des clubs et federations est en cours pour etudier la faisabilite de telles campagnes.

Skin as the outer layer of the body is constantly exposed to UV, the main cause of skin cancer. Non-Melanoma Skin Cancer are divided in two cancer types: Squamous cell carcinoma (SCC) and Basal cell carcinoma (BCC). BCC arise after early acute UV exposure during childhood and present a low metastatic potential; while SCC arise after low chronic UV exposure during life time, present higher metastatic potential. Ratio between BCC and SCC is 4 to 1 in general population.In the lab, we are interested in Xeroderma Pigmentosum (XP) pathology. XP is a rare autosomal recessive genetic disease. In Europe, a large majority of XP patients carry a mutation in XPC gene. resulting in the absence of XPC protein. Canonical role of XPC is to recognize UV DNA damage and allowed DNA reparation by Nucleotide Excision Repair mechanism (NER). XP-C patients present a hypersensitivity to UV radiations and develop very early skin cancer with a higher incidence. They develop 10 000 times more non-melanoma skin cancer (NMSC) compare to general population. Interestingly, we observe that XP-C patients develop 1 BCC for 4 SCC. The objective of my PhD is to decipher the molecular mechanisms underlying XP-C keratinocytes susceptibility to SCC.In our laboratory, we used human primary keratinocytes isolated from biopsies of XP-C patients or healthy individuals. We developed a protocol to mimic chronic solar exposure by exposing primary keratinocytes to chronic low UV irradiation. We have chosen to perform an unbiased approach using whole genomic sequencing (WGS) from XP-C and WT keratinocytes exposed or non-UV exposed. As expected, chronically irradiated XP-C keratinocytes presented an increase of mutation burden particularly in coding sequence. A gene network analysis of UV mutation shows a defect in chromatin organization. Very interestingly, without UV exposure, we saw already an increase of mutation in coding sequence even though no differences in mutation burden was observed. Then performing again, a network analysis focusing only on stop mutations, we highlighted a defect in chromatin organization. These results suggested a chromatin organization defect and a more open state of chromatin in XP-C keratinocytes. Our putative model is that open chromatin could be linked to a more stem cell state of XP-C keratinocytes, suggesting a new role of XPC in chromatin organization. To validate this putative model, we mimic chromatin organisation defects by using epigenetic modifier drugs on WT primary keratinocytes. After this treatment, WT cells presented terminal differentiation defect. We then checked our XP-C keratinocytes differentiation potential. And we observed a similar phenotype to treated WT cells. XP-C keratinocytes seems to have defect in cell differentiation and cell fate commitment. We showed that XP-C keratinocytes presented a higher percentage of stem cell, a higher expression of interfollicular epidermis markers and presented a defect in terminal differentiation program. These results strongly supported our hypothesis that the absence of XP-C leads to a switch in cell identity.In conclusion, the absence of XP-C reveals a stem cell like phenotype of XP-C deficient keratinocytes with a more open chromatin that could be linked to the more aggressive type of cancer observed in patients. Indeed, the cell of origin of NMSC are different. Thus, the aggressive one has a progenitor like cell as a cell of origin. Altogether, these data correlate nicely with our putative model, giving a first clue in the explanation of the inverted ratio of NMSC cancer in XP-C pathology., La peau est en permanence exposée à des stress extrinsèques notamment aux rayonnements ultraviolets, principale cause de cancer cutané. Les cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC) sont divisés en deux types : le carcinome basocellulaire (BCC) et le carcinome spinocellulaire (SCC). Les BCC surviennent après une exposition aigüe et précoce aux UVs au cours de l'enfance et présentent un faible potentiel métastatique. Les BCC dérivent des cellules souches du follicule pileux. Alors que les SCC se développent après une exposition chronique à de faibles doses d’UV et présentent un potentiel métastatique plus élevé. Les SCC dérivent de cellules souches de l’épiderme inter folliculaire. Le ratio BCC/SCC est de 4 pour 1 dans la population générale. Au laboratoire, nous nous intéressons à la pathologie Xeroderma Pigmentosum (XP). XP est une maladie génétique récessive autosomique rare. En Europe, la majorité des patients XP sont porteurs de mutations du gène XPC entrainant l'absence d’une protéine fonctionnelle. Le rôle canonique de XPC est la reconnaissance des dommages à l’ADN induits par les UVs et permet la réparation de l’ADN par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). Les patients XP-C présentent une hypersensibilité aux rayons UV et développent très précocement des cancers cutanés et particulièrement des SCC avec une incidence plus élevée. L'objectif de ma thèse est d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à la susceptibilité des kératinocytes XP-C au SCC. En utilisant des kératinocytes primaires humains de patients XP-C ou d’individus sains, nous avons développé un protocole pour mimer une exposition solaire chronique en les exposant de manière récurrente à de faibles doses d’UV. Nous avons choisi d’effectuer une approche non biaisée en effectuant un séquençage génomique entier de kératinocytes XP-C et WT exposés ou non aux UV. Comme attendu, les kératinocytes XP-C chroniquement irradiés présentent de nombreuses mutations particulièrement dans les séquences codantes. L’analyse bio-informatique de ces données révèle un défaut dans des gènes impliqués dans l'organisation de la chromatine. De façon intéressante, chez les kératinocytes non exposés aux UV, nous observons une augmentation de mutation dans les séquences codantes, l’analyse des gènes portant des mutations stop a mis en évidence un défaut dans les réseaux de gènes impliqués dans l'organisation de chromatine. Ces résultats suggèrent un état plus ouvert de chromatine dans les kératinocytes XP-C amenant l’hypothèse que les cellules XP-C présenteraient un phénotype cellule souche de l’épiderme. Pour valider ce modèle, nous avons utilisé des kératinocytes primaires humains issus de patients. Nous avons montré que des kératinocytes sains dont l’organisation de la chromatine a été altérée, présentent un défaut de différenciation terminale comparable à celui observé dans nos cellules XP-C. De plus, ce phénotype est complémenté par la réexpression de la protéine XPC fonctionnelle. Nous avons montré que les kératinocytes XP-C forment majoritairement des clones issus de cellules souches dans un test de clonogénicité. Ils présentent une expression plus élevée de marqueurs de cellules souches spécifiques de l’épiderme inter folliculaire. Les résultats obtenus au cours de ma thèse, grâce à notre modèle in silico et à nos résultats in vitro, suggèrent une nouvelle piste dans la compréhension de la susceptibilité des patients XP-C à développer des SCC. Le changement d’identité cellulaire lié à XP-C entraine la présence d’une chromatine plus ouverte et une identité plus proche des cellules souches, cellules à l’origine des SCC. Ce phénotype étant directement lié à l’absence de la protéine XPC fonctionnelle, nous mettons en évidence un nouveau rôle de XP-C dans l’organisation de la chromatine et la régulation de l’expression du génome. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives dans l’approche des pathologies liées à une déficience en XPC.

Skin as the outer layer of the body is constantly exposed to UV, the main cause of skin cancer. Non-Melanoma Skin Cancer are divided in two cancer types: Squamous cell carcinoma (SCC) and Basal cell carcinoma (BCC). BCC arise after early acute UV exposure during childhood and present a low metastatic potential; while SCC arise after low chronic UV exposure during life time, present higher metastatic potential. Ratio between BCC and SCC is 4 to 1 in general population.In the lab, we are interested in Xeroderma Pigmentosum (XP) pathology. XP is a rare autosomal recessive genetic disease. In Europe, a large majority of XP patients carry a mutation in XPC gene. resulting in the absence of XPC protein. Canonical role of XPC is to recognize UV DNA damage and allowed DNA reparation by Nucleotide Excision Repair mechanism (NER). XP-C patients present a hypersensitivity to UV radiations and develop very early skin cancer with a higher incidence. They develop 10 000 times more non-melanoma skin cancer (NMSC) compare to general population. Interestingly, we observe that XP-C patients develop 1 BCC for 4 SCC. The objective of my PhD is to decipher the molecular mechanisms underlying XP-C keratinocytes susceptibility to SCC.In our laboratory, we used human primary keratinocytes isolated from biopsies of XP-C patients or healthy individuals. We developed a protocol to mimic chronic solar exposure by exposing primary keratinocytes to chronic low UV irradiation. We have chosen to perform an unbiased approach using whole genomic sequencing (WGS) from XP-C and WT keratinocytes exposed or non-UV exposed. As expected, chronically irradiated XP-C keratinocytes presented an increase of mutation burden particularly in coding sequence. A gene network analysis of UV mutation shows a defect in chromatin organization. Very interestingly, without UV exposure, we saw already an increase of mutation in coding sequence even though no differences in mutation burden was observed. Then performing again, a network analysis focusing only on stop mutations, we highlighted a defect in chromatin organization. These results suggested a chromatin organization defect and a more open state of chromatin in XP-C keratinocytes. Our putative model is that open chromatin could be linked to a more stem cell state of XP-C keratinocytes, suggesting a new role of XPC in chromatin organization. To validate this putative model, we mimic chromatin organisation defects by using epigenetic modifier drugs on WT primary keratinocytes. After this treatment, WT cells presented terminal differentiation defect. We then checked our XP-C keratinocytes differentiation potential. And we observed a similar phenotype to treated WT cells. XP-C keratinocytes seems to have defect in cell differentiation and cell fate commitment. We showed that XP-C keratinocytes presented a higher percentage of stem cell, a higher expression of interfollicular epidermis markers and presented a defect in terminal differentiation program. These results strongly supported our hypothesis that the absence of XP-C leads to a switch in cell identity.In conclusion, the absence of XP-C reveals a stem cell like phenotype of XP-C deficient keratinocytes with a more open chromatin that could be linked to the more aggressive type of cancer observed in patients. Indeed, the cell of origin of NMSC are different. Thus, the aggressive one has a progenitor like cell as a cell of origin. Altogether, these data correlate nicely with our putative model, giving a first clue in the explanation of the inverted ratio of NMSC cancer in XP-C pathology.; La peau est en permanence exposée à des stress extrinsèques notamment aux rayonnements ultraviolets, principale cause de cancer cutané. Les cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC) sont divisés en deux types : le carcinome basocellulaire (BCC) et le carcinome spinocellulaire (SCC). Les BCC surviennent après une exposition aigüe et précoce aux UVs au cours de l'enfance et présentent un faible potentiel métastatique. Les BCC dérivent des cellules souches du follicule pileux. Alors que les SCC se développent après une exposition chronique à de faibles doses d’UV et présentent un potentiel métastatique plus élevé. Les SCC dérivent de cellules souches de l’épiderme inter folliculaire. Le ratio BCC/SCC est de 4 pour 1 dans la population générale. Au laboratoire, nous nous intéressons à la pathologie Xeroderma Pigmentosum (XP). XP est une maladie génétique récessive autosomique rare. En Europe, la majorité des patients XP sont porteurs de mutations du gène XPC entrainant l'absence d’une protéine fonctionnelle. Le rôle canonique de XPC est la reconnaissance des dommages à l’ADN induits par les UVs et permet la réparation de l’ADN par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). Les patients XP-C présentent une hypersensibilité aux rayons UV et développent très précocement des cancers cutanés et particulièrement des SCC avec une incidence plus élevée. L'objectif de ma thèse est d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à la susceptibilité des kératinocytes XP-C au SCC. En utilisant des kératinocytes primaires humains de patients XP-C ou d’individus sains, nous avons développé un protocole pour mimer une exposition solaire chronique en les exposant de manière récurrente à de faibles doses d’UV. Nous avons choisi d’effectuer une approche non biaisée en effectuant un séquençage génomique entier de kératinocytes XP-C et WT exposés ou non aux UV. Comme attendu, les kératinocytes XP-C chroniquement irradiés présentent de nombreuses mutations particulièrement dans les séquences codantes. L’analyse bio-informatique de ces données révèle un défaut dans des gènes impliqués dans l'organisation de la chromatine. De façon intéressante, chez les kératinocytes non exposés aux UV, nous observons une augmentation de mutation dans les séquences codantes, l’analyse des gènes portant des mutations stop a mis en évidence un défaut dans les réseaux de gènes impliqués dans l'organisation de chromatine. Ces résultats suggèrent un état plus ouvert de chromatine dans les kératinocytes XP-C amenant l’hypothèse que les cellules XP-C présenteraient un phénotype cellule souche de l’épiderme. Pour valider ce modèle, nous avons utilisé des kératinocytes primaires humains issus de patients. Nous avons montré que des kératinocytes sains dont l’organisation de la chromatine a été altérée, présentent un défaut de différenciation terminale comparable à celui observé dans nos cellules XP-C. De plus, ce phénotype est complémenté par la réexpression de la protéine XPC fonctionnelle. Nous avons montré que les kératinocytes XP-C forment majoritairement des clones issus de cellules souches dans un test de clonogénicité. Ils présentent une expression plus élevée de marqueurs de cellules souches spécifiques de l’épiderme inter folliculaire. Les résultats obtenus au cours de ma thèse, grâce à notre modèle in silico et à nos résultats in vitro, suggèrent une nouvelle piste dans la compréhension de la susceptibilité des patients XP-C à développer des SCC. Le changement d’identité cellulaire lié à XP-C entraine la présence d’une chromatine plus ouverte et une identité plus proche des cellules souches, cellules à l’origine des SCC. Ce phénotype étant directement lié à l’absence de la protéine XPC fonctionnelle, nous mettons en évidence un nouveau rôle de XP-C dans l’organisation de la chromatine et la régulation de l’expression du génome. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives dans l’approche des pathologies liées à une déficience en XPC.

Introduction:les cancers cutanés sont des tumeurs kératinisantes malignes, d’origines épidermique, mélanique ou annexielle. Ces cancers sont encore peu connus, pourtant existent bien à Madagascar, un pays abritant un peuple à phototype diversifié sous un fort degré d’ensoleillement. Notre étude vise à déterminer le profil épidémio-clinique des cancers cutanés à Antananarivo. Méthodes:il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive des cancers cutanés sur une durée de sept ans au Service d’Oncologie du CHU Joseph Ravoahangy Andrianavalona, Antananarivo. Elle inclut les patients présentant cliniquement des lésions cutanées d’allure tumorale, confirmées ensuite par un examen histologique. Résultats:nous avions colligé 47 cas de cancers cutanés à prédominance masculine (sex ratio 1,13). L’âge moyen était de 49,3 ans. Les agriculteurs étaient les plus touchés. Les lésions touchaient préférentiellement la tête, le cou (44%) et les membres inférieurs (42%). Les cancers cutanés étaient découverts au stade localisé dans 61,7% des cas. Le carcinome épidermoïde constituait le premier cancer cutané des Malgaches (37%), suivi par le mélanome (21%) et le carcinome basocellulaire (11%). La prise en charge était essentiellement chirurgicale (74,19%). Conclusion:le cancer épidermoïde est le premier cancer Malgache, suivi du mélanome et du carcinome basocellulaire. Les cancers cutanés touchent surtout la population jeune nécessitant une prise en charge bien cadrée.

International audience; Le risque de cancers cutanés induits par des médicaments photosensibilisants est connu. Le rôle de l’hydrochlorothiazide a été soulevé par plusieurs études épidémiologiques récentes. Une revue systématique des études cas-témoins ou de cohortes prospectives montre qu’il existe un surrisque de carcinomes épidermoïdes dans la majorité des études même si certains facteurs de confusion comme le tabac n’ont pas été pris en compte. Les données sont plus contradictoires pour les carcinomes basocellulaires et les mélanomes. Ces résultats ne remettent pas en cause le rapport bénéfice/risque de cette molécule, mais peuvent inciter à des mesures de prévention renforcées chez les malades pour lesquels une prescription d’hydrochlorothiazide est proposée : identifier les patients à risque de carcinomes cutanés, éviter si possible de prescrire cette molécule chez les patients immunodéprimés ou ayant un carcinome, effectuer un examen cutané régulier chez les malades recevant ce traitement au long cours.

Background: Skin cancers are the most common cancers in white-skinned populations. While exposure to solar radiation is the best known risk factor, few studies have allowed a direct comparison of exposure profiles associated with these tumours within a single population, and little is known about the determinants of sun exposure behaviors. Moreover, although antioxidants, which have the ability of scavenging free radicals, are potential candidates for the chemoprevention of skin cancers, the current state of the literature does not allow to make clear conclusions with regards to their role on skin cancer risk.Objectives: The objective of this thesis is to examine the associations between UV exposures and skin cancer risk, to describe the profiles associated with several sun exposure behaviors, and to explore the potential associations between antioxidant dietary supplements and the risk of skin cancer in the French E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale) study.Results: Our results suggest that the three types of skin cancers are associated with different sun exposure profiles and that sunscreen use, sunbed use, and solar supplement use are associated with both healthy and risky behaviors. In addition, our findings suggest that the use of solar supplements and vitamin E supplements is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancers.Conclusions: This work emphasizes the importance of prevention to reduce the prevalence of skin cancers as well as the need to better understand the profiles associated with sun exposure behaviors and their potential impact on the associations with the risk of skin cancer. Furthermore, our results do not support the hypothesis of a protective effect of the consumption of antioxidant dietary supplements on the risk of skin cancer and call for more research in order to better understand their long-term effects on health.; Contexte : Les cancers cutanés sont les cancers les plus fréquents dans les populations de peau blanche. Si l’exposition aux rayonnements ultraviolets est le facteur de risque le plus connu, peu d’études ont permis une comparaison directe des profils d’exposition solaire associés à ces tumeurs dans une même population, et les déterminants des comportements d’exposition solaire restent peu connus à ce jour. Par ailleurs, bien que les antioxydants, ayant la capacité de neutraliser les radicaux libres, représentent des candidats potentiels pour la chimioprévention des cancers cutanés, l’état actuel des connaissances ne permet pas d’émettre de conclusion claire en ce qui concerne leur rôle vis-à-vis du risque de cancers cutanés.Objectif : L’objectif de cette thèse est de préciser le lien existant entre l’exposition solaire et le risque de cancers cutanés, d’explorer les profils associés à certains comportements d’exposition solaire et d’étudier les associations potentielles entre compléments alimentaires en antioxydants et risque de cancers cutanés dans l’étude française E3N (Étude Épidémiologique auprès de femmes de l’Éducation Nationale).Résultats : Nos résultats suggèrent que les trois types de cancers cutanés sont associés à différents profils d'exposition solaire et que l’utilisation de crème solaire, de lampes UV et de compléments solaires sont associés à plusieurs habitudes favorables et défavorables pour la santé. De plus, nos résultats suggèrent que les consommations de compléments solaires et de compléments en vitamine E sont associées à un risque accru de carcinomes cutanés.Conclusion : Ce travail souligne l’importance de la prévention pour réduire la prévalence des cancers cutanés ainsi que la nécessité de mieux comprendre les profils associés à différents comportements d’exposition solaire et leur impact potentiel sur les associations avec le risque de cancers cutanés. Par ailleurs, nos résultats ne soutiennent pas l’hypothèse d’un effet protecteur de la consommation de compléments alimentaires en antioxydants vis-à-vis du risque de cancers cutanés et appellent à davantage de recherches afin de mieux comprendre leurs effets à long terme sur la santé.