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Introduction. Certains adultes porteurs d’une maladie cardiaque congénitale (MCC) éprouvent de la détresse psychologique, dont l’anxiété. L’anxiété est traditionnellement étudiée en lien avec des variables médicales objectives, alors que l’aspect subjectif est moins documenté. Objectifs. (1) évaluer la contribution de la perception de la maladie pour expliquer les symptômes anxieux, au-delà des variables sociodémographiques et médicales chez les adultes porteurs d’une MCC ; (2) investiguer l’effet médiateur du style de coping. Méthodologie. Cette étude transversale porte sur 224 adultes porteurs d’une MCC suivis à l’Institut de Cardiologie de Montréal, qui ont répondu à des questionnaires, dont le Hospital Anxiety and Depression Scale, le Brief Illness Perception Questionnaire et le Brief-COPE. Les caractéristiques médicales ont été collectées dans les dossiers médicaux. Des analyses de régression linéaire multiple hiérarchique et de médiation ont été conduites. Résultats. L’inclusion de la perception de la maladie augmente significativement la proportion de variance expliquée des symptômes anxieux, au-delà des variables médicales et sociodémographiques. Elle explique plus de variance (19 %) que les variables médicales et sociodémographiques combinées (15 %). Une perception plus menaçante est associée à plus de symptômes anxieux. La perception de la maladie influence le coping, qui en retour, influence les symptômes anxieux. Le coping représente 20 % de l’effet de la perception de la maladie sur l’anxiété. Conclusion. La perception de la maladie et le coping sont des cibles potentielles pour les futures initiatives visant à prévenir ou mitiger les symptômes anxieux chez les adultes porteurs d’une MCC., Introduction. Adults with congenital heart disease (CHD) may experience psychological distress, including anxiety. Anxiety has traditionally been studied in association with objective medical characteristics whereas the subjective aspect is less documented. Objectives. (1) to assess the association and contribution of illness perception in explaining anxiety symptoms beyond sociodemographic and medical variables in adults with CHD; (2) to investigate the mediating effect of coping style. Methods. This cross-sectional study included 224 adults with congenital heart disease followed at the Montreal Heart Institute who responded to questionnaires including the Hospital Anxiety and Depression Scale, the Brief Illness Perception Questionnaire, and the Brief-COPE. Medical characteristics were collected from medical records. We conducted hierarchical multiple linear regression and mediation analyses. Results. Including illness perception significantly increased the proportion of explained variance in anxiety symptoms above and beyond medical and sociodemographic variables. Illness perception explained more variance (19%) than medical and sociodemographic variables combined (15%). A more threatening perception of the illness was associated with higher anxiety symptoms. Furthermore, illness perception influences coping, which in turn influences anxiety symptoms. Coping accounts for 20% of the effect of illness perception on anxiety. Conclusion. Illness perception and coping are potential targets for future initiatives to prevent or mitigate anxious symptoms in adults with CHD.

Résumé Le bruit environnemental aurait des effets négatifs majeurs sur le système cardiovasculaire. Cependant, les preuves épidémiologiques proviennent majoritairement de l’Europe et restent largement limitées aux associations avec l’hypertension (HT) et l’ensemble des maladies coronariennes combinées (incluant l’infarctus du myocarde, IM). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui constituent pourtant la deuxième cause de décès dans le monde ont été très peu étudiés. De plus, la plupart des études portant sur les effets cardiovasculaires du bruit environnemental ont surtout estimé l’exposition au bruit des transports (routier et aérien) et non le bruit environnemental total (provenant de toutes les sources extérieures) auquel les individus sont généralement exposés dans leur environnement. Aussi, aucune étude n’a exploré par des analyses de médiation si l’effet du bruit sur les maladies cardiovasculaires (MCV) comme l’IM ou les AVC « passe » ou non par l’HT qui est un important facteur de risque des MCV. L’objectif de cette thèse était d’examiner les associations entre l’exposition résidentielle prolongée au bruit environnemental total et des transports et l’incidence d’IM et d’AVC (incluant l’AVC ischémique et hémorragique) dans la population adulte de Montréal, Canada. Cette thèse visait également à évaluer le rôle médiateur de l’HT dans ces associations. Des cohortes rétrospectives ouvertes (pour l’IM et les AVC) constituées d’individus âgés de ≥ 45 ans résidant à Montréal et sans antécédent d’IM ou d’AVC ont été construites à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec pour la période 2000-2014. Nous avons utilisé trois méthodes différentes pour estimer l’exposition au bruit résidentiel : 1) bruit environnemental total estimé avec un modèle de type « Land Use Regression (LUR) »; 2) bruit du transport routier estimé avec le modèle de propagation CadnaA et 3) les distances aux sources de bruit du transport (routes, aéroport et chemins de fer). Les cas incidents d’IM, d’AVC et d’HT ont été identifiés à partir d’algorithmes validés, basés sur les diagnostics d’hospitalisations et de consultations médicales à l’urgence et en cabinet. Des modèles de Cox (avec l’âge comme axe de temps) stratifiés pour le sexe, ajustés pour l’année calendrier, l’indice de défavorisation matérielle et la pollution routière (dioxyde d’azote) et indirectement ajustés pour le tabagisme ont permis d’estimer les différentes associations. La méthode contrefactuelle a été utilisée pour estimer les effets direct et indirect de l’analyse de médiation par l’HT; dans cette analyse, un modèle logistique a été utilisé pour relier le bruit total à l’HT. Plus d’un million d’individus totalisant plus de 9,000,000 personnes-années ont été suivis de 2000 à 2014 dans chaque cohorte (IM et AVC). Nous avons trouvé des associations positives entre le bruit environnemental total (estimé avec LUR) et l’incidence de l’IM et des AVC. Les rapports de taux de risque (hazard ratio : HR) ajustés étaient respectivement de 1,12 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,08-1,15) et 1,06 (IC 95 % : 1,03-1,09) pour chaque augmentation de 10 décibels A (dBA) des niveaux de bruit équivalent total sur 24h (LAeq24h). L’AVC ischémique était aussi associé au bruit environnemental total (HR par 10 dBA : 1.08; IC 95 % : 1,04-1,12) mais pas l’AVC hémorragique (HR par 10 dBA : 0,97; IC 95 % : 0,90-1,04). La précision des niveaux de bruit routier estimés avec le modèle de propagation CadnaA était faible, et l’association entre le bruit routier et l’IM négative (HR par 10 dBA : 0,99; IC 95 % : 0,98-1,00). Les résultats avec les distances aux sources de bruit étaient aussi surprenants. La proximité aux routes majeures et autoroutes n’étaient pas associée à l’IM (ex : HR comparant ≤50 versus > 500 m : 1,00; IC 95 % : 0,97-1,03 pour les routes majeures) tandis que la proximité aux chemins de fer l’était (HR pour ≤100 versus >1000 m : 1,07; IC 95 % : 1,01-1,14). Une association négative a été observée avec la proximité à la zone bruyante de l’aéroport). L’HT n’apparaissait pas comme un médiateur des associations entre le bruit environnemental total et l’incidence de l’IM ou des AVC, bien que l’HT soit aussi associée au bruit environnemental total (Rapport de Cotes par IQR de 5,5 dBA : 1,05, IC 95 % : 1,04-1,06 pour l’IM; et 1,05, IC 95 % : 1,05-1,06 pour les AVC). Les résultats de nos travaux basés sur le bruit environnemental total suggèrent que le bruit environnemental est associé à l’incidence de l’IM et des AVC dans une ville canadienne. L’HT n’apparaît pas comme un médiateur dans la relation entre le bruit et ces MCV. Les distances sont des indicateurs non spécifiques de l’exposition au bruit et le développement d’estimés d’exposition plus précis basés sur des modèles de propagation sont nécessaires pour quantifier les risques associés spécifiquement au bruit routier afin de les comparer à ceux d’autres villes. À Montréal, au Québec et au Canada, comme en Europe, le bruit environnemental contribue au fardeau de la maladie et il est important d’envisager des actions préventives pour réduire l’exposition des populations., Environmental noise has major negative effects on the cardiovascular system. However, epidemiological evidence comes mainly from Europe and remains largely limited to associations with hypertension (HT) and all combined coronary heart disease (including myocardial infarction, MI). Stroke, which is the second leading cause of death in the world, has been very little studied. In addition, most studies examining the cardiovascular effects of environmental noise have mainly estimated exposure to transport noise (road and air), not the total environmental noise (from all sources) to which individuals are generally exposed in their environment. Also, no study has explored with mediation analyses whether the effect of noise on cardiovascular diseases (CVD) such as MI or stroke “passes” or not through HT which is an important risk factor for CVD. The objective of this thesis was to examine the associations between long-term residential exposure to total environmental and transport noise and the incidence of MI and strokes (including ischemic and hemorrhagic stroke) in the adult population of Montreal, Canada. This thesis also aimed to assess the mediating effect of HT on these relationships. Open retrospective cohorts (for MI and strokes) of individuals aged ≥ 45 years residing in Montreal and without a history of MI or stroke were constructed from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System for the period 2000-2014. We used three different methods to estimate residential noise exposure: 1) total environmental noise estimated with a « Land Use Regression (LUR) » model; 2) road transport noise estimated with the CadnaA propagation model and 3) distances to transport noise sources (roads, airport, rail). Incident cases of MI, stroke and HT were identified using validated algorithms, based on diagnoses of hospitalizations and medical consultations at the emergency room and in physician offices. Cox models (with age as the time axis) stratified by sex, adjusted for the calendar year, material deprivation index and road pollution (nitrogen dioxide) and indirectly adjusted for smoking were used to estimate the different associations. The counterfactual method was used to estimate the direct and indirect effects of the mediation analysis by HT; a logistic regression model was used to relate total noise to HT in this analysis. Over one million individuals totalizing over 9,000,000 person-years were followed from 2000 to 2014 in each cohort (MI and stroke). We found positive associations between total environmental noise (estimated with LUR) and the incidence of MI and stroke. The adjusted hazard ratios (HR) were 1.12 (95% confidence interval [CI]: 1.08-1.15) and 1.06 (95% CI: 1.03-1, 09) for each 10 decibel A (dBA) increase in total equivalent noise levels over 24 hours (LAeq24h). Total environmental noise was associated with ischemic stroke (HR per 10 dBA: 1.08; 95% CI: 1.04-1.12) but not with hemorrhagic stroke (HR per 10 dBA: 0.97; 95% CI: 0.90-1.04). The precision of road noise levels estimated from the propagation model CadnaA was low and the association between road noise levels and MI negative (HR per 10 dBA: 0.99; 95% CI: 0.98-1.00). The results with distances to noise sources were also surprising. Proximity to major roads and highways were not associated with MI (e.g. HR comparing ≤50 versus> 500 m: 1.00; 95% CI: 0.97-1.03 for major roads) while the proximity to railways was positively associated with MI (HR for ≤100 versus> 1,000 m: 1.07; 95% CI: 1.01-1.14). A negative association was observed with the proximity to the noisy area of the airport (HR 1,000 m: 0.88; 95% CI: 0.81-0.96). HT did not appear to mediate the associations between total environmental noise and the incidence of MI or stroke, although HT was also associated with total environmental noise (Odds Ratios by IQR of 5.5 dBA increase: 1.05, 95%CI: 1.04-1.06 for MI; and 1.05, 95%CI: 1.05-1.06 for stroke). The results of our research based on total environmental noise suggest that environmental noise is associated with the incidence of MI and stroke in a Canadian city. HT does not appear to mediate the relationship between noise and these CVDs. Distances are non-specific indicators of noise exposure and the development of more precise exposure estimates based on propagation models is needed to quantify the risks associated specifically with road noise in order to compare them with those of other cities. In Montreal, Quebec and Canada, as in Europe, environmental noise contributes to the burden of disease, and it is important to consider preventive actions to reduce the exposure of populations.

In clinical research, the use of surrogate endpoints speeds up the process of evaluating a treatment compared to the use of a final endpoint. Surrogate endpoints must first be statistically validated before being used in a new clinical trial. In this thesis we propose the validation of a surrogate endpoint based on a causal approach using mediation analysis which aims at decomposing the effect of the treatment on the final endpoint into an indirect effect through the surrogate endpoint and a direct effect independent of it. The total effect of the treatment is therefore the sum of the indirect effect and the direct effect. A surrogate endpoint will be validated if most of the treatment effect corresponds to the indirect effect (the treatment therefore operates mainly through the surrogate criterion). We are particularly interested in the case where the endpoint is a time-to-event such as time to death and a surrogate endpoint is either also a time-to-event or a longitudinal biomarker. Joint models have been developed from which direct and indirect treatment effects can be derived. These models also allow heterogeneous data from meta-analyses or multi-center studies to be taken into account in order to strengthen the validation process. Simulation studies were conducted to evaluate the performance of these approaches which were then applied to real cancer datasets: a meta-analysis in gastric cancer to evaluate disease-free survival as a surrogate for overall survival and a multi-center study in prostate cancer to evaluate the evolution over time of the level of prostate-specific antigen as a surrogate for disease-free survival. These approaches have been implemented in a statistical package to facilitate their use., En recherche clinique l’utilisation de critères de substitution permet d’accélérer le processus d’évaluation d’un traitement par rapport à l’utilisation d’un critère de jugement classique. Les critères de substitution doivent au préalable avoir été validés statistiquement avant toute utilisation dans un nouvel essai clinique. Dans cette thèse nous proposons la validation d’un critère de substitution basée sur une approche causale utilisant l’analyse de médiation qui vise à décomposer l’effet du traitement sur le critère de jugement final en un effet indirect via le critère de substitution et un effet direct indépendant de celui-ci. L’effet total du traitement est donc la somme de l’effet indirect et de l’effet direct. Un critère de substitution sera validé si l’essentiel de l’effet du traitement correspond à l’effet indirect (le traitement opère donc principalement via le critère de substitution). Nous nous intéressons particulièrement au cas où le critère de jugement est un temps d’évènement comme le temps avant décès et à un critère de substitution étant soit également un temps d’évènement ou un biomarqueur longitudinal. Des modèles conjoints ont été développés desquels les effets direct et indirect du traitement peuvent être obtenus. Ces modèles permettent également de prendre en compte des données hétérogènes issues de méta-analyses ou d’études multicentriques afin de renforcer le processus de validation. Des études de simulations ont été conduites pour évaluer la performance de ces approches qui ont ensuite été appliquées à des jeux de données réelles en cancérologie : une méta-analyse en cancer gastrique pour évaluer la survie sans maladie comme critère de substitution de la survie globale et une étude multicentrique en cancer de la prostate pour évaluer l’évolution au cours du temps du taux d’antigène spécifique de la prostate comme critère de substitution de la survie sans maladie. Ces approches ont été implémentées dans un package statistique visant à faciliter leur utilisation.

Severe maternal morbidity (SMM) occurs more frequently than mortality and is a sensitive tool to investigate disease mechanisms, particularly in high-income countries. Maternal origin, race-ethnicity or maternal place of birth (immigrant status), has emerged as an important social factor associated with SMM in high-income countries. The current challenge in maternal health research is to identify causal mechanisms, a first step towards reduction of social disparities. Obesity is a significant health concern among women of reproductive age in most high-income countries and is more prevalent among minority and immigrant women. There is some limited evidence of an association between obesity and SMM. Obesity is therefore a candidate of interest on the causal pathway between maternal origin and SMM. We hypothesized that prepregnancy maternal obesity is associated with SMM and that it mediates the relationship between maternal origin and SMM in two high-income countries – France and the USA. We also postulated that the strength of the mediation effect does not vary by national context. The project was divided into two specific objectives: 1.To test and quantify the association between prepregnancy BMI and SMM. 2.To test the hypothesis through path analysis methods that maternal obesity is an intermediary in the association between maternal origin and SMM. Secondary analyses of existing data were conducted using three data sets with complementary strengths, two in France and one in the USA. We reasoned that a cross-national approach would lead to more robust conclusions and provide insights regarding the importance of context. In both countries we confirmed an association between maternal obesity and SMM. Additionally, in the French data we demonstrated that maternal obesity is specifically associated with SMM that occurs in the antepartum, mostly due to severe hypertensive disorders. The mediation analysis conducted using French data found an 18% indirect effect of prepregnancy obesity in the association between Sub-Saharan African maternal place of birth and severe preeclampsia. In the American data, Black race was strongly associated with global SMM but the obesity-mediated effect represented only 3.2% of the total association. Latina ethnicity was also associated with severe maternal morbidity and the obesity-mediated effect was similarly small: 3.4% of the total association. In a sensitivity analysis we found a higher mediation effect of obesity in the association with Black race and Latina ethnicity (15.3% and 15.2% of the total association, respectively) and SMM cases excluding blood transfusion, consisting largely of SMM due to severe hypertensive disease. Our analyses confirm that maternal prepregnancy obesity is associated with global SMM, and suggest that obesity is a relevant although partial mediator specifically of SMM due to severe hypertensive disease. Our congruent findings in both national settings have significant implications for clinical practice, public health policy, and health disparities research. Our results highlight the need to investigate other mediators of health disparities relating to maternal origin, such as social-structural factors and quality of care.; La morbidité maternelle sévère (MMS) est plus fréquente que la mortalité et est un évènement plus pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques, en particulier dans les pays à revenu élevé. L' « origine » maternelle, qu’elle soit caractérisée par la race-ethnicité ou le lieu de naissance de la mère (statut d'immigrant), est apparue comme un facteur de risque social important de MMS dans les pays à revenu élevé. Le défi actuel de la recherche en santé maternelle est d'identifier les mécanismes causaux de cette association, un premier pas vers la réduction de ces disparités sociales. L'obésité devient un problème de santé important chez les femmes en âge de procréer dans la plupart des pays à revenu élevé et est plus fréquente chez les femmes appartenant à des groupes minoritaires, les immigrantes notamment. Il existe quelques données étayant une association entre l'obésité et la MMS. L'obésité est donc un candidat d'intérêt sur la voie causale entre origine maternelle et MMS. Nous avons émis l'hypothèse que l'obésité maternelle est associée à la MMS et qu'elle est un médiateur dans la relation entre l'origine maternelle et la MMS, dans deux pays à revenu élevé- la France et les États-Unis. Nous avons également postulé que la force de l'effet de médiation ne varie pas selon le contexte national. Le projet était divisé en deux objectifs spécifiques : 1. Tester et quantifier l'association entre l’obésité maternelle et la morbidité maternelle sévère. 2. Tester par des méthodes d’analyse de cheminement l'hypothèse selon laquelle l'obésité maternelle est un médiateur dans l'association entre l'origine maternelle et la morbidité maternelle sévère. Des analyses secondaires de données existantes ont été menées à partir de trois bases de données aux atouts complémentaires, deux en France et une aux États-Unis. Nous avons estimé qu'une approche transnationale conduirait à des conclusions plus solides et fournirait des informations sur le rôle du contexte. Dans les deux pays, nous avons confirmé une association entre l'obésité maternelle et la MMS. De plus, les données françaises, nous ont permis de montrer que l'obésité maternelle est spécifiquement associée à la MMS qui survient dans la période prénatale, principalement en liée aux complications hypertensives sévères. L'analyse de médiation menée à partir des données françaises a révélé un effet indirect de l'obésité maternelle estimé à 18% de l'association entre le lieu de naissance maternel en Afrique subsaharienne et la prééclampsie sévère. Dans les données américaines, la race Noire était fortement associée au MMS globale, mais l'effet médié par l'obésité ne représentait que 3,2% de l'association totale. L’origine ethnique d’Amérique latine était également associée à une morbidité maternelle sévère et l'effet médié par l'obésité était tout aussi faible, représentant 3,4% de l'association totale. Dans une analyse de sensibilité excluant la transfusion sanguine de la définition de la MMS, nous avons trouvé un effet de médiation plus élevé de l'obésité dans l'association entre la race Noire d’une part et celle d’Amérique latine d’autre part et la MMS (15,3% et 15,2% de l'association totale, respectivement), dont on peut penser qu’elle est en grande partie constituée des complications hypertensives sévère. Nos analyses confirment que l'obésité maternelle est associée à la MMS globale, et suggèrent que l'obésité est un médiateur pertinent mais spécifique de la MMS due aux complications hypertensives sévères. Nos résultats concordants dans les deux contextes nationaux ont des implications pour la pratique clinique, les politiques de santé publique et la recherche sur les disparités en santé. Nos résultats soulignent la nécessité d'étudier d'autres médiateurs des disparités de santé liées à l'origine maternelle, tels que les facteurs socio-structurels et la qualité des soins.

Severe maternal morbidity (SMM) occurs more frequently than mortality and is a sensitive tool to investigate disease mechanisms, particularly in high-income countries. Maternal origin, race-ethnicity or maternal place of birth (immigrant status), has emerged as an important social factor associated with SMM in high-income countries. The current challenge in maternal health research is to identify causal mechanisms, a first step towards reduction of social disparities. Obesity is a significant health concern among women of reproductive age in most high-income countries and is more prevalent among minority and immigrant women. There is some limited evidence of an association between obesity and SMM. Obesity is therefore a candidate of interest on the causal pathway between maternal origin and SMM. We hypothesized that prepregnancy maternal obesity is associated with SMM and that it mediates the relationship between maternal origin and SMM in two high-income countries – France and the USA. We also postulated that the strength of the mediation effect does not vary by national context. The project was divided into two specific objectives: 1.To test and quantify the association between prepregnancy BMI and SMM. 2.To test the hypothesis through path analysis methods that maternal obesity is an intermediary in the association between maternal origin and SMM. Secondary analyses of existing data were conducted using three data sets with complementary strengths, two in France and one in the USA. We reasoned that a cross-national approach would lead to more robust conclusions and provide insights regarding the importance of context. In both countries we confirmed an association between maternal obesity and SMM. Additionally, in the French data we demonstrated that maternal obesity is specifically associated with SMM that occurs in the antepartum, mostly due to severe hypertensive disorders. The mediation analysis conducted using French data found an 18% indirect effect of prepregnancy obesity in the association between Sub-Saharan African maternal place of birth and severe preeclampsia. In the American data, Black race was strongly associated with global SMM but the obesity-mediated effect represented only 3.2% of the total association. Latina ethnicity was also associated with severe maternal morbidity and the obesity-mediated effect was similarly small: 3.4% of the total association. In a sensitivity analysis we found a higher mediation effect of obesity in the association with Black race and Latina ethnicity (15.3% and 15.2% of the total association, respectively) and SMM cases excluding blood transfusion, consisting largely of SMM due to severe hypertensive disease. Our analyses confirm that maternal prepregnancy obesity is associated with global SMM, and suggest that obesity is a relevant although partial mediator specifically of SMM due to severe hypertensive disease. Our congruent findings in both national settings have significant implications for clinical practice, public health policy, and health disparities research. Our results highlight the need to investigate other mediators of health disparities relating to maternal origin, such as social-structural factors and quality of care., La morbidité maternelle sévère (MMS) est plus fréquente que la mortalité et est un évènement plus pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques, en particulier dans les pays à revenu élevé. L' « origine » maternelle, qu’elle soit caractérisée par la race-ethnicité ou le lieu de naissance de la mère (statut d'immigrant), est apparue comme un facteur de risque social important de MMS dans les pays à revenu élevé. Le défi actuel de la recherche en santé maternelle est d'identifier les mécanismes causaux de cette association, un premier pas vers la réduction de ces disparités sociales. L'obésité devient un problème de santé important chez les femmes en âge de procréer dans la plupart des pays à revenu élevé et est plus fréquente chez les femmes appartenant à des groupes minoritaires, les immigrantes notamment. Il existe quelques données étayant une association entre l'obésité et la MMS. L'obésité est donc un candidat d'intérêt sur la voie causale entre origine maternelle et MMS. Nous avons émis l'hypothèse que l'obésité maternelle est associée à la MMS et qu'elle est un médiateur dans la relation entre l'origine maternelle et la MMS, dans deux pays à revenu élevé- la France et les États-Unis. Nous avons également postulé que la force de l'effet de médiation ne varie pas selon le contexte national. Le projet était divisé en deux objectifs spécifiques : 1. Tester et quantifier l'association entre l’obésité maternelle et la morbidité maternelle sévère. 2. Tester par des méthodes d’analyse de cheminement l'hypothèse selon laquelle l'obésité maternelle est un médiateur dans l'association entre l'origine maternelle et la morbidité maternelle sévère. Des analyses secondaires de données existantes ont été menées à partir de trois bases de données aux atouts complémentaires, deux en France et une aux États-Unis. Nous avons estimé qu'une approche transnationale conduirait à des conclusions plus solides et fournirait des informations sur le rôle du contexte. Dans les deux pays, nous avons confirmé une association entre l'obésité maternelle et la MMS. De plus, les données françaises, nous ont permis de montrer que l'obésité maternelle est spécifiquement associée à la MMS qui survient dans la période prénatale, principalement en liée aux complications hypertensives sévères. L'analyse de médiation menée à partir des données françaises a révélé un effet indirect de l'obésité maternelle estimé à 18% de l'association entre le lieu de naissance maternel en Afrique subsaharienne et la prééclampsie sévère. Dans les données américaines, la race Noire était fortement associée au MMS globale, mais l'effet médié par l'obésité ne représentait que 3,2% de l'association totale. L’origine ethnique d’Amérique latine était également associée à une morbidité maternelle sévère et l'effet médié par l'obésité était tout aussi faible, représentant 3,4% de l'association totale. Dans une analyse de sensibilité excluant la transfusion sanguine de la définition de la MMS, nous avons trouvé un effet de médiation plus élevé de l'obésité dans l'association entre la race Noire d’une part et celle d’Amérique latine d’autre part et la MMS (15,3% et 15,2% de l'association totale, respectivement), dont on peut penser qu’elle est en grande partie constituée des complications hypertensives sévère. Nos analyses confirment que l'obésité maternelle est associée à la MMS globale, et suggèrent que l'obésité est un médiateur pertinent mais spécifique de la MMS due aux complications hypertensives sévères. Nos résultats concordants dans les deux contextes nationaux ont des implications pour la pratique clinique, les politiques de santé publique et la recherche sur les disparités en santé. Nos résultats soulignent la nécessité d'étudier d'autres médiateurs des disparités de santé liées à l'origine maternelle, tels que les facteurs socio-structurels et la qualité des soins.

This work focuses on two issues: the first concerns mediation analysis and the second concerns dating in archaeology in the presence of outliers. Concerning the mediation analysis, I have developed a non-parametric approach to test the existence of direct effect in binary response causal mediation. Second, prior distributions are compared in Bayesian inference for causal mediation with binary re- sponse. Third, the B-priors are adapted to me-diation models from psychological research and a moderation test based on the Bayes factor is proposed. Concerning dating in archaeology, a methodology is developed to estimate ages in the presence of outliers. This is based on an existing Bayesian model (Event Model) from which an outlier detection test is developed. This methodology is applied in the combination of measurements and in the estimation of an OSL age (Optically Stimulated Luminescence).; Ce travail s’intéresse à deux pro- blématiques : la première concerne l’analyse de médiation et la seconde concerne la datation en archéologie en présence de valeurs aberrantes. Concernant l’analyse de médiation, d’une part, je développe une approche non paramétrique pour tester l’existence de l’effet direct dans la médiation causale à réponse binaire. D’autre part, différentes lois a priori sont comparées dans l’inférence bayésienne pour la médiation causale à réponse binaire. Enfin, les G-priors sont adaptés à des modèles de médiation is- sus de recherche en psychologie et un test demodération basé sur le facteur de Bayes est proposé. Concernant la datation en archéolo- gie, une méthodologie est construite pour esti- mer des âges en présence de valeurs aberrantes. Celle-ci est basée sur une modélisation bayé- sienne existante (Event Model) à partir de la- quelle un test de détection des valeurs aber- rantes est développé. Cette méthodologie est appliquée dans le cadre de la combinaison de mesures et dans le cadre de l’estimation d’un âge par la méthode OSL (Optically Stimulated Luminescence).

Wisdom and happiness are notoriously linked (Zacher & Staudinger, 2018). How does it work ? We proposed that Serenity could mediate this relationship. Some direct negative e ects were found and we supposed that having a deliberate practice of Wisdom could prevent one from them. Finally, we tested whether this practice could foster all of these constructs. Wisdom Self-Transcendent Wisdom Capacity of "seeing through the illusion" of foolishness., La sagesse et le bonheur sont notoirement liés (Zacher & Staudinger, 2018). Comment cela fonctionne-t-il ? Nous avons proposé que la sérénité puisse servir de médiateur dans cette relation. Des effets négatifs directs ont été découverts et nous avons supposé qu'une pratique délibérée de la Sagesse pouvait les prévenir. Enfin, nous avons testé si cette pratique pouvait favoriser toutes ces constructions. Sagesse Sagesse auto-transcendante Capacité de "voir à travers l'illusion" de la folie.

Diet is a modifiable risk factor for many cancers. It has been estimated that about a third of cancer cases can be prevented by complying with a healthy diet and adhering to the recommendations in terms of nutrition. The nutrition-cancer relationship is a complex one, and its study is currently at a turning point with the opportunity and challenges brought by the recent technological advances in the fields of « -omics ».This thesis aims to develop new biostatistical approaches to investigate the nutrition-cancer relation within the European Prospective Investigation into Cancer and nutrition (EPIC) study. To do so, the applicability of new methodologies in the field of nutritional epidemiology has been examined.First, a new multivariate dimension reduction method, the Treelet Transform (TT) was applied to extract nutrient patterns relying on questionnaire data. The extracted patterns were more easily interpretable than those obtained with more classical methods.Then, an analytical framework was conceived for the « meeting-in-the-middle » (MITM) principle and applied to two nested case-control studies on hepatocellular carcinoma, with targeted and untargeted metabolomics data. The MITM aims to identify overlap biomarkers of certain exposures that are at the same time predictive of disease outcomes. The implementation focused on the application of partial least squares and mediation analyses. Last, the association between 60 plasma fatty acids levels assessed from biomarkers and breast cancer risk was examined in a nested case-control study in EPIC. This thesis will serve as a basis for future epidemiological applications looking into the nutrition-cancer relation, La nutrition est un facteur de risque modifiable pour le cancer puisqu'environ un tiers des cas pourraient être évités en adoptant une meilleure alimentation. La relation entre nutrition et cancer est complexe, et son étude est enrichie par de nouveaux défis apportés par les récentes avancées technologiques dans le domaine des « -omiques ». Cette thèse a pour but de développer de nouvelles approches biostatistiques afin d'étudier la relation entre nutrition et cancer au sein de la cohorte EPIC. Pour ce faire, l'applicabilité de nouvelles méthodologies multivariées dans le domaine de l'épidémiologie nutritionnelle a été étudiée.Une nouvelle méthode multivariée pour la réduction de la dimensionnalité, le Treelet Transform (TT), a été examinée afin d'extraire des patterns de nutriments issus de questionnaires. Les patterns ainsi obtenus par le TT étaient plus facilement interprétables que par les méthodes classiques. Ensuite, un cadre analytique pour implémenter le concept du « meeting-in-the-middle » (MITM) a été développé et appliqué dans 2 études cas-témoin nichées sur le cancer hépatocellulaire avec des données métabolomiques. Le MITM cherche à identifier des biomarqueurs qui soient à la fois des marqueurs de certaines expositions passées et des prédicteurs de maladies. L'implémentation s'est focalisée sur l'application de la PLS et de l'analyse de médiation.Enfin, nous avons examinés la relation entre les niveaux plasmatiques de 60 acides gras issus de biomarqueurs et le risque de cancer du sein dans une étude cas-témoin nichée dans EPIC.Cette thèse servira de base pour des applications épidémiologiques futures examinant la relation nutrition-cancer