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Le bon fonctionnement de la cellule dépend du contrôle fin des mécanismes transcriptionnels et traductionnels. De nombreuses études ont établi que les dérèglements transcriptionnels peuvent être à l’origine de maladies telles que le cancer, l’obésité et le diabète. Depuis une décennie, le rôle de la traduction des ARNm dans certaines de ces pathologies et son contrôle par la voie PI3K/Akt/mTOR a été démontré. La rapamycine, inhibiteur spécifique de mTOR, présente une forte activité anti-proliférative dans plusieurs types de cancer. De récentes études démontrent qu’elle pourrait potentiellement être efficace dans le traitement de l’obésité et du diabète. La rapamycine et ses analogues semblent donc destinés à un avenir prometteur.

The newest classes of anti-diabetic agents include sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and glucagon-like peptide 1 receptor (GLP1R) agonists. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces glucotoxicity by glycosuria but elevates glucagon secretion. The GLP1R agonist liraglutide inhibits glucagon; therefore, we hypothesize that the cotreatment of dapagliflozin with liraglutide could reduce hyperglucagonemia and hyperglycemia. Here we use five complementary models: human islet cultures, healthy mice, db/dbmice, diet-induced obese (DIO) mice, and somatostatin receptor-2 (SSTR2) KO mice. A single administration of liraglutide and dapagliflozin in combination improves glycemia and reduces dapagliflozin-induced glucagon secretion in diabetic mice. Chronic treatment with liraglutide and dapagliflozin produces a sustainable reduction of glycemia compared with each drug alone. Moreover, liraglutide reduces dapagliflozin-induced glucagon secretion by enhancing somatostatin release, as demonstrated by SSTR2 inhibition in human islets and in mice. Collectively, these data provide mechanistic insights into how intra-islet GLP1R activation is critical for the regulation of glucose homeostasis.