Hagendorff, A., Kirchhoff, S., Krüger, O., Eckardt, D., Plum, A., Schumacher, B., and Wolpert, C.
Intercellular communication is not only mediated by extracellular transmitters, but also directly by gap junction channels. One channel is composed of two hexameric hemichannels which consist of six polypeptide subunits called connexines (Cx). In the mammalian heart the following connexines have been documented: Cx37, Cx40, Cx43, Cx45, Cx46, Cx50 and Cx57. The labeling by number represents the rounded, molecular mass of the amino acid sequences given in kD. If identical connexin-isotypes form both connexons of a gap junction channel, homotypic coupling exists and a homomeric gap junction channel is formed. Different connexin-isotypes within both connexons cause form heterotypic coupling and heteromeric gap junction channels. Each channel type has specific properties regarding permeability and electrical conductance. Beside a typical age-dependent alignement of gap junction channels on the surface of the cardiac myocytes, regional distribution of the different connexins is different at distinct parts of the mouse heart. Cx40 is not found in the ventricular working myocardium of mice. In the atria as well as in the conduction system, Cx40 is the most frequently expressed. In line with the localization and the conduction properties of distinct homotypic gap junction channels, the Cx40 deficient mouse is suitable for analysis of atrial arrhythmias. Cx40-deficiency in the mouse heart results in characteristic ECG changes like first degree atrioventricular block and prolongation of the QRS duration. Thus, an impairment of the sinuatrial, intraatrial and atrioventricular conduction properties is documented in Cx40 deficient mice. These observations are associated with an increased atrial vulnerability.¶ ??The Cx40 deficient mouse provides a good example of the relevance of transgenic mouse models to clarify the mechanisms of arrhythmogenesis. The clinical impact of future transgenic mouse models depends on the cooperation of geneticists, basic researchers and clinicians. Benachbarte Zellen in einem Zellverband kommunizieren nicht nur über extrazelluläre Botenstoffe, sondern auch über eine über Gap-Junction-Kanäle vermittelte direkte Kopplung. Ein Gap-Junction-Kanal besteht aus jeweils zwei Halbkanälen, den Connexonen, welche ihrerseits aus sechs Proteinuntereinheiten, den Connexinen (Cx) bestehen. Im Herzen wurden bisher die Connexin-Proteine Cx37, Cx40, Cx43, Cx45, Cx46, Cx50 und Cx57 nachgewiesen. Die Zahlen-Bezeichnung entspricht der aus der Aminosäuren-Sequenz errechneten, abgerundeten Molekülmasse in kilo Daltons. Identische Connexin-Isotypen innerhalb eines Connexons und innerhalb beider Connexone des Gap-Junction-Kanals bilden eine homotypische Koppelung und einen homomeren Gap-Junction-Kanal. Unterschiedliche Connexin-Isotopen führen zur heterotypischen Kopplung und zu heterotypischen Gap-Junction-Kanälen. Die verschiedenen Connexin-Isotypen verleihen den Gap-Junction-Kanälen spezifische Eigenschaften im Hinblick auf Permeabilität und elektrische Leitfähigkeit. Neben einer typischen Membranlokalisation der Gap-Junction-Kanäle in der Myokardzelle bestehen zusätzlich noch regionale Unterschiede der Connexine innerhalb einzelner Herzstrukturen. Cx40 wird nicht im Arbeitsmyokard des Ventrikels bei der Maus nachgewiesen. Im Vorhofmyokard und im Erregungsleitungssystem ist das Cx40 vorherrschend. Entsprechend der Lokalisation und der Leitungseigenschaften der einzelnen Gap-Junction-Kanäle eignet sich die Cx40-defiziente Maus zur Analyse von Vorhofrhythmusstörungen. Cx40-Defizienz verursacht charakteristische Oberflächen-EKG-Veränderungen im Sinne eines atrioventrikulären Blocks 1. Grades sowie einer Verbreiterung des QRS-Komplexes. In Übereinstimmung mit diesen Befunden werden bei der Cx40-defizienten Maus sinuatriale, intraatriale und atrioventrikuläre Leitungsverzögerungen und eine gesteigerte atriale Vulnerabilität beobachtet.¶ ??Die Cx40-defiziente Maus ist ein gutes Beispiel für die Bedeutung transgener Mausmodelle in der Rhythmologie. Die klinische Relevanz zukünftiger transgener Mausmodelle kann nur durch die Zusammenarbeit von Genetikern, Grundlagenforschern und Kliniker erarbeitet werden.