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A Durr on behalf of the French Group for Presymptomatic Testing in Neurogenetic Disorders Presymptomatic (PT) and prenatal testing (PNT) for Huntington's disease (HD) have been available since 1986. Testing [...]

Questo articolo è una rassegna di una situazione classica per il neurologo: l’insorgenza di un’atassia progressiva dopo l’infanzia. Trattiamo le atassie di origine ereditaria e le atassie acquisite primitive. Le atassie secondarie sono menzionate solo rapidamente. Se la storia familiare è orizzontale, quando la patologia è presente in più parenti di una fratria, viene suggerita una causa recessiva e deve essere considerata in primo luogo l’ipotesi di un’atassia di Friedreich. Non vanno trascurate le altre cause, che possono simulare più o meno bene questa patologia, soprattutto quelle curabili come l’atassia con carenza di vitamina E e la xantomatosi cerebrotendinea. Se la trasmissione familiare è verticale, con malati su più generazioni, si ipotizza un’atassia autosomica dominante. Ha, allora, la priorità una ricerca dell’amplificazione di triplette citosina-adenina-guanina (CAG) nei geni noti. Essa è positiva in circa i due terzi dei casi (SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 per i più frequenti). Nei casi negativi, deve essere ipotizzata una ricerca di varianti patogene mediante sequenziamento dell’esoma o del genoma ad alto rendimento. Di fronte a un’atassia apparentemente sporadica, deve essere ipotizzata in primo luogo l’atassia di Friedreich, così come devono essere ipotizzate le cause secondarie, piuttosto nei casi di esordio tardivo, il più delle volte dopo i 40 anni. Recentemente scoperta, la sindrome dell’atassia cerebellare con neuropatia e areflessia vestibolare bilaterale (sindrome CANVAS) deve essere sospettata quando l’esordio è dopo i 50 anni. Essa è legata a un’espansione biallelica di un pentanucleotide intronico nel gene RFC1. Sarebbe responsabile di una percentuale significativa di atassie sporadiche a esordio tardivo, fino al 20% nei primi studi. Anche la sindrome “fragile X tremor ataxia syndrome” (FXTAS) deve essere ricercata sistematicamente in tali situazioni di esordio tardivo, poiché le conseguenze familiari in termini di consulenza genetica possono essere importanti. Infine, le cause secondarie sono molteplici, ma un preciso interrogatorio, orientato verso precedenti significativi, e un attento esame neurologico, orientano le indagini paracliniche verso le cause più frequenti e, soprattutto, eventualmente curabili.

Neurodegenerative disorders represent a wide group of diseases affecting the central and/or peripheral nervous system. Many of these disorders were described in the 19th century, but our genetic knowledge of them is recent (over the past 25 years). However, the continual discovery of disease-causing gene mutations has led to difficulties in the classification of these diseases. For this reason, our present proposals for updating and simplifying the classification of some of these conditions (Charcot–Marie–Tooth diseases, distal hereditary motor neuropathies, hereditary sensory and autonomic neuropathies, hereditary spastic ataxias, hereditary spastic paraplegias and hereditary spastic ataxias) are expounded here.

Le paraplegie spastiche ereditarie (PSE), o malattia di Strümpell-Lorrain, sono caratterizzate da una spasticità e debolezza progressive degli arti inferiori. Esse sono legate a una degenerazione distale retrograda e bilaterale dei fasci corticospinali. L’evoluzione è, in genere, lenta e graduale, con notevoli variazioni relativamente a età di insorgenza e gravità. Si distinguono le forme pure dalle forme complesse. Le PSE sono trasmesse secondo tutte le modalità ereditarie e oltre 70 geni sono stati successivamente localizzati o identificati. Diversi meccanismi fisiopatologici sono stati via via individuati, tra cui le alterazioni del trasporto intracellulare, le anomalie dello sviluppo assonale e della mielina, le disfunzioni mitocondriali e il metabolismo anomalo di alcuni lipidi. Questo articolo si propone di riassumere le attuali conoscenze, in continua evoluzione, nel vasto campo delle PSE.

Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are very heterogeneous inherited neurodegenerative disorders. Our group recently identified ZFYVE26as the gene responsible for one of the clinical and genetic entities, SPG15. Our aim was to describe its clinical and mutational spectra.

To report a 7-year experience of presymptomatic testing in persons at risk for Huntington disease (HD) and to compare their characteristics and outcomes with those of persons at risk for a less disabling condition, autosomal dominant cerebellar ataxias (ADCA).

Triple A (3A) syndrome, a rare autosomal recessive disorder, is characterized by adrenocorticotropic hormone–resistant adrenal insufficiency, achalasia of the cardia, alacrima, and variable autonomic and neurologic dysfunction. The gene responsible, AAAS, recently has been identified. We describe the neurologic phenotype of the first adult case of 3A syndrome presenting bulbospinal amyotrophy as the prominent sign in association with a homozygous nonsense mutation identified in the AAASgene.

Seven families with six different SPG3Amutations were identified among 106 with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (HSP). Two mutations were novel (T162P, C375R). SPG3A was twice as frequent as SPG4 in patients with onset before age 10 years (31.8%). Later onset was not observed. The phenotype was pure HSP, but disease duration was longer than in non-SPG3A/SPG4 patients, leading ultimately to greater handicap.

Background:Biallelic variants in POLR1Care associated with POLR3-related leukodystrophy (POLR3-HLD), or 4H leukodystrophy (Hypomyelination, Hypodontia, Hypogonadotropic Hypogonadism), and Treacher Collins syndrome (TCS). The clinical spectrum of POLR3-HLD caused by variants in this gene has not been described. Methods:A cross-sectional observational study involving 25 centers worldwide was conducted between 2016 and 2018. The clinical, radiologic and molecular features of 23 unreported and previously reported cases of POLR3-HLD caused by POLR1Cvariants were reviewed. Results:Most participants presented between birth and age 6 years with motor difficulties. Neurological deterioration was seen during childhood, suggesting a more severe phenotype than previously described. The dental, ocular and endocrine features often seen in POLR3-HLD were not invariably present. Five patients (22%) had a combination of hypomyelinating leukodystrophy and abnormal craniofacial development, including one individual with clear TCS features. Several cases did not exhibit all the typical radiologic characteristics of POLR3-HLD. A total of 29 different pathogenic variants in POLR1Cwere identified, including 13 new disease-causing variants. Conclusions:Based on the largest cohort of patients to date, these results suggest novel characteristics of POLR1C-related disorder, with a spectrum of clinical involvement characterized by hypomyelinating leukodystrophy with or without abnormal craniofacial development reminiscent of TCS.