Search

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares» de l’EGFR – en particulier les insertions dans l’exon 20, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants. L’osimertinib est le standard de 1religne thérapeutique. Cependant, la place de la chimiothérapie associée ou l’émergence de l’amivantamab (anticorps bispécifique EGFR et MET) pourraient modifier l’organisation des séquences thérapeutiques, afin d’obtenir une amélioration de la survie globale, mais au dépend d’une augmentation des toxicités et de ce fait d’un risque de détérioration de la qualité de vie. L’enjeu actuel est de déterminer les populations de patients pouvant justifier d’une combinaison thérapeutique dès la 1religne de traitement.

Comme pour tout cancer, les lésions tumorales pulmonaires résultent de l’acquisition d’un ensemble de mutations dites « driver » (pilote), associées à des modifications épigénétiques et à la mise en place d’un micro-environnement tumoral stromal, vasculaire et immunitaire permissif. Les mécanismes à l’origine de l’oncogenèse pulmonaire ont bénéficié des études génomiques récentes, comme celles de la cohorte TRACERx. Certaines mutations sont associées à une dépendance oncogénique pouvant être spécifiquement ciblée. L’évolution clonale et sous-clonale des cellules tumorales conditionne l’histoire naturelle de la maladie, la survenue de récidives ou métastases à distance. Dans cette revue, nous nous focaliserons sur les processus touchant les cellules tumorales et nous n’aborderons pas les aspects liés au micro-environnement tumoral, même si celui-ci joue un rôle essentiel dans la survenue et l’évolution de la maladie. 1877-1203/© 2024 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21 – sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares » de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants. Alors que les stratégies thérapeutiques de 1reet de 2elignes ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib, de nouvelles évolutions s’annoncent avec le développement de nombreux essais associant différentes classes thérapeutiques comme la chimiothérapie, les antiangiogéniques mais aussi des thérapies ciblées, c’est-à-dire petites molécules, anticorps spécifiques et anticorps conjugués.

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares » de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants. Alors que les stratégies thérapeutiques de 1reet de 2eligne ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib, de nouvelles évolutions s’annoncent avec le développement de nombreux essais associant différentes classes thérapeutiques comme la chimiothérapie, les anti-angiogéniques mais aussi des thérapies ciblées i.e. petites molécules, anticorps spécifiques et anticorps conjugués.

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR − délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares » de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants. Alors que les stratégies thérapeutiques de 1reet de 2eligne ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib, de nouvelles évolutions s’annoncent avec le développement de nombreux essais associant différentes classes thérapeutiques comme la chimiothérapie, les antiangiogéniques mais aussi des thérapies ciblées i.e. petites molécules, anticorps spécifiques et anticorps conjugués.

La découverte des altérations moléculaires à l’origine du processus cancéreux a permis le développement de thérapies dites ciblées, majoritairement représentées par les inhibiteurs de tyrosine kinase. Malgré une efficacité initiale, ces traitements sont systématiquement confrontés à l’émergence de mécanismes de résistance à l’origine d’un échappement tumoral. La compréhension croissante de la biologie des cancers pulmonaires a permis de concevoir de nouveaux inhibiteurs capables de surmonter une partie de ces mécanismes de résistance. Cette revue revient sur les concepts d’addiction oncogénique et de résistance aux thérapies ciblées. Elle détaille également les principales altérations moléculaires à l’origine de ces phénomènes dans les cancers pulmonaires.

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares » de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants qui orientent le traitement lors de la progression tumorale. Jusqu’à récemment, les stratégies thérapeutiques de 1reet de 2eligne étaient bien établies, mais ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib en 2e, puis en 1religne.

La découverte des altérations moléculaires à l’origine du processus cancéreux a permis le développement de thérapies dites ciblées, majoritairement représentées par les inhibiteurs de tyrosine kinase. Malgré une efficacité initiale, ces traitements sont systématiquement confrontés à l’émergence de mécanismes de résistance à l’origine d’un échappement tumoral. La compréhension croissante de la biologie des cancers pulmonaires a permis de concevoir de nouveaux inhibiteurs capables de surmonter une partie de ces mécanismes de résistance. Cette revue revient sur les concepts d’addiction oncogénique et de résistance aux thérapies ciblées. Elle détaille également les principales altérations moléculaires à l’origine de ces phénomènes dans les cancers pulmonaires.

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme de dépendance le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares » de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants qui orientent le traitement (T790M) lors de la progression tumorale. Jusqu’à récemment, les stratégies thérapeutiques de 1reet de 2eligne étaient bien établies, mais ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib en 2e, puis en 1religne. En l’absence de données sur l’impact sur la survie globale de l’osimertinib et sur les mécanismes de résistances secondaires, il est important de mettre à jour nos connaissances concernant les nouvelles molécules, mais aussi les stratégies de traitements déjà disponibles.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare, classiquement secondaire à une exposition antérieure à l’amiante. Son pronostic global est sombre, sans traitement curatif validé à ce jour. La thoracoscopie avec biopsies pleurales (± symphyse pleurale) est l’examen diagnostique clé. La chirurgie, intégrée à un traitement multimodal, est d’indication restreinte à des patients très sélectionnés. La radiothérapie a également une place réduite dans le MPM. La chimiothérapie standard de première ligne est d’efficacité limitée, améliorée par l’association du bevacizumab. Aucun traitement n’est validé en deuxième ligne ou plus même si les anticorps anti-PD-1/PD-L1 ± anti-CTLA-4 ont montré des résultats prometteurs en essais de phase II (MAPS-2…). La recherche de nouveaux traitements, stratégies et biomarqueurs est donc cruciale et l’inclusion des patients en essai clinique fortement encouragée. D’autres immunothérapies seules ou en combinaison avec des traitements standards et/ou thérapies ciblées, des stratégies multimodales avec thérapie intrapleurale sont actuellement évaluées.

La découverte des altérations moléculaires à l’origine du processus cancéreux a permis le développement de thérapies dites ciblées, majoritairement représentées par les inhibiteurs de tyrosine kinase. Malgré une efficacité initiale, ces traitements sont systématiquement confrontés à l’émergence de mécanismes de résistance à l’origine d’un échappement tumoral. La compréhension croissante de la biologie des cancers pulmonaires a permis de concevoir de nouveaux inhibiteurs capables de surmonter une partie de ces mécanismes de résistance. Cette revue revient sur les concepts d’addiction oncogénique et de résistance aux thérapies ciblées. Elle détaille également les principales altérations moléculaires à l’origine de ces phénomènes dans les cancers pulmonaires.

Les mutations conduisant à un saut de l’exon 14 du gène codant pour le récepteur tyrosine kinase (RTK) MET constituent une nouvelle classe d’altérations moléculaires décrites dans différentes pathologies néoplasiques dont les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Ces mutations, appelées METΔ14, sont observées dans 2 à 3 % des CBNPC et semblent associées à une efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase de MET. Cette synthèse revient sur les mécanismes moléculaires responsables du saut de l’exon 14 de MET ainsi que sur les conséquences de la perte de cet exon sur l’activité du récepteur. Nous décrivons ensuite les caractéristiques cliniques des patients porteurs d’une mutation METΔ14. Enfin, nous abordons les problématiques liées à la détection de ces mutations dans les cancers pulmonaires et la nécessité d’anticiper la résistance aux inhibiteurs de MET.

Depuis la découverte des mutations de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) en 2004, la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) porteurs de ce type de mutations s’est rapidement éloignée de celle des autres CBNPC. Les CBNPC EGFR-mutés se distinguent tout d’abord par une carcinogenèse différente de celle des cancers liés au tabac, et par une épidémiologie très spécifique, caractérisée par une fréquence plus élevée chez les non-fumeurs, les femmes, les patients d’origine asiatique et dans les adénocarcinomes. Le traitement des CBNPC EGFR-mutés repose sur les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui ont démontré leur supériorité à la chimiothérapie. En France, trois TKI sont actuellement disponibles en 1religne, le géfitinib, l’erlotinib et l’afatinib. Le profil de tolérance des TKI est bon, marqué principalement par les éruptions cutanées acnéiformes et les diarrhées. La stratégie en cas de progression sous TKI dépend largement de la mise en évidence de la mutation de résistance T790M, sur une nouvelle biopsie tumorale ou dans le sang. L’osimertinib, TKI de 3egénération a démontré son efficacité en cas de présence de cette mutation T790M. Des stratégies de traitement local peuvent également être envisagées en cas d’oligoprogression. De nombreuses questions demeurent, concernant notamment le traitement en cas de mutation rare, la place optimale des TKI de 3egénération et les futures associations thérapeutiques. Cette synthèse abordera ces différents aspects des cancers bronchiques EGFR-mutés.

Depuis la découverte des mutations de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) en 2004, la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) porteurs de ce type de mutations s’est rapidement éloignée de celle des autres CBNPC. Les CBNPC EGFR-mutés se distinguent tout d’abord par une carcinogenèse différente de celle des cancers liés au tabac, et par une épidémiologie très spécifique, caractérisée par une fréquence plus élevée chez les non-fumeurs, les femmes, les sujets d’origine asiatique et dans les adénocarcinomes. Le traitement des CBNPC EGFR-mutés repose sur les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui ont démontré leur supériorité à la chimiothérapie. En France, trois TKI sont actuellement disponibles en 1religne, le géfitinib, l’erlotinib et l’afatinib. Le profil de tolérance de ces médicaments est bon, marqué principalement par les éruptions cutanées acnéiformes et les diarrhées. La stratégie en cas de progression sous TKI dépend largement de la mise en évidence de la mutation de résistance T790M, sur une nouvelle biopsie tumorale ou dans le sang. Des TKI de 3egénération tels l’osimertinib ont démontré leur efficacité malgré la présence de cette mutation T790M. Des stratégies de traitement local peuvent également être envisagées en cas de progression localisée. De nombreuses questions demeurent, concernant notamment le traitement en cas de mutation rare, la place optimale des TKI de 3egénération et les futures associations thérapeutiques. Cette synthèse abordera ces différents aspects des cancers bronchiques EGFR-mutés.

Although allergic rhinitis is considered a raising medical problem in many countries it is often undertreated. The reasons for this phenomenon are not completely clear.The aim of this study is to evaluate factors associated with allergic rhinitis under-/no treatment.A sample of 518 allergic rhinitis patients recruited by their primary care physicians, as a part of the ARGA study, were invited to fill in a specific questionnaire regarding rhinitis symptoms, treatment, and rhinitis-related work/social disability. Chi-square test and logistic regression were performed to assess risk factors for allergic rhinitis under-/no treatment.Over one out of four patients had no treatment despite the symptoms and 13.5% were inadequately treated. Participants with asthma (OR 0.47, 95% CI 0.30–0.75) and conjunctivitis (0.44, 95% CI 0.27–0.71) were at lower risk of allergic rhinitis under-/no treatment: in asthmatics this reduction was related mainly to the concomitant asthma treatment (OR 0.19, 95% CI 0.10–0.37).Asthmatics with under-/not treated rhinitis had the highest prevalence of rhinitis-related quality of life impairment.Under-/no treatment for allergic rhinitis is still rather frequent despite the relevance of this disease. The simultaneous presence of asthma and an anti-asthmatic therapy are able to influence positively the treatment. Targeted interventions toward a better characterization and a tight follow-up of rhinitis patient without asthma are needed.

Dépistage, thérapies ciblées, mutations, maintenance… L'oncologie thoracique avance à grande vitesse depuis quelques années. Cette tendance a été confirmée en 2014, année au cours de laquelle ont été publiés des travaux importants sur les cancers bronchiques porteurs d'altérations moléculaires, notamment les réarrangements d'ALK et les mutations d'EGFR, ainsi que les études démontrant l'efficacité de deux nouveaux anti-angiogéniques, le nintedanib et le ramucirumab.© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Le lorlatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de troisième génération ciblant ALK et ROS1 disponible en France depuis octobre 2015 via une ATU pour les CBNPC avancés ALK+ après échec d’au moins un ITK ALK. Les données concernant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib utilisé dans cette indication sont encore parcellaires et reposent sur les Résultats d’un seul essai de phase II.

The aim of this paper was to define, for the first time in Italy, normal levels of total serum IgE in a general population sample of North Italy. Total serum IgE in 1905 subjects, living in Po Delta area (near Venice), were measured by PRIST method. Normal values were derived from 558 subjects without asthma and/or asthmatic/rhinitic symptoms, noncurrent smokers, skin prick-test negatives (‘normals’). Cut-off values to differentiate ‘normals’ from the remaining part of the sample (‘others’), from asthmatic, and from rhinitic subjects, were established with the IgE value midway between the upper limit of the 95% confidence intervals (CI) of the geometric mean for ‘normals’ and the lower limit for ‘others’, asthmatics, and rhinitics, respectively. Geometric mean of normal children–adolescents was 45 kU/L (SD: 2.6; 95% CI: 38–63). In normal adults geometric mean was 29 kU/L (SD: 3.3; 95% CI: 25–40) in males and 19 kU/L (SD: 3.8; 95% CI: 16–22) in females. The diagnostic sensitivity of IgE test was low, while the specificity was very high. A good positive predictive value in discriminating ‘normals’ from ‘others’ was found, on the contrary, we found a good negative predictive value in discriminating ‘normals’ from asthmatics or from rhinitics. In conclusion, our results confirm that it is necessary to provide separate total serum IgE reference values for what concerns age in children–adolescents and in adults, and gender, in adults. Low level of total serum IgE are helpful to exclude allergic asthma or rhinitis.

To assess the role of risk factors for chronic obstructive lung disease (COPD) by multiple logistic models, the data of the first cross-sectional epidemiological survey in the unpolluted rural area of the Po River Delta were analyzed (n=2382; 20–64 years). Each subject filled out a standardized questionnaire; 94% of the subjects were also able to perform forced expirograms. Dependent variables were chronic respiratory symptoms, asthma, abnormal parameters of flow-volume curve (ABNFVC), and a complex characterized by chronic phlegm and/or any wheeze and/or dyspnea grade 2+ and/or diagnosis of asthma and/or an FEV1/FVC ratio less than 60% (ANYABN). Independent variables were: age, ever cigarette smoking (SMK) and lifetime cigarette consumption expressed as pack-years, childhood respiratory infections (CRI), adolescence-adulthood respiratory infections (ARI), familial history for COPD (FCOPD) or for asthma/allergies (FASTHMA), work exposure to dusts/chemicals (EXPO), low socio-economic conditions (SES). A significant relationship with almost all dependent variables was shown by pack-years, ARI and age in both sexes. In males, FCOPD was related to chronic mucus hypersecretion and to ABNFVC, FASTHMA was associated with wheeze and ANYABN. EXPO was related to dyspnea and asthmatic symptoms in both sexes and also to bronchitic symptoms in males. CRI was a significant contributor for asthma symptoms in males, for ANYABN in females. SES had no significant association. In conclusion, our findings show that, beside lifetime cigarette smoking, other host — or environment — related conditions are important risk factors for COPD, suggesting the need for a more thorough strategy for prevention.

Le lorlatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de troisième génération ciblant ALK et ROS1 disponible en France depuis octobre 2015 via une ATU pour les CBNPC avancés ROS1+ après échec d’au moins un ITK. Les données concernant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib utilisé dans cette indication sont encore parcellaires et reposent sur les résultats récents d’un essai de phase I-II.

La prise en charge des cancers bronchiques a beaucoup évolué ces dernières années, avec l’avènement des thérapies ciblées orales (TCO). Néanmoins, leur utilisation a fait apparaître de nouvelles problématiques dans la prise en charge ambulatoire des patients de plus en plus âgés et polymédiqués, notamment de par leurs spécificités pharmacologiques (interactions avec médicaments/alimentation, risque de mauvaise adhérence, automédications). En réponse à ces complexités, des consultations pharmaceutiques ont été mises en place. Le but de ce travail est d’évaluer l’impact de ce type de consultations au sein d’un service de pneumologie.

Le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) EGFR mutés repose sur les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) du récepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGFR). Cependant, tous les patients traités par TKI EGFR finissent par présenter une progression tumorale, du fait de mécanismes de résistance comme l’amplification du gène codant pour le récepteur tyrosine kinase Met. Il n’existe actuellement aucune donnée sur les modifications phénotypiques induites par l’activation de Metdans ce contexte.