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Introduction : La prévalence de la maladie de Parkinson (MP), affectant principalement les personnes âgées, ne cesse d’augmenter. La MP entraine des symptômes non-moteurs, comme la dysautonomie cardiovasculaire (DC). Encore trop peu explorée sur le terrain, elle entraine des risques pour la santé des patients. L’activité physique pourrait améliorer la DC et la pratiquer via la téléréadaptation (TR) permettrait d’atteindre un plus grand nombre de personnes. Les objectifs de l’étude sont 1) d’évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et d’explorer les effets potentiels d’un programme de TR sur la DC; et 2) de caractériser la DC dans la MP par des mesures objectives et auto-rapportées des symptômes. Méthodes : 30 personnes atteintes de la MP ont été contactées, parmi lesquels 16 ont réalisé un test actif d’hypotension orthostatique (HO) pour dépister la DC (HO et/ou hypertension couchée-HC). La caractérisation a été complétée avec un test de variabilité de fréquence cardiaque (VFC), de réponse galvanique cutanée (RGC) et des questionnaires de symptômes auto-rapportés. Les participants positifs à la DC ont été invités à participer à un programme hybride (supervisé/non-supervisé) de TR de 12 semaines. La faisabilité (taux de recrutement, rétention et adhésion et sécurité), l’acceptabilité (questionnaire de satisfaction et entretiens semi-dirigés) et les effets potentiels (VFC, RGC, symptômes auto-rapportés, monitoring ambulatoire de pression artérielle 24h, test de marche de 6 minutes-TDM6) ont été évalués. Résultats : Une DC a été détectée chez 5 des 16 participants évalués. Il n’y a pas de différence significative entre les groupes avec (DC+) et sans (DC-) dysautonomie et aucune tendance n’a été observée. Des analyses exploratoires ont permis d’identifier des profils au sein du groupe DC+, notamment avec une DC plus prononcée pour les patients avec HC. De son côté, l’intervention a un faible taux de recrutement (10%) mais de bons taux de rétention (100%) et d’adhésion (9, Introduction: The prevalence of Parkinson's disease (PD), which primarily affects the elderly, is constantly increasing. PD causes non-motor symptoms, such as cardiovascular dysautonomia (CD). Still underdiagnosed in clinics, CD poses risks to patients' health. Physical activity could improve CD and practicing it via telerehabilitation (TR) could reach a larger population. The objectives are 1) to assess the feasibility, acceptability, and explore the potential effects of a TR program on CD; and 2) to characterize CD in PD through objective and self-reported symptom measurements. Methods: 30 individuals with PD were contacted, of whom 16 underwent an active orthostatic hypotension (OH) test to detect CD (OH and/or supine hypertension-SH). Characterization was further complemented by heart rate variability (HRV) testing, galvanic skin response (GSR) and self-reported symptom questionnaires. Participants who tested positive for CD were invited to participated in a 12week hybrid (supervised/unsupervised) TR program. Feasibility (recruitment, retention and adherence rates, and safety), acceptability (satisfaction questionnaire and semi-structured interviews) and potential effects (HRV, GSR, self-reported symptoms, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, 6-minute walk test (6MWT)) were evaluated. Results: CD was detected in 5 out of 16 screened participants. No significant differences were observed between the groups with (CD+) and without (CD-) dysautonomia, and no clear trends emerged. Exploratory analyses identified different profiles within the CD+ group, including a more pronounced CD for patients with SH. The TR program had a low recruitment rate (10%) but good retention (100%) and adherence (91%) rates for the 3 participants who completed it. The intervention did not present any adverse events and acceptability was good according to the participants' perspective. The potential effects showed no trend on DC, while 6MWT indicated an improvement of ca

Introduction. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative affectant 1 % de la population âgée de 65 ans et plus. En plus d’altérer le processus normal du vieillissement, soit les changements biologiques, fonctionnels et morphologiques normaux, cette dysfonction du système dopaminergique, secondaire à la détérioration de la substance noire, entraîne l’apparition de déficiences pouvant varier d’un individu à l’autre. Comme la maladie de Parkinson provoque des déficiences motrices et non motrices affectant l’apprentissage, la planification et la performance du mouvement, le contrôle postural et la marche se voient détériorés. Une autre condition clinique associée est la fragilité, qui peut entraîner une augmentation de la vulnérabilité de l’individu et donc, réduire les capacités fonctionnelles/physiques et augmenter davantage les risques de chutes. Toutefois, aucune étude, jusqu’à présent, n’a démontré la présence d’une différence significative sur l’équilibre et sur la marche entre les individus fragiles atteints de la maladie de Parkinson et ceux non-fragiles. Objectif. Le but de cette étude a ainsi été de comparer le contrôle postural et la marche chez les personnes âgées atteintes de la maladie de Parkinson en fonction du niveau de fragilité et, de façon secondaire, déterminer si le sexe peut influencer les principales mesures de l’étude. Méthodologie. 27 participants (n= 18 hommes) dont 10 individus sont fragiles. Les participants ont effectué 4 tâches d’équilibre postural sur la plateforme de force (2 x 30 secondes chaque, avec un temps de repos entre elles) pour obtenir cinq paramètres du centre de pression : 1) position bipodale avec les yeux ouverts (YO), 2) bipodale avec les yeux fermés (YF), 3) semi-tandem YO, et 4) semi-tandem YF. Les participants devaient également effectuer un test de marche sur 14 pieds à vitesse habituelle ou habituelle et à vitesse rapide (2 x chaque), sur le tapis de marche GAITRite afin de calculer dix paramètres spati

Ce mémoire porte sur la synthèse de petites molécules azabicycliques hydroxylées pour l’étude de la maladie de Parkinson sur un modèle in vivo de poissons zèbres. L’étape déterminante de la synthèse, permettant d’obtenir le motif bicyclique de type aza, est effectuée à partir d’une cyclisation de Vilsmeier-Haack suivie d’une fermeture de cycle par métathèse. Une synthèse totale de la costaclavine, un produit naturel faisant partie d’une famille de molécules ayant des propriétés anti-Parkison, est également présentée afin de démontrer l’applicabilité de la séquence réactionnelle développée. Le projet de maîtrise vise, en premier lieu, la synthèse d’une petite librairie de composés azabicycliques et, en deuxième lieu, l’application de la méthodologie développée par la synthèse d’une molécule naturelle. L’hypothèse de départ, en lien avec le premier objectif, est que les composés azabicycliques hydroxylés sont des molécules actives pour l’étude de la maladie de Parkinson. L’hypothèse, quant au deuxième objectif, est que la méthodologie développée permettra d’obtenir la costaclavine en peu d’étapes. Ce mémoire comprend une introduction décrivant le choix de la cible thérapeutique ainsi que les méthodes de synthèses de dérivés azabicycliques 3,4-insaturés déjà rapportées dans la littérature. Le premier chapitre traite de la synthèse de composés de type cyclopentapipéridine ainsi que de l’optimisation de cette dernière. La création d’un point de divergence pour générer plusieurs composés par réduction et époxydation est également mise au point. Une analyse conformationnelle est finalement effectuée afin de démontrer la stéréochimie des molécules hydroxylées obtenues. Le deuxième chapitre porte sur la synthèse de composés de type indanopipéridine. Une approche synthétique par formation d’un éther d’énol suivi d’un clivage oxydatif par ozonolyse est d’abord tentée. L’approche développée au premier chapitre est ensuite appliquée pour ce substrat, permettant d’obtenir une var

La maladie de Parkinson peut être accompagnée de troubles de l’équilibre et ces troubles augmentent les risques de chute. Des chercheurs de l’UQAC ont réalisé une revue systématique des écrits scientifiques pour savoir si les troubles de l’équilibre associés à la maladie de parkinson augmentent avec l’âge et s’ils varient selon le sexe. Cette infographie présente les résultats de leurs recherches et quelques pistes pour prévenir les chutes et maintenir sa capacité d’équilibre et est rédigée à l’intention des patients, de leurs proches et des associations qui les accompagnent. Un lien vers la revue systématique et les coordonnées des chercheurs sont fournis dans l’infographie.

Avec l'évolution de la maladie de Parkinson, la prise chronique de traitements dopaminergiques entraine l'apparition de fluctuations motrices chez les patients ce qui dégrade fortement leur Qualité de Vie (QdV). En conséquence, de nouveaux traitements dits de seconde ligne, comme la Stimulation Cérébrale Profonde des Noyaux Sous-Thalamiques (SCP-NST) ou la Perfusion Continue Sous-cutanée d'Apomorphine (CSAI), peuvent être proposés aux patients. Leur efficacité clinique est globalement reconnue, néanmoins aucune étude contrôlée randomisée n'a permis de comparer ces deux prises en charge pour lesquelles nous n'avons à ce jour identifié aucun facteur prédictif d'amélioration post-traitement. Ainsi, le principal objectif de ce travail de thèse était d'étudier l'impact des dimensions de personnalité sur l'amélioration de la QdV après ces traitements de seconde ligne chez des patients parkinsoniens au stade des fluctuations motrices. Pour ce faire, deux études ont été réalisées : 1) l'étude PSYCHO-STIM sur la SCP-NST, et 2) l'étude PSYCHO-PERF sur la CSAI. Ces deux études, subdivisées en différents sous-objectifs, ont permis : 1) de valider l'utilisation du questionnaire de personnalité le TCI ("Temperament and Character Inventory") dans une cohorte de patients atteints de maladie de Parkinson ; 2) de révéler une possible évolution de la personnalité des patients parkinsoniens au cours du temps ; et 3) d'identifier différentes associations entre dimensions de personnalité et QdV en prétraitement et en post-traitement après la SCP-NST et la CSAI. Ainsi, le TCI est adapté pour étudier la personnalité dans la MP où il présente de bonnes propriétés psychométriques. Il a permis de confirmer que les patients parkinsoniens présentaient une personnalité spécifique qui semble aussi changer avec l'évolution de la maladie. De plus, "l'Evitement du Danger" est associé à une moins bonne QdV chez les patients fluctuants, alors que "l'Auto-Détermination" prédit d'une meilleure QdV chez, Through Parkinson's Disease (PD) evolution, chronic use of dopaminergic treatments leads to motor fluctuations emergence in patients, which seriously deteriorates their Quality of Life (QoL). In turn, second line treatments, such as Deep Brain Stimulation of the Sub-Thalamic Nucleus (DBS-STN) or Continuous Subcutaneous Apomorphine Infusion (CSAI), can be proposed to the patients. Their clinical efficiency is largely accepted, nonetheless no randomized controlled trial has yet compared these two therapeutics for which we have not identify any predictive factor of post-treatment amelioration yet. Hence, the main objective of this PhD work was to study impact of personality dimensions on QoL amelioration after second line treatments in PD patients with motor fluctuations. To that end, two studies were carried out: 1) PSYCHO-STIM study on DBS-STN, and 2) PSYCHO-PERF on CSAI. Both studies, subdivided into different sub-objectives, have allowed: 1) to validate personality questionnaire TCI ("Temperament and Character Inventory") use in a cohort of PD patients; 2) to reveal a possible evolution of PD patients' personality over time; and 3) to identify different associations between personality dimensions and QoL in pre-treatment and post-treatment after DBS-STN and CSAI. Hence, the TCI is adapted to study personality in PD where it shows good psychometric proprieties. It confirms that PD patients have a specific personality which seems to change with PD course. Moreover, "Harm Avoidance" is associated with a worst QoL in fluctuating patients, while "Self-Directedness" predicts a better QoL in patients awaiting DBS-STN. Lastly, two preoperative personality dimensions such as "Novelty Seeking" and "Cooperativeness" are associated with better QoL amelioration following DBS-STN; while only Reward Dependence seems to be predictive of better QoL amelioration after CSAI. Thus, these results strengthen the importance of individual factors inclusion before introduction of these sec

Vivre avec la maladie de Parkinson représente un défi quotidien. Dans ce guide, divers spécialistes de la santé font le point sur l’ensemble des nouvelles connaissances concernant la maladie de Parkinson. Cet ouvrage donne des réponses aux questions les plus fréquemment posées et propose des stratégies d’intervention afin de permettre aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson de profiter de la vie. Vous y trouverez de l’information sur : • la maladie • les exercices physiques • les thérapies alternatives • la gestion de la fatigue, l’économie d’énergie • les médicaments les plus récents • l’attitude positive • les tendances des nouveaux traitements • des traitements chirurgicaux • l’état de la recherche • des stratégies d’intervention interdisciplinaire • des conseils pratiques

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par de sévères déficits locomoteurs dus à la dégénérescence des neurones dopaminergiques méso-diencéphaliques. Ces neurones modulent plusieurs structures cérébrales impliquées dans la programmation du mouvement, dont la Région Locomotrice Mésencéphalique (MLR). Cette région du tronc cérébral contrôle l’initiation de la locomotion et la vitesse locomotrice chez les vertébrés. Lorsque les neurones dopaminergiques meurent, l’activité de la MLR diminue, ce qui pourrait contribuer aux déficits locomoteurs. À ce jour, les facteurs de vulnérabilité des neurones dopaminergiques dans la MP ne sont pas encore bien définis, mais des études suggèrent que les neurones utilisant le glutamate comme co-transmetteur lors de leur développement pourraient être plus vulnérables. Toutefois, aucune comparaison n’a été faite avec les neurones ne dégénérant pas dans la MP. Au niveau des traitements de la MP, les approches basées sur l’administration de L-DOPA ou la stimulation cérébrale profonde des ganglions de la base suggèrent que les effets bénéfiques sur la fonction locomotrice mettraient en jeu une augmentation de l’activité de la MLR. Or, la stimulation de la MLR n’a encore jamais été étudiée dans un modèle animal de la MP. Les traitements actuels perdent de leur efficacité à mesure que la pathologie progresse, soulignant l’importance de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la fonction locomotrice dans la MP. Le premier objectif de mes travaux doctoraux a été de comparer l’expression d’un gène caractéristique du phénotype glutamatergique, le transporteur vésiculaire au glutamate de type 2 (Vglut2), dans les noyaux dopaminergiques A8-A13 en utilisant une technique de cartographie du destin cellulaire chez la souris. Mes travaux montrent que les noyaux dopaminergiques connus pour dégénérer dans la MP expriment à un moment dans leur vie Vglut2, contrairement à ceux qui ne dégénèrent pa, Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative pathology characterized by severe locomotor deficits due to the degeneration of meso-diencephalic dopaminergic neurons. These neurons modulate several brain structures involved in movement programming, including the Mesencephalic Locomotor Region (MLR). This brainstem region controls the initiation of locomotion and locomotor speed in vertebrates. When dopaminergic neurons are lost, MLR activity decreases, which could contribute to locomotor deficits. To date, the vulnerability factors of dopaminergic neurons in PD are not yet well defined, but studies suggest that neurons using glutamate as a co-transmitter during their development may be more vulnerable. However, no comparison has been made with neurons that do not degenerate in PD. Regarding the treatment of PD, approaches based on the administration of L-DOPA or deep brain stimulation of the basal ganglia suggest that the beneficial effects on locomotor function would involve an increased activity in the MLR. However, the effects of MLR stimulation have never been studied in an animal model of PD. Current treatments lose their effectiveness as the disease progresses, underlining the importance of finding new therapeutic targets to improve locomotor function in PD. The first objective of my doctoral work was to compare the expression of a gene specifically associated with the glutamatergic phenotype, the vesicular glutamate transporter type 2 (Vglut2), in A8-A13 dopaminergic nuclei using a cell fate mapping technique in mice. My work shows that the dopaminergic nuclei known to degenerate in PD express at some point in their life Vglut2, unlike those which do not degenerate. The second objective was to study in vivo the effects of MLR stimulation on the locomotor deficits induced in a mouse model of PD based on intracerebral injection of a neurotoxin. My work shows that optogenetic stimulation of glutamatergic neurons (Vglut2+) in the cuneiform nucleus, the

Introduction La maladie de Parkinson (MDP) demeure incurable et sa prévalence augmente en raison du vieillissement de la population. La médication actuelle permet un meilleur contrôle des symptômes moteurs et non moteurs sans pour autant stopper la dégénération neuronale. Bien que l’activité physique (AP) ne soit pas scientifiquement reconnue pour ralentir la progression de la maladie, elle est considérée comme un adjuvant non pharmacologique efficace à la médication pour améliorer la gestion des symptômes. Une modalité d’AP en forte émergence pour les personnes atteintes de la MDP est la boxe adaptée. Un des principaux programmes de boxe adaptée mis en place s’intitule Rock Steady Boxing (RSB) et compte actuellement 871 emplacements à travers le monde. Cependant, à ce jour, les effets à long terme de ce type d’entrainement sur la capacité physique et la qualité de vie (QdV) des personnes atteintes de la MDP demeurent peu documentés. Ainsi, l’objectif général poursuivi dans le cadre de ce mémoire était d’évaluer les effets à long terme (12 à 16 mois) d’un programme communautaire de boxe adaptée de type RSB sur la capacité physique et la QdV de personnes atteintes de la MDP. Un objectif secondaire cherchait, par ailleurs, à explorer les liens entre l’assiduité au programme, la sévérité de la maladie et la médication sur les résultats. Méthodologie Un devis rétrospectif descriptif fut utilisé pour mener une étude pilote et répondre aux objectifs. Toutes les personnes qui répondaient aux critères d’inclusion suivants ont été approchées: 1) avoir un diagnostic de MDP, 2) avoir complété 12 à 16 mois de participation au programme de boxe RSB Sherbrooke; et 3) avoir eu une évaluation initiale et une réévaluation comportant des mesures de capacité physique et de QdV. Parmi les 28 personnes éligibles dans la population accessible, 26 ont accepté que leurs résultats soient extraits des dossiers d’archives de RSB Sherbrooke pour la présente étude. Le programme RSB de Sherbrook

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Au sein du système nerveux, les mécanismes de régulation post-transcriptionnelle contribuent grandement aux différents phénotypes cellulaires. En effet, de faibles dérégulations peuvent mener à des maladies. Les G-quadruplexes (G4) d’ARN émergent comme étant de nouveaux acteurs dans la régulation post-transcriptionnelle. Les G4 sont des structures secondaires très stables retrouvées dans l’ADN et l’ARN. Ils sont formés par l’empilement d’un minimum de deux tétrades de guanines et stabilisés par des cations monovalents, habituellement le potassium. Au niveau de l’ARN, ils sont impliqués dans différents mécanismes comme l’épissage alternatif, la polyadénylation alternative, l’activation et l’inhibition de la traduction et la maturation des microARN. Selon plusieurs, les G4 sont considérés comme étant des évènements plutôt que des entités. Des éléments trans, soit des protéines, sont alors en mesure d’assurer leur repliement et dépliement. Une analyse bio-informatique a confirmé un enrichissement de G4 d’ARN dans les transcrits du système nerveux. Cette analyse a aussi permis d’identifier la maladie de Parkinson comme l’une des maladies ayant la plus grande proportion de potentiel G4 (pG4). En effet, sur 16 gènes reliés à la maladie, 15 d’entre eux contiennent au moins un pG4. Ensuite, différentes techniques biochimiques comme des essais de fluorescence, le dichroïsme circulaire et la cartographie in-line ont été utilisées pour confirmer la formation de certains G4 situés dans des régions 5’ non traduites (5’UTR). Ces techniques ont permis d’identifier 4 nouveaux G4 d’ARN n’ayant jamais été caractérisés auparavant. Par la suite, des essais luciférase ont conclus que deux de ces G4, chez les ARNm de VPS35 et PRKN, ont un effet répresseur sur la traduction. Les protéines pouvant lier ces deux G4 ont ensuite été analysées par spectrométrie de masse. La protéine Guanine Nucleotide-Binding Protein-Like 1 (GNL1) a alors été identifiée comme étant une protéine pouvant lier le, Within the nervous system, the post-transcriptional regulatory mechanisms contribute to the different cellular phenotypes. Indeed, weak deregulations can lead to diseases. RNA G-quadruplexes (G4) are emerging as new players in post-transcriptional regulation. G4s are very stable secondary structures found in DNA and RNA. They are formed by a minimum of two tetrads of guanines and stabilized by monovalent cations usually potassium. At the RNA level, they are involved in different mechanisms, such as alternative polyadenylation, alternative splicing, activation and inhibition of translation, and maturation of microRNAs. According to many, G4s are seen as events rather than entities. Trans elements, like proteins, are able to ensure their folding and unfolding. A bioinformatic analysis confirmed that there is indeed an enrichment of RNA G4s in the transcripts of the nervous system. This analysis also identified Parkinson's disease as one of the diseases with the highest proportion of potential G4 (pG4). Out of 16 disease-related genes, 15 of them contain a least one pG4. Then, different biochemical techniques such as fluorescence assay, circular dichroism, and in-line probing were used to confirm the formation of G4s located in the different 5’ untranslated regions (5’UTR). These techniques identified 4 new RNA G4s that have never been characterized before. Subsequently, luciferase assays concluded that two of these G4s, in the mRNA of VPS35 and PRKN, have a repressive effect on translation. The proteins capable of binding these two G4s were then identified by mass spectrometry. The protein Guanine Nucleotide-Binding Protein-Like 1 (GNL1) was identified as being a protein capable of binding the two G4s. Finally, the interaction between GNL1 and the G4 from VPS35 and PRKN was confirmed by electrophoretic mobility shift assays. In brief, this study identified a new protein, GNL1, which can bind two new G-quadruplexes located in deregulated genes associated with Parkinson

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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles moteurs mais également par des troubles cognitifs affectant la mémoire de travail, la mémoire déclarative et les capacités attentionnelles. Sur le plan du langage, on relève aussi dans cette maladie la présence de troubles de la morphologie flexionnelle. Dans cet article, nous présentons et discutons des appuis respectifs aux propositions procédurales et exécutives relatives à l’origine fonctionnelle des troubles morphologiques flexionnels dans la maladie de Parkinson. Nous rapporterons également les résultats d’une étude que nous avons menée récemment auprès de 15 sujets souffrant de la MP et qui suggère une contribution, non spécifique au langage, des ganglions de la base aux processus exécutifs impliqués en morphologie flexionnelle., Parkinson’s disease is a neurodegenerative neurological condition characterized by motor deficits but also by cognitive deficits affecting working memory, declarative memory and attentional capacities. With respect to language, the disease is also marked by the impairment of inflectional morphological processes. In this article, we present and discuss the respective supports to the procedural and executive functional origin of inflectional morphology impairment in Parkinson’s disease. We also report the results from a recent study, conducted with 15 individuals with PD, suggesting a contribution, non-exclusive to language, of basal ganglia to executive processes involved in inflectional morphology.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Elle est notamment causée par des évènements délétères tels le stress oxydatif et la neuro-inflammation, et ceux-ci mènent à la destruction des neurones par divers types de mort cellulaire. Dans ce contexte, le Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypeptide (PACAP), avec ses propriétés antiapoptotiques, anti-inflammatoires et antioxydantes et son aptitude à traverser la barrière hémoencéphalique (BHE), est capable d’exercer une puissante activité neuroprotectrice dans divers modèles de la MP. Par conséquent, cette molécule est prometteuse pour le développement d’une thérapie médicamenteuse. Toutefois, ses profils pharmacologiques (actions non sélectives) et pharmacocinétiques (faible stabilité métabolique) limitent son utilisation clinique. Ainsi, dans une perspective de mise au point d’une approche thérapeutique, nous avons conçu l’Ac-[Phe(pI)6, Nle17]PACAP(1-27), un analogue du PACAP possédant des profils pharmacologiques et métaboliques améliorés, et avons testé son effet sur des modèles in vitro et in vivo de la MP. In vitro (neuroblastomes humains SH-SY5Y), l’analogue stimule efficacement la production d'AMPc et réduit l’altération de l’activité mitochondriale provoquée par un agent neurotoxique (MPP+; 1-méthyl-4-phénylpyridinium). In vivo (souris traitées avec le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, un précurseur métabolique du MPP+), le PACAP et son dérivé synthétique restaurent l’expression de la tyrosine hydoxylase dans la substance noire et modulent la réponse inflammatoire. Bien que des baisses de la pression artérielle soient observées avec les deux peptides, l'intensité de la chute ainsi que sa durée sont significativement moins élevées avec l'analogue. Nos caractérisations biologiques ont donc montré que la mort neuronale causée par l’agent neurotoxique est considérablement atténuée par l’analogue peptidique. Elles ont égalemen

La maladie de Parkinson est une affection neurologique qui touche 1,4 personne sur 100 chez les sujets agés de plus de 65 ans.Subtile et difficile à comprendre aussi bien par le patient que par son entourage , la maladie de Parkinson génère des problèmes de communication, voire des conflits qui peuvent gêner la vie sociale et les relations avec les proches. Ce guide de référence est destinée à tous ceux qui viennent d’apprendre le diagnostic mais aussi à ceux qui vivent avec la maladie depuis de nombreuses années. Cet ouvrage s’adresse également, et c’est là son originalité, à l’entourage, plus ou moins proche, conjoint, enfants, parents, amis… et à toute personne souhaitant en savoir plus, pour mieux accompagner et ajuster son comportement face à des symptômes qui peuvent être très déroutants. Cette seconde édition : Est mise à jour concernant les médicaments et les traitements non pharmacologiques. Aborde un nouveau chapitre consacré à la stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques. Propose des pistes pour mieux vivre au quotidien et adopter une vision des soins fondée sur le dialogue entre le malade, son entourage et le personnel soignant. Permet de comprendre, grâce à une forme accessible à tous, les principes de base de cette pathologie. L’iconographie, les encadrés et les définitions donnent des explications simples. Aide à appréhender les effets de la maladie et la façon d’y remédier, dans des situations bien particulières, illustrées par des témoignages et des conseils pratiques. Donne des clés à l’aidant pour créer auprès de la personne atteinte les ressources dont elle a besoin pour agir efficacement aux différentes étapes de la maladie.

Cet ouvrage permet d'aborder de manière didactique les différents aspects de la maladie de Parkinson, de sa découverte aux avancées des connaissances les plus récentes sur sa physiopathologie et sa prise en charge. Les progrès sont immenses et pourtant on ne guérit toujours pas cette maladie. Chercheur depuis une quarantaine d'années, l'auteur tente de réunir ici les réponses aux questions les plus fréquentes que les patients adressent à la recherche neurologique. Il décrit en particulier comment l'implication de la dopamine a été à l'origine des principaux traitements, et comment la recherche peut aujourd'hui rendre compte des causes et des mécanismes de la dégénérescence des neurones, ce qui augure de la mise au point de nouveaux traitements, en particulier à visée neuroprotectrice, pour enfin stopper la maladie de Parkinson. L'ouvrage intéressera les médecins généralistes et neurologues ainsi que les professionnels de la prise en charge des patients parkinsoniens (kinésithérapeutes, ergothérapeutes, orthophonistes, infirmières, etc.). Il se veut également accessible pour les nombreux malades et associations de malades souhaitant s'informer sur la maladie de Parkinson et en particulier sur les avancées de la recherche et

Note : refonte et nouvelles éditions des 3 titres précédemment parus : À nous deux Parkinson – chroniques humoristiques pour apprivoiser la maladie. No parking – Parkinson – des gestes concrets pour retarder l’évolution du Parkinson. Maladie de Parkinson - bouquet d’espoir, des découvertes pour se sentir mieux. Il y a quelques années, j’ai écrit trois livres parus entre 2009 et 2014, sur la maladie de Parkinson. Le succès obtenu fut tel que, plusieurs années après et à la demande générale, je me sens dans l’obligation de satisfaire les personnes concernées, de près ou de loin, par cette maladie dégénérative, en leur fournissant le fruit d’une expérience longue de 24 années maintenant, en compagnie de cette maladie tant redoutée. Je profite de cette nouvelle édition, complètement revue, pour ajouter de récentes données et pour glisser mon propre bilan en le ponctuant de textes humoristiques permettant de dédramatiser un peu la maladie de Parkinson. Je pense finalement offrir aux « chanceux » aux prises avec la maladie autant qu’à leurs proches, un gros bouquet d’espoir.

Nos activités quotidiennes impliquent des déplacements sur différents types de sol. Pour des personnes souffrant d'un trouble d’équilibre ou de perte d'autonomie, marcher sur certains sols pourrait s’avérer difficile. Il est d’ailleurs connu que 44% des chutes surviennent en trébuchant ou en glissant sur une surface. Ainsi, en raison du risque de chute que représenteraient certains sols, le premier facteur de risque qui devrait être étudié serait le type de sol. Dans cette thèse, nous présentons l'utilisation d'une chaussure interactive pour la différenciation automatique de six types de sol qui possèdent des propriétés physiques différentes. L'analyse de leur vibration lors du coup de talon a permis de les différencier. En effet, un coup de talon au sol donne une approximation de la réponse impulsionnelle du sol, qui peut être analysée aussi bien dans le domaine temporel que fréquentiel. À partir de ces analyses, un indice permettant la différenciation a été calculé. À l'aide d'un second prototype amélioré et adapté aux tailles des pieds, des personnes atteintes de la maladie de Parkinson (PAMP) ; des personnes âgées sans cette maladie et des jeunes adultes en bonne santé ont effectué deux tests cliniques sur différents types de sol. Un indice du risque de chute en fonction des paramètres d’équilibre est également calculé. De cette deuxième expérience, nous avons conclu que le type de sol affecte grandement l’équilibre humain, les paramètres de la marche et donc le niveau du risque de chute. Dans l’objectif de normaliser les paramètres de la marche, plusieurs recherches ont démontré les effets positifs d’une stimulation auditive et/ou visuelle sur les troubles d’équilibre en particulier chez les PAMP. Cependant, dans ces travaux, peu d'études ont évalué l’effet de la stimulation vibrotactile sous la plante du pied tout en la comparant aux autres types de stimulation. Ainsi, dans une troisième partie de notre thèse, nous avons utilisé et comparé trois types de stimu

La maladie de Parkinson se caractérise entre autres par une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) qui innervent le striatum. Cette dégénération entraîne une baisse de la sécrétion de dopamine dans le striatum qui est responsable de la majorité des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Plusieurs approches ont été étudiées pour le traitement de la maladie de Parkinson :i) restaurer une synthèse de dopamine dans le striatum par une greffe striatale de neurones dopaminergique ou par un transfert striatal de gènes impliqués dans la synthèse de la dopamine ;ii) protéger et stimuler les neurones dopaminergiques survivants dans la substance noire pars compacta des patients ;iii) corriger les déséquilibres de la boucle motrice engendrés par la baisse de stimulation dopaminergique du striatum ;iv) stimuler et recruter des progéniteurs cérébraux pour les faire se différencier en neurones dopaminergiques dans le striatum. Toutes ces approches thérapeutiques peuvent impliquer des transferts de gènes.Les vecteurs dérivés des virus adéno-associés (rAAV) constituent des outils de choix pour le transfert de gènes dans les tissus cérébraux. Par ailleurs, de nombreuses applications nécessitent une régulation de l’expression du transgène. Nous disposons au laboratoire d’un vecteur rAAV inductible à la tétracycline (rAAV-TetON).Nous décrivons dans ce travail : i) le comportement du vecteur rAAV dérivé du sérotype 1 d’AAV utilisant la cassette d’expression TetON (rAAV2/1-TetON) comparé à celui du rAAV2/1 utilisant un promoteur constitutif pour l’expression du transgène (rAAV2/1-pCMV) dans le striatum et le mésencéphale (contenant la substance noire). A l’aide d’un vecteur rAAV2/1-TetON exprimant le GDNF, nous montrons que nous pouvons moduler le niveau d’expression du transgène dans le striatum par la dose d’inducteur administré aux animaux. Par ailleurs, nous montrons que le rAAV2/1-TetON présente dans le stri, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), via ses interactions avec trois récepteurs, soit PAC1, VPAC1 et VPAC2, est une molécule pléiotrope possédant notamment des propriétés neuroprotectrices. Ce peptide est ainsi considéré comme prometteur pour le développement d’un traitement des maladies neurodégénératives et notre objectif est donc de concevoir des dérivés du PACAP activant sélectivement PAC1, lequel médie un effet antiapoptotique au niveau des neurones. Des études récentes ont montré l’importance des acides aminés histidine-1 et phénylalanine-6 pour l’affinité et l’activité du peptide. En conséquence, nous avons évalué la relation entre les caractéristiques physicochimiques de ces résidus et les propriétés pharmacologiques du PACAP. Des tests d’affinité ont été effectués sur des cellules CHO exprimant l’un ou l’autre des récepteurs et l’activité biologique a été déterminée par des mesures de mobilisation calcique et d’activation de l’AMPc et de Gαq. Les résultats pour la position 1 suggèrent que la présence d’un hétéroatome capable de faire un pont H, et son orientation spatiale, sont deux éléments cruciaux. Pour la position 6, les résultats montrent que l’hydrophobicité du substituant est déterminante pour la liaison et l’activation de PAC1. Il appert cependant que ce résidu doive respecter certaines limites quant à sa géométrie et sa dimension. Abstract The pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), via its interactions with three receptors named PAC1, VPAC1 and VPAC2, is a pleiotropic molecule showing, among others, neuroprotective properties. Thus, this peptide is considered as promising for the development of a treatment for neurodegenerative diseases and accordingly, our objective is to design PACAP derivatives able to activate selectively PAC1, which mediates an antiapoptotic effect in neurons. Recent studies have shown the importance of the amino acids histidine-1 and phenylalanine-6 in

Parkinson's disease in a neurodegenerative disorder that affects as many as 1-2 % of persons aged 60 years and older. Parkinson's disease occurs infrequently under 40 years of age, with major genetic implication. Alpha-synuclein plays significant pathogenic role in Parkinson's disease. Therapeutic advances based on a synucleinrelated mechanism are now developed :Immunotherapy against alpha-synuclein for example. The diagnosis of Parkinson's disease remains mostly clinical. DatScan® may be helpful to distinguish parkinsonian syndrome and essential tremor. Current therapy is mainly based on a dopamine replacement strategy using the precursor levodopa (L-Dopa) and dopamine receptor agonists. Parkinson's is also associated with non-motor symptoms like sleep disorders, autonomic symptoms, neuropsychiatric symptoms. Advanced disease is associated with emergence of feature such as freezing, falling and neuropsychological dysfunction. Nonpharmacologic treatments like exercise are fundamental elements of patients' management .Motor complications and dyskinesia are common in advanced Parkinson's disease. Continuous administration of L-Dopa/carbidopa infusion in the jejunum provides more continuous dopaminergic drug delivery and stimulation and reduce motor complications. Fur ther other approach are developped like surgical procedures: Ex :High frequency stimulation of subthalamic nucleus, the more rational target for stimulation in Parkinson's disease., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Notre premier objectif était d'explorer des troubles du sommeil peu étudiés chez des patients avec synucléinopathies (maladie de Parkinson (MP), démence en corps de Lewy (DCL), démence associée à la maladie de Parkinson (DMP) et atrophie multisystématisée (AMS)): l'insomnie d'une part et les comportements parasomniaques d'autre part. Parmi ces derniers, nous nous sommes surtout intéressés aux comportements moteurs anormaux survenant lors du sommeil non-paradoxal (sommeil NREM) chez ces patients. Insomnie : Nos données ont montré que les symptômes d'insomnie sont plus fréquents chez des patients avec une MP par rapport à des malades atteints d'autres pathologies chroniques. Les symptômes d'insomnie sont corrélés avec la durée de la MP, mais pas avec les symptômes et signes moteurs ou non-moteurs de la maladie (article 1). Comportements moteurs à partir d'éveils : Les patients avec MP, DCL/DMP et AMS rapportent souvent des comportements à expression motrice, simples et complexes, liés au sommeil, que nous proposons de regrouper sous le terme " comportements parasomniaques " (" parasomnia behaviors "). Dans tous ces épisodes, les patients semblent se comporter comme s'ils étaient en train de vivre leurs rêves ou une mise en scène onirique. A la vidéo-polysomnographie, ces épisodes surviennent soit dans une période de sommeil paradoxal stable où les mécanismes physiologiques d'abolition du tonus musculaire sont déficients, soit lors d'états intermédiaires de conscience entre le sommeil et un réveil qui se produit. Dans ce travail, nous décrivons systématiquement pour la première fois les aspects vidéo-polysomnographiques des comportement parasomniaques NREM (" NREM Parasomnia Behaviors, NPBs " dans une population sélectionnée de patients avec une MP, DCL/DMP et AMS. Par une analyse quantitative du spectre des fréquences EEG, nous avons montré que ces phénomènes sont probablement expliqués par des mécanismes physiopathologiques différents par rapport aux troubles d'éveil, Our first aim was to evaluate some sleep disorders which are still poorly investigated in patients with synucleinopathies (Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB), Parkinson's disease dementia (PDD) and multiple system atrophy (MSA)): insomnia, motor and behavioral phenomena emerging upon arousals from REM, and, particularly, non-REM sleep. Insomnia : Our data show that insomnia symptoms are more common in patients with PD compared to patients with other chronic medical conditions. Insomnia symptoms proved to be related to the duration of PD, but not to motor or non-motor symptoms or signs of PD (Article 1). Motor and behavioral phenomena emerging upon arousals : Patients with MP, DLB/PDD and AMS often seek medical attention for sleep-related movements and behaviors, which we proposed to label with the umbrella definition of "Parasomnia Behaviors". During these events, the patients seem to behave as if they were being enacting a dream or a fantastic setting. At video-polysomnography, these episodes prove to occur either during stable REM sleep in which physiological motor control mechanisms fail (so called REM without atonia) or during states of consciousness intermediate between sleep and wakefulness upon nocturnal arousals. In this work, we systematically studied and described for the first time the video-polysomnographic features of NREM Parasomnia Behaviors (NPBs) in a selected population of patients with MP, DLB/PDD and MSA. At quantitative analysis of the EEG frequency spectrum, we found patterns that are in favour of the hypothesis that the NPBs are likely to be underpinned by pathophysiologic mechanisms different from those underlying disorders of arousals in childhood (DOA, otherwise called NREM parasomnias). NPBs probably represent a rare, late-onset phenomenon observed in synucleinopathies (Article 3). We demonstrated that parasomnia behaviors were more common in patients with DLB/PDD than in those with PD and hypothesized that they may

Objectif : La problématique de chute est largement reconnue dans la maladie de Parkinson et dans la population âgée. Le but de cette recension des écrits est de préciser le rôle infirmier, en milieu hospitalier, dans la détection des chutes et la prévention de celles-ci auprès des patients atteints de la maladie de Parkinson. Méthode : Cinq articles ont été sélectionnés sur la base de données de CINHAL et Pubmed. Les articles inclus contiennent des participants atteints de la maladie de Parkinson à divers stades de la maladie, des interventions préventives applicables en milieu hospitalier et en lien avec le rôle infirmier. L’analyse critique des études, à l’aide de la Grille de Laval, a mis en évidence des résultats probants, présentés dans une synthèse narrative et un tableau. Résultat : L’évaluation multifactorielle du risque de chute, sur la base d’outils probants, et l’évaluation clinique permettent de détecter les patients à risque, et d’instaurer des interventions ciblées. Durant les tests, l’infirmière évitera de parler au patient pendant l’action pour ne pas le mettre en situation à risque. Conclusion : Cette recension des écrits apporte des résultats applicables dans la pratique. Cependant, davantage de recherches au niveau infirmier sont nécessaires pour avoir un aperçu global de la prévention des chutes des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Jusqu'à il y a une dizaine d'années, la maladie de Parkinson, décrite pour la première fois en 1817, était essentiellement considérée par les médecins, les chercheurs, les personnes touchées par cette maladie et leurs proches sur le versant des troubles moteurs. Ces troubles s'expriment par une lenteur, une raideur et, dans un tiers des cas, par un tremblement de repos. Pourtant, d'autres symptômes peuvent aussi être présents et compliquer la vie au quotidien. C'est le cas des troubles cognitifs qui sont, dans la plupart des cas, subtils et qui se manifestent principalement sous la forme de ce qu'on appelle les troubles dysexécutifs, c'est le cas aussi des difficultés psychologiques comme l'anxiété, la dépression et les hallucinations qui peuvent se rencontrer sur le parcours de la maladie ou encore des troubles du comportement tels que les "addictions" qui peuvent avoir de graves conséquences. Après le succès de La maladie de Parkinson au jour le jour, consacré à la maladie dans sa globalité, les auteurs ont choisi de se focaliser sur ces troubles encore largement méconnus des médecins non spécialistes, souvent tardivement diagnostiqués et pouvant avoir de sérieuses répercussions sur la gestion de la maladie et la vie avec l'entourage. Dans l'esprit de la collection des "Guides pratiques de l'aidant", ce livre a pour objectif de donner des clés au malade mais aussi à ses proches pour : repérer, comprendre et faire face aux troubles cognitifs ; gérer les difficultés psychologiques et mieux vivre au jour le jour la maladie ; limiter les conséquences des troubles comportementaux ; encourager et faciliter la communication sur ces troubles à l'intérieur et à l'extérieur de la famille ; se préserver et trouver des aides pratiques pour assumer son rôle "d'aidant". Existe en version papier et eBook (tous lecteurs).

Les douleurs sont un symptôme très fréquent dans la maladie de Parkinson et peuvent être de différents types. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux douleurs neuropathiques centrales qui pourraient résulter d'une modification centrale du traitement de l'information douloureuse. En effet, des anomalies de perception douloureuse existent chez les patients parkinsoniens avec une hypersensibilité à la douleur et une hyperactivité des aires cérébrales de la nociception. Une des hypothèses avancées est que ces anomalies pourraient être liées au déficit dopaminergique caractéristique de la maladie de Parkinson. Nous avons testé cette hypothèse de l'implication du système dopaminergique dans les douleurs neuropathiques centrales en évaluant l'effet d'un agoniste dopaminergique sur la perception douloureuse d'une part et en testant la corrélation entre le déficit dopaminergique et la douleur d'autre part. Les résultats de ce premier volet montrent que ce système dopaminergique n'est vraisemblablement pas impliqué dans les anomalies de perception douloureuse et la survenue de douleurs neuropathiques centrales chez les patients. L'hypothèse alternative, à tester dans de futures études, est celle de l'implication d'autres systèmes monoaminergiques comme le système noradrénergique. Le second volet de cette thèse a permis de montrer que la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique avait un effet sur l'intensité de la douleur, sur le seuil nociceptif et l'activité cérébrale liée à la douleur chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques centrales. Elle pourrait donc se révéler être un traitement efficace pour ces douleurs de la maladie de Parkinson., One of the most disabling and frequent symptom of Parkinson's disease (PD) is pain. PD patients can suffer from different types of painful symptoms. In this work, we were interested in central neuropathic pain. Pathophysiological basis of this type of pain remains to clarify. A central modification of pain processing has been suggested in PD with a hypersensitivity to pain and abnormal activations of areas involved in pain processing in patients with PD. One hypothesis is that these abnormalities in pain perception could be related to central dopamine deficiency, one of the neuropathological hallmarks of Parkinson's disease. Indeed, basal ganglia have been shown to be involved in pain processing. This work evaluated the role of dopaminergic system in pain perception in two different ways: one evaluating the effect of a dopamine agonist on pain perception and the other testing the correlation between dopamine deficiency and clinical parameters of pain. Results showed that dopaminergic system is probably not involved in pain perception abnormalities and in the occurrence of central neuropathic pain in Parkinson's disease. Others monoaminergic systems, such as the noradrenergic system, could thus be involved and it would be interesting to test this hypothesis in future studies. The other part of our work showed that subthalamic deep brain stimulation had a significant effect on pain threshold, pain-induced activity in positron emission tomography and pain intensity in patients suffering from central neuropathic pain. Deep brain stimulation of this target could thus be an interesting treatment of pain in Parkinson's disease.

Si langage et motricité étaient jusque récemment considérés comme deux systèmes indépendants, de plus en plus d'arguments suggèrent à présent que des liens fonctionnels très étroits les unissent. Le présent travail de thèse a été réalisé avec pour objectif majeur de fournir des indices comportementaux et électrophysiologiques d'un éventuel partage de substrats neuronaux entre langage et action. A travers deux études basées sur des paradigmes subtils d'amorçage, nous avons exploré les répercussions de l'atteinte de la boucle frontale motrice dans la maladie de Parkinson sur l'accès aux représentations lexico-sémantiques spécifiquement associées aux mots d'action, chez des patients bénéficiant ou non de traitement médicamenteux par L-DOPA ou d'électrodes de stimulation cérébrale profonde. Si nos résultats indiquent que le système moteur, déficitaire dans la maladie de Parkinson, ne serait pas nécessaire pour permettre l'accès au sens des mots d'action, ils fournissent néanmoins des preuves tangibles en faveur d'une contribution des aires motrices au traitement sémantique de ces mots. Ce travail souligne deux principes importants qui gouvernent l'organisation des connaissances au sein des réseaux cérébraux : les représentations sémantiques associées à des concepts abstraits d'un côté et concrets de l'autre seraient stockées et accédées de manières partiellement distinctes ; d'autre part, l'accès au sens des mots d'action serait facilité par le recrutement des régions à l'origine de la réalisation de l'acte moteur., Despite motor and linguistic systems were for a long time considered as being independent, current cognitive theories postulate that action and language are functionally linked in the brain. The present work aimed to provide new arguments about a hotly debated question: do perception and comprehension of action words depend on motor circuits? Using two types of priming paradigms, we assessed the question of whether the deficit reaching the frontal motor loop in Parkinson's Disease (PD) does affect semantic access for actions words specifically, by comparing behavioral performance and electrophysiological data in patients with PD, once deprived of L-DOPA or deep brain stimulation of subthalamic nucleus and after those treatments were re-established. Our results primary showed that motor system would not be necessary to access semantic knowledge about action words, but they provide strong arguments supporting that cortical motor regions contribute to action words processing facilitation. Overall, this work thus highlights two important principles governing the neural instantiation of semantic knowledge: first, neural support and access for semantic representations for abstract on the one hand and concrete concepts on the other hand are partly distinct; second, action and language processing share a neural integration system, at least partially, action words processing being facilitated by the recruitment of motor regions.

Le travail présenté ici s'inscrit dans un programme d'étude toulousain de la maladie de Parkinson et dans le cadre du développement d'activités de neuro-épidémiologie clinique. L'étude épidémiologique transversale DoPaMiP avait pour objectif d'étudier la prévalence et les facteurs associés à la douleur chronique dans la maladie de Parkinson et de décrire le profil des malades parkinsoniens avec et sans douleur. 450 patients parkinsoniens et 98 malades non parkinsoniens de la région Midi-Pyrénées ont été évalués à l'aide de questionnaires validés et standardisés. A partir de l'étude DoPaMiP, nous avons également pu évaluer la fréquence et les facteurs associés à la symptomatologie anxieuse et dépressive dans la maladie de Parkinson, définie à partir de l'échelle Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)., This work is part of a Toulouse research program on Parkinson's Disease (PD) and in the context of clinical neuro epidemiological activities development. DoPaMiP cross-sectional epidemiological survey aimed to assess the prevalence and associated factors of chronic pain in Parkinson's disease and to compare the clinical profile of PD patients with and without chronic pain. 450 PD patients and 98 non PD patients from the Midi Pyrénées Region were evaluated using validated and standardised questionnaires. From the DoPaMiP survey database, we have been also able to estimate the frequence of anxiety and depression signs using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and to compare clinical features associated with the presence or absence of such anxious or depressive symptoms.

Mon travail de thèse s'intéresse aux méthodes statistiques et stratégies d'étude de la composante génétique de maladies complexes chez l'homme et spécifiquement de la Maladie de Parkinson (MP). Ces travaux sont principalement développés dans le cadre d'études d'association pan-génomiques dans deux contextes : détection de variants fréquents et détection de variants rares. Le criblage du génome entier (GWAS) est une stratégie d'étude optimale à condition de bien contrôler les niveaux des erreurs de type I et de type II. En effet, un grand nombre de tests statistiques sont réalisés ; des problèmes de stratification de population sont possibles et leurs effets doivent être contrôlés. Par ailleurs, malgré leurs tailles d'échantillon relativement importantes, les études GWAS, basées sur le test simple-marqueur, peuvent s'avérer individuellement peu puissantes pour détecter des variants génétiques fréquents à effets faibles. L'utilisation des tests multi-marqueur peut optimiser l'utilisation de la variabilité génétique et donc augmenter la puissance des études GWAS. Je me suis intéressé à l'étude de ces tests et spécifiquement le test " SNP-Set " basé sur la méthode statistique de noyau et le test haplotypique. J'ai étudié les aspects théoriques de ces tests et j'ai évalué leurs propriétés statistiques dans nos données empiriques de MP. Ainsi pour nos analyses de MP, j'ai développé des techniques d'imputations et de méta-analyses afin d'augmenter la couverture de la variabilité génétique et la taille d'échantillon. L'analyse d'association pour des variants rares présente plusieurs défis. Le test d'association simple-marqueur ne permet pas d'étudier tels variants et le coût des analyses à grande échelle de données de séquence reste prohibitif pour l'étude de maladies complexes. Notre design d'étude est une approche alternative qui repose sur la combinaison de données publiques de séquence aux données GWAS. Différents tests d'association pour l'étude de variants rares ont é, My thesis has focused on statistical methods and strategies to study the genetic components of complex human traits and especially of Parkinson's Disease (PD). My work was developed mainly in two contexts of genome wide association studies (GWAS): the detection of common variants and the detection of rare variants. GWAS is an optimal approach in which we have to control for the type I error and the type II error rates. Indeed, a large number of tests are performed. In addition, we must control for potential population stratification problems. Despite the large sample sizes in recent GWASs based on the single-marker test, they may have individually low power to detect common variants with small effects. The use of the multi-marker test may optimize the coverage of genetic variability and thus increase the power of GWAS. I have focused on the study of these tests, especially the "SNP-Set" test based on kernel machine regression and the haplotypic test. I studied the theoretical aspects of these tests and I evaluated the statistical properties in our empirical data for PD. In addition, in our analyses for PD, I developed imputation and meta-analysis techniques to increase the coverage of the genetic variability and the sample size. Association analysis for rare variants faces several challenges. The single marker test is not powerful to detect such variants and the cost of whole-genome sequence analyses for complex traits is still prohibitive. Our design is a cost-effective alternative which is based on the joint use of public sequence data and GWAS data. Several new tests have been proposed but, to date, their statistical properties are still unclear. On the genome-wide level, the type I error and the type II error rates may depend on several factors as gene length, allelic heterogeneity in the gene, LD between SNPs, overlap between genes and the correlation between the common variants and the trait. I evaluated the statistical properties of several methods in simulat

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte près de 25 000 Québécois et 100 000 Canadiens. Bien que l’explication de son étiologie ne soit pas complète, plusieurs facteurs de risque environnementaux sont suspectés. Ce travail a été effectué afin de vérifier la possibilité de réaliser une étude épidémiologique sur ce sujet au Québec. Pour parvenir à cet objectif, un portrait des caractéristiques principales de la maladie et une revue de littérature des études épidémiologiques a révélé plusieurs hypothèses qui méritent d’être explorées davantage. La recherche des données sanitaires et environnementales disponibles au Québec a permis l’élaboration de recommandations. Effectivement, il s’avère que l’accessibilité à certaines données populationnelles constitue une opportunité de recherche considérable, particulièrement au niveau des taux de la maladie.

Parkinson's disease is a complex neurologic and progressive incapacitating disease. Parkinson's disease severely threatens the quality of live and the number of patients worldwide is expected to rise considerably in the coming decade due to aging of the population. Even with optimal medical management using drugs or neurosurgery, patients are faced with progressively increasing impairments (e.g. in speech, mental and movement related functions), and restrictions in participation (e.g. domestic life and social activities). Physical therapy is often prescribed next to medical treatment but there is a lack of uniform treatment. A systematic literature search for guidelines, systematic reviews, trials, and expert opinions lead to a better understanding. The key question :Is physiotherapy able to optimally treat the Parkinson's disease symptoms ?In which way, how and on which scientific bases can the physiotherapist participate to improve autonomy and to help them living independently and avoid, as long as possible, institutionalization ?This article has integrated clinical research findings to provide clinicians with an overview to physical therapist management of disorders in people with Parkinson's disease. An Evidence-Based Physical Therapy Guideline providing practice recommendations was developed by the Royal Dutch Society for Physical Therapy (KNGF). Evidence from research was supplemented with clinical expertise and patients values. Randomized clinical trials reflect specific core areas of physical therapy, that is, transfer, posture, balance, reaching and grasping, gait and physical condition. Another aspect is that of educating patients (as well as their partners and family) about the disease process and the benefits of exercise therapy. Alternative therapies can be helpful like Tai Chi, virtual games, dancing, yoga, ball games for example., SCOPUS: re.j, info:eu-repo/semantics/published

Background: We present the method and results of an original technique to implant electrodes in the subthalamic nucleus (STN) to treat Parkinson's disease, based on adaptations of the Fisher ZD stereotactic frame. Methods: Targets coordinates were calculated after fusion of stereotactic CT-scan and MRI images. STN was localized by its theoretical coordinates according to AC-PC and by its direct visualization on T2 images. Electrodes were implanted after local anesthesia, using peroperative multicanal microrecordings and test stimulation. Electrodes location was checked by peroperative perpendicular radiographs. To avoid projection of the frame arm on the area of interest on anteroposterior and lateral radiographs, the arm was fixed at 45° from the usual 90° position. This original fixation needed a trigonometric transformation of the X and Y stereotactic coordinates. Radiopaque markers, fixed on the frame, were identified on the radiographs, allowing the calculation of the stereotactic coordinates of the electrode tip, which were then entered in the stereotactic MRI, to check its location from the defined target. Results: No problem due to adaptations of the frame occurred in the 60 patients. In all cases, peroperative radiographs allowed to confirm the correct location of electrodes. Six months after surgery, UPDRS III score without medication was decreased by 52% with stimulation "on". UPDRS IV items 32, 33 and 39 scores were decreased by 75,7, 79,5 and 72%. Daily dopa-equivalent dose was decreased by 71%. One asymptomatic thalamic hematoma and two wound infections occurred. Conclusion: This method was efficient and safe to implant deep electrodes. © 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

SCOPUS: cp.j, info:eu-repo/semantics/published

SCOPUS: re.j, info:eu-repo/semantics/published

Thalamotomy, a surgical lesion of the ventrointermediate nucleus of the thalamus, is a well known surgical treatment of tremor in Parkinson's disease. Over the last years, new surgical therapies had been developed. These therapies, instead of making a lesion in the brain, consist in placing electrodes in specific areas of the brain and to inhibit neuronal function by electrical stimulation. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus or of the pallidum are effective to treat motor symptoms of Parkinson's disease. The procedure can be done bilateraly, contrary to thalamotomy. A short overview of the indications and contra-indications of this kind of therapy is given., SCOPUS: re.j, info:eu-repo/semantics/published

Description IntroductionNeuromodulation is the altering of neural activity using external mechanisms, including but not limited to electrical stimulation and chemical agents. Deep brain stimulation (DBS) is a type of neuromodulation that is largely used to treat movement disorders, such as Parkinson disease (PD) and essential tremor. Recent DBS research has also showed promising results in neuropsychological disorders, such as treatment-resistant depression. The DBS treatment procedure involves implanting electrodes in a region of the brain associated with a particular condition that is producing abnormal signals to apply electrical pulses which essentially overwrite the pathological neural activity. The success of the DBS treatment is highly dependent upon the precision in the placement of the electrodes in the brain and the parameters of stimulation settings, including frequency, amplitude, and pulse width. The traditional DBS target for PD patients is subthalamic nucleus (STN), a gray matter (GM) structure. However, some white matter (WM) structures, such as hyperdirect pathway (HDP) and dentatorubrothalamic tract (DRT), have been proposed as alternatives.ObjectiveThe objective of the present study is to investigate the effect of WM stimulation for STN DBS treatment of PD patients by determining what proportion of WM activation is associated with therapeutic stimulation.ApproachIn this study, the motor symptom improvement of PD patients who underwent STN DBS treatment was clinically determined using the Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). The internal capsule (IC) and STN voxels are known; however, the volume of tissue activation (VTA) voxels that are non-STN and non-IC are unknown. Therefore, a novel classification algorithm that can differentiate WM and GM voxels of patient specific volumes of tissue activation (VTAs) was developed. The relationship between the amount of WM within therapeutic VTAs and overall motor symptom improvement in PD patients was investigated.ResultsThe WM/GM classification algorithm was able to distinguish WM and GM voxels of patient specific therapeutic VTAs at an approximately 84.5% accuracy rate. Using the classification algorithm, the proportion of WM activation that is associated with therapeutic stimulation was calculated. Increase in WM activation had no significant effect on the overall clinical motor symptom improvement for PD patients.SignificanceThe techniques used in this study are applicable to model other target sites which are composed of WM and GM. Hence, such a framework could be used to better characterize stimulation in the brain in regards to therapeutic and side effects associated with DBS.

Deep brain stimulation (DBS) modeling can be used to improve understanding of how DBS elicits therapeutic effects by quantifying the spatial extent of stimulation relative to subcortical structures of interest. A certain degree of model complexity is required to obtain accurate predictions, particularly complexity involving the electrical properties of the tissue around the DBS electrodes. The objective of this study was to evaluate the effect of anisotropy on the volume of tissue activation (VTA) in an individualized manner. Individualized tissue activation models incorporating patient-specific tissue conductivity derived from diffusion tensor imaging were built for 40 Parkinson disease patients who had received bilateral subthalamic nucleus (STN) DBS. To assess the impact of local changes in tissue anisotropy on VTA predictions, one VTA was computed at each electrode using the same clinical stimulation parameters. VTAs were also computed assuming an isotropic tissue conductivity for comparison. Stimulation location was taken into account by classifying VTAs based on their locations relative to the STN. VTAs were characterized based on size and shape using volume, spread in the lateral-medial, anterior-posterior, and dorsal-ventral directions, sphericity, and the Dice coefficient. Incorporating anisotropy generated significantly larger and less spherical VTAs overall. However, its effect on VTA size and shape was variable and more nuanced at the individual patient and implantation level. The influence of anisotropy on VTA predictions is not negligible and varies across patients and stimulation locations. This study highlights the importance of considering individualized factors in DBS modeling to accurately characterize the VTA.

Parkinson's disease is a neurodegenerative disorder characterized mainly by a loss of the dopaminergic neurons of the nigrostriatal pathway. The symptomatic treatment, which consists of the supply of the deficient neurotransmitter dopamine, does not, however, prevent the progression of the disease and is frequently associated with major motor and psychiatric side effects. Recent basic and clinical investigations have led to the development of new therapeutical strategies for Parkinson's disease. The authors review and describe these new approaches which include: [1] treatments aimed at slowing down the progression of the disease, [2] treatments aimed at decreasing the motor side effects and [3] the use of intracerebral transplantations., SCOPUS: sh.j, info:eu-repo/semantics/published