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Les affections endocriniennes du développement sont des maladies rares que soigne et étudiele pédiatre-endocrinologue. Elles nous renseignent sur de nombreux aspects du développement normalet du fonctionnement du système endocrinien.Ce travail regroupe des études cliniques qui concernent différentes glandes endocrines. Toutd’abord l’hypophyse, dont trois aspects sont abordés. Une nouvelle étiologie d’hypopituitarismecongénital syndromique associant anophtalmie et fente palatine est décrite. Le gène impliqué, RAX, estconservé chez tous les vertébrés et était connu chez l’homme pour donner une anophtalmie isolée.L’étude fait le parallélisme entre les phénotypes humain et murin, qui sont remarquablement similaires.Un autre aspect de la pathologie du développement hypophysaire est illustré par une étude del’hypopituitarisme congénital non syndromique dont le diagnostic est fait tardivement en raison descirconstances de vie défavorables des patients. La neurohypophyse est abordée par l’étude de troisfamilles avec diabète insipide central autosomique dominant associé à un retard de croissance. Lapathophysiologie de celui-ci est discutée à la lumière de données de physiologie murine sur l’anorexiepar déshydratation. Ensuite, le syndrome triple A, pléiotrope car lié à un déséquilibre Redox, est étudiésous l’angle de son atteinte rétinienne qui ouvre une fenêtre sur le caractère neurodégénératif de lamaladie. Finalement, le suivi à long terme d’une cohorte de patients avec hypothyroïdie congénitaleillustre les causes et conséquences des anomalies développementales ou fonctionnelles de la thyroïde.Le fil d’Ariane entre les différentes composantes de ce travail est d’illustrer l’importance:- de l’interprétation des observations cliniques à la lumière des connaissances de la physiologie humaineet animale.- d’une description phénotypique minutieuse pour la prise en charge optimale des patients et pour larecherche clinique., Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Die Entwicklung der Hypophyse ist ein komplexer Prozess, an dem viele Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Bedeutende Funktionen haben die Bone Morphogenetic Proteins 2, 4 und 7. Ziel der Arbeit war es, an Patienten mit angeborener kombinierter Hypophyseninsuffizienz diese 3 Gene auf Mutationen zu untersuchen. Dabei wurden die Exons, Exon-Intron-Übergänge sowie die 3`- und 5`-untranslatierten Regionen sequenziert. Neu identifizierte Varianten wurden anschließend in einer gesunden Kontrollkohorte untersucht, um pathogenetisch nicht relevante Genvarianten auszuschließen. Um die funktionelle Relevanz der Varianten beurteilen zu können, wurden phylogenetische Analysen und Untersuchungen mittels Programmen zum Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion durchgeführt. Neben bekannten Varianten, konnten wir neue Varianten mit und ohne Aminosäureaustausch identifizieren. Eine neue Mutation im kodierenden Bereich von BMP4 erschien dabei besonders relevant. Wir konnten sie nur bei einem Patienten nachweisen, der zusätzlich zur kombinierten Hypophyseninsuffizienz Skelettveränderungen aufwies. Die hohe Konservierung und diese spezifische Klinik legen eine funktionelle Relevanz nahe.

Die Entwicklung der Hypophyse ist ein komplexer Prozess, an dem viele Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Bedeutende Funktionen haben die Bone Morphogenetic Proteins 2, 4 und 7. Ziel der Arbeit war es, an Patienten mit angeborener kombinierter Hypophyseninsuffizienz diese 3 Gene auf Mutationen zu untersuchen. Dabei wurden die Exons, Exon-Intron-Übergänge sowie die 3`- und 5`-untranslatierten Regionen sequenziert. Neu identifizierte Varianten wurden anschließend in einer gesunden Kontrollkohorte untersucht, um pathogenetisch nicht relevante Genvarianten auszuschließen. Um die funktionelle Relevanz der Varianten beurteilen zu können, wurden phylogenetische Analysen und Untersuchungen mittels Programmen zum Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion durchgeführt. Neben bekannten Varianten, konnten wir neue Varianten mit und ohne Aminosäureaustausch identifizieren. Eine neue Mutation im kodierenden Bereich von BMP4 erschien dabei besonders relevant. Wir konnten sie nur bei einem Patienten nachweisen, der zusätzlich zur kombinierten Hypophyseninsuffizienz Skelettveränderungen aufwies. Die hohe Konservierung und diese spezifische Klinik legen eine funktionelle Relevanz nahe.

Die Entwicklung der Hypophyse ist ein komplexer Prozess, an dem viele Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Bedeutende Funktionen haben die Bone Morphogenetic Proteins 2, 4 und 7. Ziel der Arbeit war es, an Patienten mit angeborener kombinierter Hypophyseninsuffizienz diese 3 Gene auf Mutationen zu untersuchen. Dabei wurden die Exons, Exon-Intron-Übergänge sowie die 3`- und 5`-untranslatierten Regionen sequenziert. Neu identifizierte Varianten wurden anschließend in einer gesunden Kontrollkohorte untersucht, um pathogenetisch nicht relevante Genvarianten auszuschließen. Um die funktionelle Relevanz der Varianten beurteilen zu können, wurden phylogenetische Analysen und Untersuchungen mittels Programmen zum Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion durchgeführt. Neben bekannten Varianten, konnten wir neue Varianten mit und ohne Aminosäureaustausch identifizieren. Eine neue Mutation im kodierenden Bereich von BMP4 erschien dabei besonders relevant. Wir konnten sie nur bei einem Patienten nachweisen, der zusätzlich zur kombinierten Hypophyseninsuffizienz Skelettveränderungen aufwies. Die hohe Konservierung und diese spezifische Klinik legen eine funktionelle Relevanz nahe.

Die Entwicklung der Hypophyse ist ein komplexer Prozess, an dem viele Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Bedeutende Funktionen haben die Bone Morphogenetic Proteins 2, 4 und 7. Ziel der Arbeit war es, an Patienten mit angeborener kombinierter Hypophyseninsuffizienz diese 3 Gene auf Mutationen zu untersuchen. Dabei wurden die Exons, Exon-Intron-Übergänge sowie die 3`- und 5`-untranslatierten Regionen sequenziert. Neu identifizierte Varianten wurden anschließend in einer gesunden Kontrollkohorte untersucht, um pathogenetisch nicht relevante Genvarianten auszuschließen. Um die funktionelle Relevanz der Varianten beurteilen zu können, wurden phylogenetische Analysen und Untersuchungen mittels Programmen zum Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion durchgeführt. Neben bekannten Varianten, konnten wir neue Varianten mit und ohne Aminosäureaustausch identifizieren. Eine neue Mutation im kodierenden Bereich von BMP4 erschien dabei besonders relevant. Wir konnten sie nur bei einem Patienten nachweisen, der zusätzlich zur kombinierten Hypophyseninsuffizienz Skelettveränderungen aufwies. Die hohe Konservierung und diese spezifische Klinik legen eine funktionelle Relevanz nahe.

The secretion of endocrine hormones from pituitary cells finely regulates a multitude of homeostatic processes. To dynamically adapt to changing physiological status and environmental stimuli, the pituitary gland must undergo marked structural and functional plasticity. Endocrine cell plasticity is thought to primarily rely on variations in cell proliferation and size. However, cell motility, a process commonly observed in a variety of tissues during development, may represent an additional mechanism to promote plasticity within the adult pituitary gland. To investigate this, we used multiphoton time-lapse imaging methods, GH-enhanced green fluorescent protein transgenic mice and sexual dimorphism of the GH axis as a model of divergent tissue demand. Using these methods to acutely (12 h) track cell dynamics, we report that ovariectomy induces a dramatic and dynamic increase in cell motility, which is associated with gross GH-cell network remodeling. These changes can be prevented by estradiol supplementation and are associated with enhanced network connectivity as evidenced by increased coordinated GH-cell activity during multicellular calcium recordings. Furthermore, cell motility appears to be sex-specific, because reciprocal alterations are not detected in males after castration. Therefore, GH-cell motility appears to play an important role in the structural and functional pituitary plasticity, which is evoked in response to changing estradiol concentrations in the female.

The secretion of endocrine hormones from pituitary cells finely regulates a multitude of homeostatic processes. To dynamically adapt to changing physiological status and environmental stimuli, the pituitary gland must undergo marked structural and functional plasticity. Endocrine cell plasticity is thought to primarily rely on variations in cell proliferation and size. However, cell motility, a process commonly observed in a variety of tissues during development, may represent an additional mechanism to promote plasticity within the adult pituitary gland. To investigate this, we used multiphoton time-lapse imaging methods, GH-enhanced green fluorescent protein transgenic mice and sexual dimorphism of the GH axis as a model of divergent tissue demand. Using these methods to acutely (12 h) track cell dynamics, we report that ovariectomy induces a dramatic and dynamic increase in cell motility, which is associated with gross GH-cell network remodeling. These changes can be prevented by estradiol supplementation and are associated with enhanced network connectivity as evidenced by increased coordinated GH-cell activity during multicellular calcium recordings. Furthermore, cell motility appears to be sex-specific, because reciprocal alterations are not detected in males after castration. Therefore, GH-cell motility appears to play an important role in the structural and functional pituitary plasticity, which is evoked in response to changing estradiol concentrations in the female.