Search

BACKGROUND: DNA methylation (DNAm) is associated with gene regulation and estimated glomerular filtration rate (eGFR), a measure of kidney function. Decreased eGFR is more common among US Hispanics and African Americans. The causes for this are poorly understood. We aimed to identify trans-ethnic and ethnic-specific differentially methylated positions (DMPs) associated with eGFR using an agnostic, genome-wide approach. METHODS: The study included up to 5428 participants from multi-ethnic studies for discovery and 8109 participants for replication. We tested the associations between whole blood DNAm and eGFR using beta values from Illumina 450K or EPIC arrays. Ethnicity-stratified analyses were performed using linear mixed models adjusting for age, sex, smoking, and study-specific and technical variables. Summary results were meta-analyzed within and across ethnicities. Findings were assessed using integrative epigenomics methods and pathway analyses. RESULTS: We identified 93 DMPs associated with eGFR at an FDR of 0.05 and replicated 13 and 1 DMPs across independent samples in trans-ethnic and African American meta-analyses, respectively. The study also validated 6 previously published DMPs. Identified DMPs showed significant overlap enrichment with DNase I hypersensitive sites in kidney tissue, sites associated with the expression of proximal genes, and transcription factor motifs and pathways associated with kidney tissue and kidney development. CONCLUSIONS: We uncovered trans-ethnic and ethnic-specific DMPs associated with eGFR, including DMPs enriched in regulatory elements in kidney tissue and pathways related to kidney development. These findings shed light on epigenetic mechanisms associated with kidney function, bridging the gap between population-specific eGFR-associated DNAm and tissue-specific regulatory context.

Chronic kidney disease (CKD) affects ~10% of the global population, with considerable ethnic differences in prevalence and aetiology. We assemble genome-wide association studies of estimated glomerular filtration rate (eGFR), a measure of kidney function that defines CKD, in 312,468 individuals of diverse ancestry. We identify 127 distinct association signals with homogeneous effects on eGFR across ancestries and enrichment in genomic annotations including kidney-specific histone modifications. Fine-mapping reveals 40 high-confidence variants driving eGFR associations and highlights putative causal genes with cell-type specific expression in glomerulus, and in proximal and distal nephron. Mendelian randomisation supports causal effects of eGFR on overall and cause-specific CKD, kidney stone formation, diastolic blood pressure and hypertension. These results define novel molecular mechanisms and putative causal genes for eGFR, offering insight into clinical outcomes and routes to CKD treatment development.

Kann man davon ausgehen, dass Berufsdysphonien häufig mit weiteren Begleiterkrankungen vergesellschaftet sind? Welche zusätzlichen gesundheitlichen Störungen treten gehäuft bei Berufsdysphonien auf? Unterscheiden sich die begleitenden Erkrankungen bei Patienten mit funktionellen Stimmstörungen von denen mit organisch bedingten Stimmstörungen? Um diese und andere Fragen beantworten zu können, haben wir eine retrospektive Studie bei Patienten durchgeführt, die wegen einer Berufsdysphonie eine stationäre phoniatrische Rehabilitationsbehandlung durchgeführt haben. Über 100 Patienten wurden in unsere Studie aufgenommen. Alle Patienten haben in der Abteilung Phoniatrie des Reha-Zentrums Bad Gögging ein stationäres Heilverfahren durchlaufen. Bei den berufsbedingten funktionellen Stimmstörungen wird im Vergleich zu den organisch bedingten ein überdurchschnittlicher Anteil an psycho-vegetativer Begleitsymptomatik beobachtet.

Kann man davon ausgehen, dass Berufsdysphonien häufig mit weiteren Begleiterkrankungen vergesellschaftet sind? Welche zusätzlichen gesundheitlichen Störungen treten gehäuft bei Berufsdysphonien auf? Unterscheiden sich die begleitenden Erkrankungen bei Patienten mit funktionellen Stimmstörungen von denen mit organisch bedingten Stimmstörungen? Um diese und andere Fragen beantworten zu können, haben wir eine retrospektive Studie bei Patienten durchgeführt, die wegen einer Berufsdysphonie eine stationäre phoniatrische Rehabilitationsbehandlung durchgeführt haben. Über 100 Patienten wurden in unsere Studie aufgenommen. Alle Patienten haben in der Abteilung Phoniatrie des Reha-Zentrums Bad Gögging ein stationäres Heilverfahren durchlaufen. Bei den berufsbedingten funktionellen Stimmstörungen wird im Vergleich zu den organisch bedingten ein überdurchschnittlicher Anteil an psycho-vegetativer Begleitsymptomatik beobachtet.

RIVM rapport:In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt., In the RIVM report 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', a pragmatic method for estimating a chronic NOAEL has been described. Conversion factors were derived by statistically evaluating the ratio distributions of short-term and chronic toxicity data. These conversion factors were defined as the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution. In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. To discuss the possibilities and the limitations of statistically derived conversion factors, a meeting was organised at RIVM, Bilthoven, the Netherlands on 24 May 1996. The present report summarises the discussion and the main conclusions. It was generally agreed that analysis of toxicological data offers valuable insights. It was felt, however, that conversion factors should be applied with caution. There was much concern about the regulatory and political status of indicative NOAELs. It was feared that indicative NOAELs would eventually be regarded as scientifically well-derived NOAELs. Therefore, a clear distinction should be made between statistically estimated indicative NOAELs and NOAELs based on adequate toxicological data. Furthermore, it was stressed that conversion factors should not be used if adequate toxicity data are available. Though the conversion factors were considered to be rather large, the choice of the percentile and the confidence interval were considered to be a political rather than a scientifical issue. The general opinion was that conversion factors were not applicable yet.

In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt., In the RIVM report 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', a pragmatic method for estimating a chronic NOAEL has been described. Conversion factors were derived by statistically evaluating the ratio distributions of short-term and chronic toxicity data. These conversion factors were defined as the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution. In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. To discuss the possibilities and the limitations of statistically derived conversion factors, a meeting was organised at RIVM, Bilthoven, the Netherlands on 24 May 1996. The present report summarises the discussion and the main conclusions. It was generally agreed that analysis of toxicological data offers valuable insights. It was felt, however, that conversion factors should be applied with caution. There was much concern about the regulatory and political status of indicative NOAELs. It was feared that indicative NOAELs would eventually be regarded as scientifically well-derived NOAELs. Therefore, a clear distinction should be made between statistically estimated indicative NOAELs and NOAELs based on adequate toxicological data. Furthermore, it was stressed that conversion factors should not be used if adequate toxicity data are available. Though the conversion factors were considered to be rather large, the choice of the percentile and the confidence interval were considered to be a political rather than a scientifical issue. The general opinion was that conversion factors were not applicable yet.

RIVM rapport:In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt., In the RIVM report 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', a pragmatic method for estimating a chronic NOAEL has been described. Conversion factors were derived by statistically evaluating the ratio distributions of short-term and chronic toxicity data. These conversion factors were defined as the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution. In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. To discuss the possibilities and the limitations of statistically derived conversion factors, a meeting was organised at RIVM, Bilthoven, the Netherlands on 24 May 1996. The present report summarises the discussion and the main conclusions. It was generally agreed that analysis of toxicological data offers valuable insights. It was felt, however, that conversion factors should be applied with caution. There was much concern about the regulatory and political status of indicative NOAELs. It was feared that indicative NOAELs would eventually be regarded as scientifically well-derived NOAELs. Therefore, a clear distinction should be made between statistically estimated indicative NOAELs and NOAELs based on adequate toxicological data. Furthermore, it was stressed that conversion factors should not be used if adequate toxicity data are available. Though the conversion factors were considered to be rather large, the choice of the percentile and the confidence interval were considered to be a political rather than a scientifical issue. The general opinion was that conversion factors were not applicable yet.

RIVM rapport:In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt., In the RIVM report 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', a pragmatic method for estimating a chronic NOAEL has been described. Conversion factors were derived by statistically evaluating the ratio distributions of short-term and chronic toxicity data. These conversion factors were defined as the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution. In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. To discuss the possibilities and the limitations of statistically derived conversion factors, a meeting was organised at RIVM, Bilthoven, the Netherlands on 24 May 1996. The present report summarises the discussion and the main conclusions. It was generally agreed that analysis of toxicological data offers valuable insights. It was felt, however, that conversion factors should be applied with caution. There was much concern about the regulatory and political status of indicative NOAELs. It was feared that indicative NOAELs would eventually be regarded as scientifically well-derived NOAELs. Therefore, a clear distinction should be made between statistically estimated indicative NOAELs and NOAELs based on adequate toxicological data. Furthermore, it was stressed that conversion factors should not be used if adequate toxicity data are available. Though the conversion factors were considered to be rather large, the choice of the percentile and the confidence interval were considered to be a political rather than a scientifical issue. The general opinion was that conversion factors were not applicable yet.

RIVM rapport:Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied., The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given.

RIVM rapport:Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal, For the setting of Health-Based-Acceptable-Exposure-Levels (HBAELs), such as Acceptable Daily Intake (ADI) or Tolerable Daily Intake (TDI), chronic toxicity data of chemical substances are required. However, the available data sets often contain acute and sub-acute toxicity data only. To estimate a chronic No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronic) from these limited data, a pragmatic method was developed. Conversion factors were assessed by evaluating the distributions of ratios between (sub-)acute and chronic toxicity data for a large number of compounds. We defined the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution as a conversion factor to estimate a NOAELchronic (i.e. indicative NOAELchronic). In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. For orally dosed compounds, the NOAELsub-acute correlated better to the NOAEL chronic than the LD50. Therefore, we recommend to derive an indicative NOAELchronic from a NOAELsub-acute. Based on 57 ratios of NOAELsub-acute to NOAEL chronic, we assessed for the NOAELsub-acute a conversion factor of 92. For the LD50 (n = 244), the conversion factor was 1.7x10.000. Multiple regression analysis showed that the combination of an LD50 and NOAELsub-acute hardly improved the estimation of NOAEL chronic, compared to a model having only a NOAELsub-acute available. In view of the poor correlation of the LD50 with the NOAELchronic and the low surplus value of the LD50 when a NOAELsub-acute is available, the requisite of acute studies should be reconsidered. Analysis of the inhalatory data resulted in conversion factors of 8.8x10.000 and 6.8x10.000 for an LC50 and a NOAELsub-acute, respectively. These large factors are partly due to the small number of substances for which ratios could be calculated. The evaluation of the ratio of the NOAELsemichronic to NOAELchronic

RIVM rapport:In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen., In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB.

RIVM rapport:The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given., Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied.

RIVM rapport:In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB., In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen.

Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied., The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given.

Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal, For the setting of Health-Based-Acceptable-Exposure-Levels (HBAELs), such as Acceptable Daily Intake (ADI) or Tolerable Daily Intake (TDI), chronic toxicity data of chemical substances are required. However, the available data sets often contain acute and sub-acute toxicity data only. To estimate a chronic No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronic) from these limited data, a pragmatic method was developed. Conversion factors were assessed by evaluating the distributions of ratios between (sub-)acute and chronic toxicity data for a large number of compounds. We defined the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution as a conversion factor to estimate a NOAELchronic (i.e. indicative NOAELchronic). In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. For orally dosed compounds, the NOAELsub-acute correlated better to the NOAEL chronic than the LD50. Therefore, we recommend to derive an indicative NOAELchronic from a NOAELsub-acute. Based on 57 ratios of NOAELsub-acute to NOAEL chronic, we assessed for the NOAELsub-acute a conversion factor of 92. For the LD50 (n = 244), the conversion factor was 1.7x10.000. Multiple regression analysis showed that the combination of an LD50 and NOAELsub-acute hardly improved the estimation of NOAEL chronic, compared to a model having only a NOAELsub-acute available. In view of the poor correlation of the LD50 with the NOAELchronic and the low surplus value of the LD50 when a NOAELsub-acute is available, the requisite of acute studies should be reconsidered. Analysis of the inhalatory data resulted in conversion factors of 8.8x10.000 and 6.8x10.000 for an LC50 and a NOAELsub-acute, respectively. These large factors are partly due to the small number of substances for which ratios could be calculated. The evaluation of the ratio of the NOAELsemichronic to NOAELchronic

In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen., In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB.

In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB., In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen.

The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given., Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied.

RIVM rapport:Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied., The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given.

RIVM rapport:Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal, For the setting of Health-Based-Acceptable-Exposure-Levels (HBAELs), such as Acceptable Daily Intake (ADI) or Tolerable Daily Intake (TDI), chronic toxicity data of chemical substances are required. However, the available data sets often contain acute and sub-acute toxicity data only. To estimate a chronic No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronic) from these limited data, a pragmatic method was developed. Conversion factors were assessed by evaluating the distributions of ratios between (sub-)acute and chronic toxicity data for a large number of compounds. We defined the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution as a conversion factor to estimate a NOAELchronic (i.e. indicative NOAELchronic). In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. For orally dosed compounds, the NOAELsub-acute correlated better to the NOAEL chronic than the LD50. Therefore, we recommend to derive an indicative NOAELchronic from a NOAELsub-acute. Based on 57 ratios of NOAELsub-acute to NOAEL chronic, we assessed for the NOAELsub-acute a conversion factor of 92. For the LD50 (n = 244), the conversion factor was 1.7x10.000. Multiple regression analysis showed that the combination of an LD50 and NOAELsub-acute hardly improved the estimation of NOAEL chronic, compared to a model having only a NOAELsub-acute available. In view of the poor correlation of the LD50 with the NOAELchronic and the low surplus value of the LD50 when a NOAELsub-acute is available, the requisite of acute studies should be reconsidered. Analysis of the inhalatory data resulted in conversion factors of 8.8x10.000 and 6.8x10.000 for an LC50 and a NOAELsub-acute, respectively. These large factors are partly due to the small number of substances for which ratios could be calculated. The evaluation of the ratio of the NOAELsemichronic to NOAELchronic

RIVM rapport:In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen., In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB.

RIVM rapport:The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given., Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied.

RIVM rapport:In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB., In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen.

RIVM rapport:Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied., The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given.

RIVM rapport:Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal, For the setting of Health-Based-Acceptable-Exposure-Levels (HBAELs), such as Acceptable Daily Intake (ADI) or Tolerable Daily Intake (TDI), chronic toxicity data of chemical substances are required. However, the available data sets often contain acute and sub-acute toxicity data only. To estimate a chronic No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronic) from these limited data, a pragmatic method was developed. Conversion factors were assessed by evaluating the distributions of ratios between (sub-)acute and chronic toxicity data for a large number of compounds. We defined the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution as a conversion factor to estimate a NOAELchronic (i.e. indicative NOAELchronic). In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. For orally dosed compounds, the NOAELsub-acute correlated better to the NOAEL chronic than the LD50. Therefore, we recommend to derive an indicative NOAELchronic from a NOAELsub-acute. Based on 57 ratios of NOAELsub-acute to NOAEL chronic, we assessed for the NOAELsub-acute a conversion factor of 92. For the LD50 (n = 244), the conversion factor was 1.7x10.000. Multiple regression analysis showed that the combination of an LD50 and NOAELsub-acute hardly improved the estimation of NOAEL chronic, compared to a model having only a NOAELsub-acute available. In view of the poor correlation of the LD50 with the NOAELchronic and the low surplus value of the LD50 when a NOAELsub-acute is available, the requisite of acute studies should be reconsidered. Analysis of the inhalatory data resulted in conversion factors of 8.8x10.000 and 6.8x10.000 for an LC50 and a NOAELsub-acute, respectively. These large factors are partly due to the small number of substances for which ratios could be calculated. The evaluation of the ratio of the NOAELsemichronic to NOAELchronic

RIVM rapport:In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen., In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB.

RIVM rapport:The process of human risk assessment can be divided into hazard identification, dose-response assessment, exposure assessment and risk characterisation. For human risk assessment quantitative methods and models are applied. Which model should be applied depends on the nature of the question to be answered. A simple model can be applied if a standard has to be established, while a more complex model is required in the case a standard is exceeded and the health impact on a population has to be quantified. In this report an overview is given of important dose-response assessment methods and models as well as their application area. A distinction is made in methods and models for genotoxic compounds and non-genotoxic compounds. The non-genotoxic compounds are assumed to have a threshold below which no effect occurs. Methods to estimate the threshold dose and to derive a human reference dose are presented. Furthermore, extrapolation problems that arise when animal data have to be translated to human data are discussed briefly. PBPK modelling is discussed as a method to improve interspecies extrapolation. For non-genotoxic as well as genotoxic compounds curve-fitting models are described. In addition a biologically based model for genotoxic agents is briefly discussed. Finally methods that are applied and investigated at RIVM are presented and recommendations are given., Het proces van de humane risicoschatting kan verdeeld worden in risico-identificatie, vaststellen van dosis-respons relaties, vaststellen van blootstelling en risico-karakterisering. In de humane risicoschatting worden kwantitatieve methoden en modellen toegepast. Welk model dient te worden toegepast is afhankelijk van de vraagstelling. Voor het stellen van een norm kan een eenvoudig model gebruikt worden. Indien een norm overschreden wordt, en men wil een schatting van de gevolgen voor de gezondheid van de bevolking, dan is een complex model noodzakelijk. In dit rapport wordt een overzicht gegeven van een aantal belangrijke dosis-responsmodellen en methoden. Daarnaast wordt aangegeven waarvoor de verschillende methoden gebruikt kunnen worden.Het rapport is onderverdeeld in methoden en modellen voor genotoxische stoffen en niet genotoxische stoffen. Aangenomen wordt dat niet-genotoxische stoffen een drempelwaarde hebben waaronder geen effect optreedt. Voor deze stoffen wordt een overzicht gegeven van methoden om de drempelwaarde te schatten en methoden om een toxiciteitsnorm voor mensen vast te stellen. Daarnaast worden enkele extrapolatieproblemen die ontstaan bij het vertalen van diergegevens naar de mens in het kort beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd wat "physiologically-based pharmacokinetic" (PBPK) modellen zijn en welke extrapolatieproblemen ermee kunnen worden opgelost Voor non-genotoxische en genotoxische stoffen worden enkele dosis-responsmodellen beschreven. Zowel curve-fit procedures als biologische modellen worden gepresenteerd.Ten slotte wordt een overzicht gegeven van modellen die gebruikt en onderzocht worden binnen het RIVM en wordt aangegeven wat, met het oog op de toekomst, belangrijk is op dit gebied.

RIVM rapport:In this report a brief overview is given concerning PCBs and dioxins in food. Background levels and the way PCBs and dioxins enter the environment are described. In the risk assessment part of the report an evaluation of toxicity is given, the way standards for dioxins and PCBs have been determined, which analysis methods are used as well as which levels of PCBs and dioxins have been measured in various food items. Finally, in the risk management part of this report it is tried to make clear what measures have been taken to reduce the risks related to exposure to dioxin and PCB., In dit rapport wordt in het kort een overzicht gegeven van de stand van zaken op het gebied van PCBs en dioxines in voedsel. Achtergrondblootstelling en de manier waarop deze achtergrondblootstelling ontstaat wordt besproken. In de risicobeoordeling wordt een overzicht gegeven van de toxicologische effecten, de wijze waarop een norm voor PCBs en dioxines is afgeleid, welke meetmethoden gebruikt worden en welke concentraties van PCBs en dioxines in verschillende voedingsmiddelen voorkomen. In het risico management deel wordt inzicht gegeven in de maatregelen die genomen zijn om de risico's ten gevolge van blootstelling aan PCBs en dioxines te verminderen.

RIVM rapport:Abstract niet beschikbaar, In general, the exposure of experimental animals to inhalable compounds is discontinuous rather than continuous. Of interest however are the chronic toxic effects which occur after a lifetime of continuous exposure. For the extrapolation of discontinuous to continuous exposition Haber's Law: Concentration * Time = constant (toxic) effect is applied. In this report, the underlying assumptions of Haber's rule are reviewed. From studies of literature, it is concluded that Haber's Law has limited validity. It can be reasoned that only at low dose ranges at which toxicokinetic processes are far from saturated, Haber's Law may be valid. Unfortunately, no scientific data are available on the validity of Haber's Law in the NOAEL-dose range. Therefore, no clear statements on the validity of Haber's Law in the extrapolation of NOAELs of discontinuous to continuous exposure can be made. However, it can be reasonably expected that Haber's rule may be valid for certain groups of compounds. These compounds include: 1. agents with direct local irreversible toxicity. 2. agents with direct systemic irreversible toxicity which equilibrate rapidly with the blood. 3. agents with indirect irreversible toxicity of which the toxic metabolites hardly undergo further detoxification and evoke a rapid toxic response. In case of systemic toxicity a rapid equilibration with the blood is a prerequisite.

RIVM rapport:Abstract niet beschikbaar, In general, the exposure of experimental animals to inhalable compounds is discontinuous rather than continuous. Of interest however are the chronic toxic effects which occur after a lifetime of continuous exposure. For the extrapolation of discontinuous to continuous exposition Haber's Law: Concentration * Time = constant (toxic) effect is applied. In this report, the underlying assumptions of Haber's rule are reviewed. From studies of literature, it is concluded that Haber's Law has limited validity. It can be reasoned that only at low dose ranges at which toxicokinetic processes are far from saturated, Haber's Law may be valid. Unfortunately, no scientific data are available on the validity of Haber's Law in the NOAEL-dose range. Therefore, no clear statements on the validity of Haber's Law in the extrapolation of NOAELs of discontinuous to continuous exposure can be made. However, it can be reasonably expected that Haber's rule may be valid for certain groups of compounds. These compounds include: 1. agents with direct local irreversible toxicity. 2. agents with direct systemic irreversible toxicity which equilibrate rapidly with the blood. 3. agents with indirect irreversible toxicity of which the toxic metabolites hardly undergo further detoxification and evoke a rapid toxic response. In case of systemic toxicity a rapid equilibration with the blood is a prerequisite.

RIVM rapport:Abstract niet beschikbaar, In general, the exposure of experimental animals to inhalable compounds is discontinuous rather than continuous. Of interest however are the chronic toxic effects which occur after a lifetime of continuous exposure. For the extrapolation of discontinuous to continuous exposition Haber's Law: Concentration * Time = constant (toxic) effect is applied. In this report, the underlying assumptions of Haber's rule are reviewed. From studies of literature, it is concluded that Haber's Law has limited validity. It can be reasoned that only at low dose ranges at which toxicokinetic processes are far from saturated, Haber's Law may be valid. Unfortunately, no scientific data are available on the validity of Haber's Law in the NOAEL-dose range. Therefore, no clear statements on the validity of Haber's Law in the extrapolation of NOAELs of discontinuous to continuous exposure can be made. However, it can be reasonably expected that Haber's rule may be valid for certain groups of compounds. These compounds include: 1. agents with direct local irreversible toxicity. 2. agents with direct systemic irreversible toxicity which equilibrate rapidly with the blood. 3. agents with indirect irreversible toxicity of which the toxic metabolites hardly undergo further detoxification and evoke a rapid toxic response. In case of systemic toxicity a rapid equilibration with the blood is a prerequisite.