Search

De lever heeft een enorm regeneratief vermogen nadat een deel van de lever verwijderd is of nadat schade door toxines is ontstaan. Rond 70% van de lever van een mens kan veilig verwijderd worden door middel van een partiële leverresectie. Dit zou noodzakelijk kunnen zijn bij patiënten met levercancer. Terwijl de lever in sommige gevallen dankzij het regeneratief vermogen kan herstellen, zijn er patiënten die uiteindelijk aan leverinsufficiëntie overleiden omdat de therapeutische opties erg gelimiteerd zijn. Daarom is er belangstelling om nieuwe therapeutische opties voor patiënten met leverinsufficiëntie te ontwikkelen. Bloedplaatjes staan bekend voor hun hemostatische functies toch is er recent ontdekt dat bloedplaatjes ook betrokken zijn bij de stimulatie van leverregeneratie. De molekulaire mechanismes achter bloedplaatjes gemedieerde leverregeneratie zijn grotendeels nog onduidelijk. In dit proefschrift worden de resultaten van verschillende in vitro en in vivo studies beschreven waarbij de onderliggende molekulaire mechanisms van bloedplaatjes gemedieerde leverregeneratie onderzocht worden. Op dit moment wordt er aangenomen dat groeifactoren, die in bloedplatjes opgeslaan zijn leverregeneratie bevorderen. In tegenstelling, hebben wij in een prospectieve klinische studie aangetoond dat er geen bewijs te vinden is dat deze groeifactoren daadwerkelijk betrokken zijn bij leverregeneratie. In een in vitro studie hebben wij een nieuwe mechansime opgehelderd, waarbij bloedplaatjes de groei van levercellen stimuleren. Wij hebben ontdekt dat bloedplaatjes (die geen celkern hebben en dus ook geen DNA) hun RNA kunnen overdragen aan de levercellen, die hiervan weer eiwitten kan maken. Dit proces is essentieel voor de stimulatie van levercellen door bloedplaatjes. Verder hebben wij in vivo modellen bloedplaatjes interactie met de regenererende lever bestudeerd. Deze studies hebben een “sleutel molecuul” te voorschijn gebracht dat cruciaal is voor de bloedplaatjes influx, The liver has the unique capacity to fully regenerate after surgical removal of part of the liver or after major injury by for example toxins. The regenerative capacity of the liver allows for surgical removal of up to 70% of the liver volume, which may be required in patients with cancer. However, in some patients liver regeneration fails and patients may die from liver insufficiency as limited therapeutic options in such patients are currently available. Therefore, new therapeutic options to stimulate liver regeneration are of considerable interest. Blood platelets are well known for their role in cessation of bleeding, but have a recently described unexpected role in liver regeneration. However, the molecular mechanisms underlying platelet-mediated stimulation of liver regeneration are unclear. This thesis decribes the results of several in vitro and in vivo studies in which mechanisms underlying platelet-mediated liver regeneration were investigated. Currently it is widely assumed that certain proteins (growth factors) stored within platelets drive liver regeneration. However, in a prospective clinical study we found no evidence for a role of these proteins for liver regeneration in humans. We did elucidate a unique new mechanism by which platelets stimulate growth of liver cells. Specifically, we have found that platelets, a cell that lacks a nucleus (and consequently DNA), transfers genetic material (RNA) to liver cells, which in turn translate this RNA to protein. We demonstrated that this RNA transfer is key in stimulation of liver cells by platelets. Additionally, we used in vivo models to visualize platelet interactions with the regenerating liver. These studies identified a key molecule involved in platelet recruitment to the regenerating liver and the regenerative process itself. The studies described in this thesis have resulted in a better understanding on the mechanism underlying platelet-mediated stimulation of liver regeneration, and have i