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Despite important advances in cancer treatments, metastasis remains the major cause of cancer mortality. In the complex tumor microenvironment, several malignant and non-malignant cell types, as well as components of the extracellular matrix (ECM), interact together to promote the metastatic process (1, 2). Stromal cells, which are already present in the tumor microenvironment (TME), are recruited from distant sites and “educated” by cancer cells through a dynamic cross-talk involving growth factors, cytokines, chemokines, miRNAs, and exosomes (3, 4). These primed cells, including cancer-associated fibroblasts, tumor-associated mesenchymal stem cells, tumor-associated macrophages, and other immune cells acquire a pro-metastatic function that supports tumor cells in each step of the metastatic cascade (4). Importantly, the bi-directional communication between tumor microenvironment and cancer cells induces the epithelial-mesenchymal-transition (EMT) that in turn elicits profound morphological and functional changes in tumor cells, triggering a mesenchymal-like phenotype with higher invasive potential (5). A crucial step in the establishment of metastases includes the formation of a pre-metastatic niche where recruited stromal cells contribute to creating a favorable microenvironment that permits cancer cell seeding (6). To successfully germ in a distant site, cancer cells need to find nutrients, an ECM that can support their attachment, and stromal cells that help them with paracrine signaling to survive and proliferate in the new environment (1). Responding to this complex scenario, this Research Topic aims to bring together more recent studies and discoveries that shed light on the molecular mechanisms and signaling pathways involved in the cross-talk between TME and cancer cells. The special issue on the “Tumor Microenvironment: Molecular Mechanisms and Signaling Pathways Involved in Metastatic Progression” includes 27 original articles, 11 review articles, and th

Simple Summary: NRP-1, a co-receptor of the EGFR, represented an interesting candidate to investigate in HNSCC, as Cetuximab, in combination with radio and chemotherapy, provided the first targeted therapy scheme approved by the FDA as a standard of care for patients with recurrent or metastatic HNSCC. High levels of NRP-1 expression significantly correlated with a shorter overall survival in both Oral Squamous Cell Carcinoma and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma diagnosed patients, suggesting a prognostic role for this protein. In HNSCC cell lines in vitro experiments, NRP-1 sustained EGFR activation upon CDDP exposure, together with activation of downstream MAPK/AKT pathways. Furthermore, NRP-1 modulated the responsiveness to CDDP treatment. Abstract: Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) includes a group of aggressive malignancies characterized by the overexpression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) in 90% of cases. Neuropilin-1 (NRP-1) acts as an EGFR co-receptor, enhancing, upon ligand stimulation, EGFR signaling in several cellular models. However, NRP-1 remains poorly characterized in HNSCC. By utilizing in vitro cellular models of HNSCC, we report that NRP-1 is involved in the regulation of EGFR signaling. In fact, NRP-1 can lead to cisplatin-induced EGFR phosphorylation, an escape mechanism activated by cancer cells upon cytotoxic stress. Furthermore, we evaluated Neuropilin-1 staining in tissue samples of an HNSCC case series (n = 218), unraveling a prognostic value for the Neuropilin-1 tissue expression. These data suggest a potential role for NRP-1 in HNSCC cancer progression, expanding the repertoire of signaling in which NRP-1 is involved and eliciting the need for further investigations on NRP-1 as a suitable target for HNSCC novel therapeutic approaches.

Epithelial tumor progression often involves epithelial-mesenchymal transition (EMT). We report that increased intracellular levels of thyroid hormone (TH) promote the EMT and malignant evolution of squamous cell carcinoma (SCC) cells. TH induces the EMT by transcriptionally up-regulating ZEB-1, mesenchymal genes and metalloproteases and suppresses E-cadherin expression. Accordingly, in human SCC, elevated D2 (the T3-producing enzyme) correlates with tumor grade and is associated with an increased risk of postsurgical relapse and shorter disease-free survival. These data provide the first in vivo demonstration that TH and its activating enzyme, D2, play an effective role not only in the EMT but also in the entire neoplastic cascade starting from tumor formation up to metastatic transformation, and supports the concept that TH is an EMT promoter. Our studies indicate that tumor progression relies on precise T3 availability, suggesting that pharmacological inactivation of D2 and TH signaling may suppress the metastatic proclivity of SCC., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Il carcinoma squamoso del cavo orale (OSCC) è il tumore più frequente della regione testa-collo. A livello mondiale, rappresenta il quinto tumore per incidenza e la sesta causa di mortalità per cancro negli Stati Uniti. La chirurgia rappresenta lo standard terapeutico per questo tumore, nelle fasi iniziali di sviluppo. Tuttavia, nelle fasi avanzate di progressione, gli OSCC sono non-responsivi a radio/chemioterapia, e frequentemente mostrano un decorso inesorabilmente fatale. I meccanismi biomolecolari responsabili della scarsa risposta degli OSCC alla terapia restano tuttora in gran parte sconosciuti. Recentemente, è stato evidenziato che un sottogruppo di OSCC, positivi per infezione da HPV, presentano un comportamento meno aggressivo ed una migliore risposta alla radioterapia. Abbiamo quindi studiato una serie di OSCC primitivi e metastatici, con o senza associata infezione da HPV, confrontandone i dati di follow-up con l’espressione immunoistochimica del fattore 1 di assemblaggio cromatinico (CAF1) e di marcatori di staminalità. E’ infatti stato evidenziato recentemente che CAF-1, istone chaperone con ruolo altamente specializzato durante la replicazione e riparazione del DNA, costituisce un sensibile marker di proliferazione, di valore prognostico in diverse neoplasie umane, comprendenti l’OSCC. Inoltre, si moltiplicano in letteratura le segnalazioni di un ruolo rilevante della staminalità nell’acquisizione dell’aggressività biologica dei tumori maligni. I nostri risultati indicano che la simultanea espressione di CAF1 e di markers di staminalità si associa al gruppo di OSCC metastatizzanti, ed è inversamente proporzionale alla presenza dell’HPV. Ciò potrà rivelarsi utile nella selezione del sottogruppo di pazienti con OSCC da candidare a nuove terapie molecolari con bersaglio costituito da marcatori di staminalità e/o proteine del complesso CAF-1.

Il carcinoma squamoso del cavo orale (OSCC) è il tumore più frequente della regione testa-collo. A livello mondiale, rappresenta il quinto tumore per incidenza e la sesta causa di mortalità per cancro negli Stati Uniti. La chirurgia rappresenta lo standard terapeutico per questo tumore, nelle fasi iniziali di sviluppo. Tuttavia, nelle fasi avanzate di progressione, gli OSCC sono non-responsivi a radio/chemioterapia, e frequentemente mostrano un decorso inesorabilmente fatale. I meccanismi biomolecolari responsabili della scarsa risposta degli OSCC alla terapia restano tuttora in gran parte sconosciuti. Recentemente, è stato evidenziato che un sottogruppo di OSCC, positivi per infezione da HPV, presentano un comportamento meno aggressivo ed una migliore risposta alla radioterapia. Abbiamo quindi studiato una serie di OSCC primitivi e metastatici, con o senza associata infezione da HPV, confrontandone i dati di follow-up con l’espressione immunoistochimica del fattore 1 di assemblaggio cromatinico (CAF1) e di marcatori di staminalità. E’ infatti stato evidenziato recentemente che CAF-1, istone chaperone con ruolo altamente specializzato durante la replicazione e riparazione del DNA, costituisce un sensibile marker di proliferazione, di valore prognostico in diverse neoplasie umane, comprendenti l’OSCC. Inoltre, si moltiplicano in letteratura le segnalazioni di un ruolo rilevante della staminalità nell’acquisizione dell’aggressività biologica dei tumori maligni. I nostri risultati indicano che la simultanea espressione di CAF1 e di markers di staminalità si associa al gruppo di OSCC metastatizzanti, ed è inversamente proporzionale alla presenza dell’HPV. Ciò potrà rivelarsi utile nella selezione del sottogruppo di pazienti con OSCC da candidare a nuove terapie molecolari con bersaglio costituito da marcatori di staminalità e/o proteine del complesso CAF-1.

Il carcinoma squamoso del cavo orale (OSCC) è il tumore più frequente della regione testa-collo. A livello mondiale, rappresenta il quinto tumore per incidenza e la sesta causa di mortalità per cancro negli Stati Uniti. La chirurgia rappresenta lo standard terapeutico per questo tumore, nelle fasi iniziali di sviluppo. Tuttavia, nelle fasi avanzate di progressione, gli OSCC sono non-responsivi a radio/chemioterapia, e frequentemente mostrano un decorso inesorabilmente fatale. I meccanismi biomolecolari responsabili della scarsa risposta degli OSCC alla terapia restano tuttora in gran parte sconosciuti. Recentemente, è stato evidenziato che un sottogruppo di OSCC, positivi per infezione da HPV, presentano un comportamento meno aggressivo ed una migliore risposta alla radioterapia. Abbiamo quindi studiato una serie di OSCC primitivi e metastatici, con o senza associata infezione da HPV, confrontandone i dati di follow-up con l’espressione immunoistochimica del fattore 1 di assemblaggio cromatinico (CAF1) e di marcatori di staminalità. E’ infatti stato evidenziato recentemente che CAF-1, istone chaperone con ruolo altamente specializzato durante la replicazione e riparazione del DNA, costituisce un sensibile marker di proliferazione, di valore prognostico in diverse neoplasie umane, comprendenti l’OSCC. Inoltre, si moltiplicano in letteratura le segnalazioni di un ruolo rilevante della staminalità nell’acquisizione dell’aggressività biologica dei tumori maligni. I nostri risultati indicano che la simultanea espressione di CAF1 e di markers di staminalità si associa al gruppo di OSCC metastatizzanti, ed è inversamente proporzionale alla presenza dell’HPV. Ciò potrà rivelarsi utile nella selezione del sottogruppo di pazienti con OSCC da candidare a nuove terapie molecolari con bersaglio costituito da marcatori di staminalità e/o proteine del complesso CAF-1.