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In etwa 2-10% aller Krebsleiden findet man eine Metastase vor bei unbekanntem Primärtumor, der mit der üblichen Diagnostik nicht bestimmt werden kann. Meist handelt es sich hierbei um ein metastasierendes Adenokarzinom. Als Hilfsmittel bei der immunhistochemischen Differenzierung solcher Metastasen ist ein statistisches Verfahren entwickelt worden. Dabei können Wahrscheinlichkeitsangaben für die mögliche Organlokalisation des Primärtumors auf der Grundlage von immunhistologischen Färbeergebnissen mit 7 verschiedenen Tumormarkern (CEA, CK7, CK20, ER, GCDFP-15, Surfactant A, Vimentin) geliefert werden. Das histologische Untersuchungsmaterial umfaßte 313 Adenokarzinommetastasen mit bekanntem Primärtumor in Mamma, Ovar, Lunge, Niere, Kolon, Magen und Pankreas. Unter der Annahme einer ausreichenden Diagnosesicherheit bei einer Zuordnungswahrscheinlichkeit von >=90% konnten mit Hilfe des Verfahrens 46% der Metastasen ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Die Methode erreicht dabei eine Spezifität von 95%. Mamma- und Lungenadenokarzinommetastasen wurden vor allem aufgrund des positiven Färbeergebnisses für ihren spezifischen Marker GCDFP-15 bzw. Surfactant A differenziert. Da die Diagnose hierbei unabhängig von den übrigen Ergebnissen gestellt werden konnte, wird die Anwendung des Verfahrens besonders bedeutsam für Metastasen, die ihren organspezifischen Marker nicht exprimieren, bzw. für Kolon-, Nieren- und Ovarialkarzinommetastasen, die zum Teil charakteristische Markerspektren aufweisen und damit recht gut zu differenzieren waren. Eine Differenzierung von Magen- und Pankreaskarzinommetastasen war dagegen aufgrund der sehr ähnlichen Markerprofile nicht möglich. Das vorgestellte Programm läßt sich nicht nur als Diagnosehilfe für den Immunhistologen nutzen, sondern läßt auch eine bessere Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit verwendeter Markerkombinationen zu, so dass evtl. eine effektivere Antikörper-Auswahl getroffen werden kann., Cancer of unknown primary origin is a common clinical syndrome and accounts for 2-10% of all cancer diagnoses. Most of these cases are related to a metastatic adenocarcinoma. We have developed and tested a statistical method which can serve as a diagnostic tool for the immunhistochemical differentiation of such metastases. Based on the different expression patterns of 7 tumor markers (CEA, CK 7, CK20, GCDFP-15, Vimentin, Surfactant A), the probability for a certain primary cancer site is calculated. To test the method, 313 metastases of adenocarcinoma with primary sites in the breast, the ovary, the kidney, the colon, the stomach, the pancreas and the lung were examined. Taking the diagnosis to be reliable if the method identifies a certain cancer site with a probability of 90 %, we find that we could differentiate 46 % of the metastases with a specificity of 95 %. Metastases of breast and lung carcinoma were identified mainly based on the expression of their specific markers Surfactant A and GCDFP-15. The procedure becomes especially useful, if a specific marker does not exist, or if the staining result is negative. Metastases of carcinoma from the kidney, the colon and the ovary could be differentiated, because they often exhibit specific expression patterns. In contrast, metastases from stomach and pancreas carcinoma have very similar immunhistochemical properties. Here, a differentiation was not possible. The suggested method can help immunhistochemists not only in the diagnosis, but also to estimate the diagnostic value of certain combinations of tumor markers.

In etwa 2-10% aller Krebsleiden findet man eine Metastase vor bei unbekanntem Primärtumor, der mit der üblichen Diagnostik nicht bestimmt werden kann. Meist handelt es sich hierbei um ein metastasierendes Adenokarzinom. Als Hilfsmittel bei der immunhistochemischen Differenzierung solcher Metastasen ist ein statistisches Verfahren entwickelt worden. Dabei können Wahrscheinlichkeitsangaben für die mögliche Organlokalisation des Primärtumors auf der Grundlage von immunhistologischen Färbeergebnissen mit 7 verschiedenen Tumormarkern (CEA, CK7, CK20, ER, GCDFP-15, Surfactant A, Vimentin) geliefert werden. Das histologische Untersuchungsmaterial umfaßte 313 Adenokarzinommetastasen mit bekanntem Primärtumor in Mamma, Ovar, Lunge, Niere, Kolon, Magen und Pankreas. Unter der Annahme einer ausreichenden Diagnosesicherheit bei einer Zuordnungswahrscheinlichkeit von >=90% konnten mit Hilfe des Verfahrens 46% der Metastasen ihrem Primärtumor zugeordnet werden. Die Methode erreicht dabei eine Spezifität von 95%. Mamma- und Lungenadenokarzinommetastasen wurden vor allem aufgrund des positiven Färbeergebnisses für ihren spezifischen Marker GCDFP-15 bzw. Surfactant A differenziert. Da die Diagnose hierbei unabhängig von den übrigen Ergebnissen gestellt werden konnte, wird die Anwendung des Verfahrens besonders bedeutsam für Metastasen, die ihren organspezifischen Marker nicht exprimieren, bzw. für Kolon-, Nieren- und Ovarialkarzinommetastasen, die zum Teil charakteristische Markerspektren aufweisen und damit recht gut zu differenzieren waren. Eine Differenzierung von Magen- und Pankreaskarzinommetastasen war dagegen aufgrund der sehr ähnlichen Markerprofile nicht möglich. Das vorgestellte Programm läßt sich nicht nur als Diagnosehilfe für den Immunhistologen nutzen, sondern läßt auch eine bessere Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit verwendeter Markerkombinationen zu, so dass evtl. eine effektivere Antikörper-Auswahl getroffen werden kann., Cancer of unknown primary origin is a common clinical syndrome and accounts for 2-10% of all cancer diagnoses. Most of these cases are related to a metastatic adenocarcinoma. We have developed and tested a statistical method which can serve as a diagnostic tool for the immunhistochemical differentiation of such metastases. Based on the different expression patterns of 7 tumor markers (CEA, CK 7, CK20, GCDFP-15, Vimentin, Surfactant A), the probability for a certain primary cancer site is calculated. To test the method, 313 metastases of adenocarcinoma with primary sites in the breast, the ovary, the kidney, the colon, the stomach, the pancreas and the lung were examined. Taking the diagnosis to be reliable if the method identifies a certain cancer site with a probability of 90 %, we find that we could differentiate 46 % of the metastases with a specificity of 95 %. Metastases of breast and lung carcinoma were identified mainly based on the expression of their specific markers Surfactant A and GCDFP-15. The procedure becomes especially useful, if a specific marker does not exist, or if the staining result is negative. Metastases of carcinoma from the kidney, the colon and the ovary could be differentiated, because they often exhibit specific expression patterns. In contrast, metastases from stomach and pancreas carcinoma have very similar immunhistochemical properties. Here, a differentiation was not possible. The suggested method can help immunhistochemists not only in the diagnosis, but also to estimate the diagnostic value of certain combinations of tumor markers.

Die Arbeit umfaßt erstens einen Literaturüberblick über die charakteristischen Merkmale und Besonderheiten des verrukösen Karzinoms (VK) und die Prognose bei unterschiedlichen therapeutischen Herangehensweisen. Von besonderem Interesse ist die LK-Metastasierung von VK. In der Literaturauswertung konnten dabei 18 Fälle ermittelt werden; dabei waren nur in einem Fall Fernmetastasen vorhanden. Die Prognose von VK ist gut bei einer adäquaten chirurgischen Therapie; die Mitbehandlung des Lymphabstromgebietes sollte nicht routinemäßig erfolgen. Zweiter Schwerpunkt der Arbeit ist eine Auswertung des Patientengutes der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Charité (24 Patienten) und der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Charité (13 Patienten) unter der besonderen Fragestellung des Metastasierungsverhaltens und der Prognose von VK. In 2 Fällen wurden LK-Metastasen eines VK festgestellt. In keinem Fall ist das VK als Todesursache eines Patienten bekannt. Bei 8 Patienten traten Rezidive auf. Es wurde festgestellt, daß größere Tumoren schneller und häufiger rezidivieren. Bei der Hälfte der Patienten trat das Rezidiv 4 bis 9 Monate post operationem auf. Die Früherkennung von VK ist wichtig, denn die Prognose ist umso besser, je kleiner der Tumor ist., The paper comprises first an assessment of literature about the characteristics, and the particularities of verrucous carcinoma (VC), and prognosis dependent on the different therapies. Of particular interest is the lymph node metastatic invasion of VC. The assessment of literature showed in 18 cases lymph node metastases; one VC of these had distant metastases. The prognosis of VC is excellent with adequate surgical therapy. Lymph node treatment should not be routine. Second point of the paper is the assessment of data of 24 patients with VC of the Clinic for Oral and Maxillo-Facial surgery of the Charité and 13 patients with VC of the Clinic for Otorhinolaryngology of the Charité with special attention on metastatic invasion and prognosis of VC. Two patients had lymph node metastases caused by a VC. In no case VC is known as cause of death. Eight patients had relapses. Half of these patients had relapse 4 to 9 monthes post operationem. It was established that larger tumors relapse more often and faster. Early detection of VC is necessary, because the prognosis is the better the smaller the tumor is.

Die Arbeit umfaßt erstens einen Literaturüberblick über die charakteristischen Merkmale und Besonderheiten des verrukösen Karzinoms (VK) und die Prognose bei unterschiedlichen therapeutischen Herangehensweisen. Von besonderem Interesse ist die LK-Metastasierung von VK. In der Literaturauswertung konnten dabei 18 Fälle ermittelt werden; dabei waren nur in einem Fall Fernmetastasen vorhanden. Die Prognose von VK ist gut bei einer adäquaten chirurgischen Therapie; die Mitbehandlung des Lymphabstromgebietes sollte nicht routinemäßig erfolgen. Zweiter Schwerpunkt der Arbeit ist eine Auswertung des Patientengutes der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Charité (24 Patienten) und der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Charité (13 Patienten) unter der besonderen Fragestellung des Metastasierungsverhaltens und der Prognose von VK. In 2 Fällen wurden LK-Metastasen eines VK festgestellt. In keinem Fall ist das VK als Todesursache eines Patienten bekannt. Bei 8 Patienten traten Rezidive auf. Es wurde festgestellt, daß größere Tumoren schneller und häufiger rezidivieren. Bei der Hälfte der Patienten trat das Rezidiv 4 bis 9 Monate post operationem auf. Die Früherkennung von VK ist wichtig, denn die Prognose ist umso besser, je kleiner der Tumor ist., The paper comprises first an assessment of literature about the characteristics, and the particularities of verrucous carcinoma (VC), and prognosis dependent on the different therapies. Of particular interest is the lymph node metastatic invasion of VC. The assessment of literature showed in 18 cases lymph node metastases; one VC of these had distant metastases. The prognosis of VC is excellent with adequate surgical therapy. Lymph node treatment should not be routine. Second point of the paper is the assessment of data of 24 patients with VC of the Clinic for Oral and Maxillo-Facial surgery of the Charité and 13 patients with VC of the Clinic for Otorhinolaryngology of the Charité with special attention on metastatic invasion and prognosis of VC. Two patients had lymph node metastases caused by a VC. In no case VC is known as cause of death. Eight patients had relapses. Half of these patients had relapse 4 to 9 monthes post operationem. It was established that larger tumors relapse more often and faster. Early detection of VC is necessary, because the prognosis is the better the smaller the tumor is.

Es wurde eine neue Färbemethode zur simultanen Darstellung von Estrogenrezeptoren (ER) und argyrophilen Nukleolus-organisierenden Regionen (AgNORs) entwickelt, um die Proliferationscharakteristika ER-positiver und ER-negativer Tumorzellen unabhängig voneinander zu bestimmen. Um eine mögliche gegenseitige Beeinflussung beider Färbemethoden auszuschließen wurden Serienschnitte 10 invasiv duktaler Mammakarzinome entweder mit einer der einzelnen Methoden oder mit der Simultanfärbemethode ER/AgNORs gefärbt und nachfolgend vergleichend untersucht. Durch Vermessung der histologischen Schnitte mit Hilfe der digitalen Bildanalyse konnten reziproke Effekte ausgeschlossen werden. Es konnte nachgewiesen werden, daß die simultane Färbung beider Marker zu einem reproduzierbaren und spezifischen Färberesultat führt. Es ist somit gerechtfertigt, AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellen zu messen. Histologische Schnitte von 49 invasiven Mammakarzinomen wurden simultan für ER und AgNORs gefärbt. In jeweils 100 ER-positiven und ER-negativen Tumorzellkernen wurden die AgNORs mit Hilfe des Bildverarbeitungssystems AMBA vermessen. Zur Quantifizierung der AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellkernen wurde das Programm AMBA\ orcolor angewendet. Die AgNOR-Konfiguration wird beschrieben durch Anzahl, Fläche und räumliche Verteilung innerhalb des Zellkerns. Zwischen ER-positiven und ER-negativen Zellen bestehen hochsignifikante Unterschiede. ER-negative Zellen des Mammakarzinoms besitzen eine größere Anzahl AgNORs (3,06 *0,67) verglichen mit den ER-positiven Zellen (1,65 *0,34). Nur die AgNOR-Parameter der ER-negativen Zellfraktion korrelierten mit anderen Malignitätsmarkern (Bloom-Richardson-Grading; Wachstumsfraktion (Ki-67)). Die ER-negativen Zellen lassen sich als Zellfraktion mit höherer Proliferationsaktivität charakterisieren. Die Ergebnisse zeigen, daß die ER-negativen Zellen des Mammakarzinoms einen entscheidenden Beitrag zur Tumorproliferation leisten und sehr wahrscheinli, A new staining method for simultaneous demonstration of Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs) was developed to measure the proliferation characteristics of ER-positive and ER-negative tumour cell independently. To rule out possible reciprocal effects of the two staining procedures serial slides of 10 invasive ductale breast cancers were stained with either the single staining methods or the simultaneous ER/AgNOR-staining method and investigated comparatively. Measuring the slides by means of image analysis reciprocal effects could be excluded. It could be proved that a simultaneous staining of both markers leads to a reproducible and specific staining result. It is concluded that it is justified to measure AgNORs in immunohistochemically stained cells. Specimens of 49 invasive breast cancers were stained simultaneously for Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs). AgNORs in 100 ER-positive and 100 ER-negative tumour cell nuclei were measured by means of the image analysis system AMBA. For the quantification of AgNORs within immunohistochemically stained nuclei the measuring program AMBA\ orcolor was used. AgNOR number, area and distribution within the nucleus describe the AgNOR-configuration. Highly significant differences between ER-positive and ER-negative tumour cells were found. ER-negative breast cancer cells have a larger amount of AgNORs within their nuclei (3,06 *0,67) compared to ER-positive cells (1,65 *0,34). A special clustering phenomenon in ER-positive cells was found. Only the AgNOR-parameters of the ER-negative cell fraction were found to be associated with other indicators of malignancy (Bloom-Richardson-Grading; Growth-Fraction (Ki-67)). The ER-negative cells of breast cancer are characterised as the cell fraction with a higher proliferation activity. The results indicate that the ER-negative cells of breast cancer mainly contribute to the tumour proliferation characteristic

Es wurde eine neue Färbemethode zur simultanen Darstellung von Estrogenrezeptoren (ER) und argyrophilen Nukleolus-organisierenden Regionen (AgNORs) entwickelt, um die Proliferationscharakteristika ER-positiver und ER-negativer Tumorzellen unabhängig voneinander zu bestimmen. Um eine mögliche gegenseitige Beeinflussung beider Färbemethoden auszuschließen wurden Serienschnitte 10 invasiv duktaler Mammakarzinome entweder mit einer der einzelnen Methoden oder mit der Simultanfärbemethode ER/AgNORs gefärbt und nachfolgend vergleichend untersucht. Durch Vermessung der histologischen Schnitte mit Hilfe der digitalen Bildanalyse konnten reziproke Effekte ausgeschlossen werden. Es konnte nachgewiesen werden, daß die simultane Färbung beider Marker zu einem reproduzierbaren und spezifischen Färberesultat führt. Es ist somit gerechtfertigt, AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellen zu messen. Histologische Schnitte von 49 invasiven Mammakarzinomen wurden simultan für ER und AgNORs gefärbt. In jeweils 100 ER-positiven und ER-negativen Tumorzellkernen wurden die AgNORs mit Hilfe des Bildverarbeitungssystems AMBA vermessen. Zur Quantifizierung der AgNORs in immunhistochemisch gefärbten Zellkernen wurde das Programm AMBA\ orcolor angewendet. Die AgNOR-Konfiguration wird beschrieben durch Anzahl, Fläche und räumliche Verteilung innerhalb des Zellkerns. Zwischen ER-positiven und ER-negativen Zellen bestehen hochsignifikante Unterschiede. ER-negative Zellen des Mammakarzinoms besitzen eine größere Anzahl AgNORs (3,06 *0,67) verglichen mit den ER-positiven Zellen (1,65 *0,34). Nur die AgNOR-Parameter der ER-negativen Zellfraktion korrelierten mit anderen Malignitätsmarkern (Bloom-Richardson-Grading; Wachstumsfraktion (Ki-67)). Die ER-negativen Zellen lassen sich als Zellfraktion mit höherer Proliferationsaktivität charakterisieren. Die Ergebnisse zeigen, daß die ER-negativen Zellen des Mammakarzinoms einen entscheidenden Beitrag zur Tumorproliferation leisten und sehr wahrscheinli, A new staining method for simultaneous demonstration of Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs) was developed to measure the proliferation characteristics of ER-positive and ER-negative tumour cell independently. To rule out possible reciprocal effects of the two staining procedures serial slides of 10 invasive ductale breast cancers were stained with either the single staining methods or the simultaneous ER/AgNOR-staining method and investigated comparatively. Measuring the slides by means of image analysis reciprocal effects could be excluded. It could be proved that a simultaneous staining of both markers leads to a reproducible and specific staining result. It is concluded that it is justified to measure AgNORs in immunohistochemically stained cells. Specimens of 49 invasive breast cancers were stained simultaneously for Estrogen receptors (ER) and argyrophilc Nucleolus-Organizer Regions (AgNORs). AgNORs in 100 ER-positive and 100 ER-negative tumour cell nuclei were measured by means of the image analysis system AMBA. For the quantification of AgNORs within immunohistochemically stained nuclei the measuring program AMBA\ orcolor was used. AgNOR number, area and distribution within the nucleus describe the AgNOR-configuration. Highly significant differences between ER-positive and ER-negative tumour cells were found. ER-negative breast cancer cells have a larger amount of AgNORs within their nuclei (3,06 *0,67) compared to ER-positive cells (1,65 *0,34). A special clustering phenomenon in ER-positive cells was found. Only the AgNOR-parameters of the ER-negative cell fraction were found to be associated with other indicators of malignancy (Bloom-Richardson-Grading; Growth-Fraction (Ki-67)). The ER-negative cells of breast cancer are characterised as the cell fraction with a higher proliferation activity. The results indicate that the ER-negative cells of breast cancer mainly contribute to the tumour proliferation characteristic