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The biophysical mechanisms underlying epileptogenesis and the generation of seizures remain to be better understood. Among many factors triggering epileptogenesis are traumatic brain injury breaking normal synaptic homeostasis and genetic mutations disrupting ionic concentration homeostasis. Impairments in these mechanisms, as seen in various brain diseases, may push the brain network to a pathological state characterized by increased susceptibility to unprovoked seizures. Here, we review recent computational studies exploring the roles of ionic concentration dynamics in the generation, maintenance, and termination of seizures. We further discuss how ionic and synaptic homeostatic mechanisms may give rise to conditions which prime brain networks to exhibit recurrent spontaneous seizures and epilepsy.

A balance between excitation and inhibition is necessary to maintain stable brain network dynamics. Traditionally, seizure activity is believed to arise from the breakdown of this delicate balance in favor of excitation with loss of inhibition. Surprisingly, recent experimental evidence suggests that this conventional view may be limited, and that inhibition plays a prominent role in the development of epileptiform synchronization. Here, we explored the role of the KCC2 co-transporter in the onset of inhibitory network-induced seizures. Our experiments in acute mouse brain slices, of either sex, revealed that optogenetic stimulation of either parvalbumin- or somatostatin-expressing interneurons induced ictal discharges in rodent entorhinal cortex during 4-aminopyridine application. These data point to a proconvulsive role of GABAA receptor signaling that is independent of the inhibitory input location (i.e., dendritic vs. somatic). We developed a biophysically realistic network model implementing dynamics of ion concentrations to explore the mechanisms leading to inhibitory network-induced seizures. In agreement with experimental results, we found that stimulation of the inhibitory interneurons induced seizure-like activity in a network with reduced potassium A-current. Our model predicts that interneuron stimulation triggered an increase of interneuron firing, which was accompanied by an increase in the intracellular chloride concentration and a subsequent KCC2-dependent gradual accumulation of the extracellular potassium promoting epileptiform ictal activity. When the KCC2 activity was reduced, stimulation of the interneurons was no longer able to induce ictal events. Overall, our study provides evidence for a proconvulsive role of GABAA receptor signaling that depends on the involvement of the KCC2 co-transporter.

El objetivo de esta tesis doctoral es el análisis y estudio de las relaciones de poder mantenidas entre la Monarquía castellana y la Iglesia católica a lo largo del extenso reinado de Juan II de Castilla (1406-1454). Para ello se atiende al análisis de las principales facetas en las que se desarrollaron, así como los distintos campos que pudieron abarcar. Se inicia con un análisis de la diplomacia y contactos que se mantuvieron con el pontificado romano, así como las diversas facetas tocantes al desarrollo de una política internacional que están unidas a la misma. Posteriormente se tratan las diversas cuestiones más tocantes a la iglesia castellana y su relación político-eclesiástica con la monarquía: la participación de los eclesiásticos en la política interior de Castilla, en los conflictos políticos que se desarrollaron a lo largo de todo el reinado, en la incipiente administración regia, así como en otras cuestiones que pudieron tener una notable relevancia simbólica para el poder regio, como la propaganda. A lo largo de todo este estudio se trata de discernir si existió alguna línea de acción del rey en cuanto a los eclesiásticos, así como si pudo apoyarse en el servicio de algún grupo especial de eclesiásticos. Por último, también se analiza cómo el monarca trató de influir y de intervenir en la propia Iglesia para conseguir beneficios propios: sus intervenciones en las elecciones episcopales, en la fiscalidad y justicia eclesiásticas, así como sus propios proyectos religiosos: la reforma de la Iglesia, la Capilla Real o la figura de los confesores regios. Todo ello fueron importantes facetas de una política religiosa y eclesiástica de la monarquía, que estaba concebida para aumentar el poder de la monarquía, en una marcha hacia un mayor autoritarismo, en la que el reinado de Juan II supuso un importante jalón.

El objetivo de esta tesis doctoral es el análisis y estudio de las relaciones de poder mantenidas entre la Monarquía castellana y la Iglesia católica a lo largo del extenso reinado de Juan II de Castilla (1406-1454). Para ello se atiende al análisis de las principales facetas en las que se desarrollaron, así como los distintos campos que pudieron abarcar. Se inicia con un análisis de la diplomacia y contactos que se mantuvieron con el pontificado romano, así como las diversas facetas tocantes al desarrollo de una política internacional que están unidas a la misma. Posteriormente se tratan las diversas cuestiones más tocantes a la iglesia castellana y su relación político-eclesiástica con la monarquía: la participación de los eclesiásticos en la política interior de Castilla, en los conflictos políticos que se desarrollaron a lo largo de todo el reinado, en la incipiente administración regia, así como en otras cuestiones que pudieron tener una notable relevancia simbólica para el poder regio, como la propaganda. A lo largo de todo este estudio se trata de discernir si existió alguna línea de acción del rey en cuanto a los eclesiásticos, así como si pudo apoyarse en el servicio de algún grupo especial de eclesiásticos. Por último, también se analiza cómo el monarca trató de influir y de intervenir en la propia Iglesia para conseguir beneficios propios: sus intervenciones en las elecciones episcopales, en la fiscalidad y justicia eclesiásticas, así como sus propios proyectos religiosos: la reforma de la Iglesia, la Capilla Real o la figura de los confesores regios. Todo ello fueron importantes facetas de una política religiosa y eclesiástica de la monarquía, que estaba concebida para aumentar el poder de la monarquía, en una marcha hacia un mayor autoritarismo, en la que el reinado de Juan II supuso un importante jalón.

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