Search

Leishmaniases have a broad spectrum of clinical manifestations, ranging from a cutaneous to a progressive and fatal visceral disease. Chemotherapy is nowadays the almost exclusive way to fight the disease but limited by its scarce therapeutic arsenal, on its own compromised by adverse side effects and clinical resistance. Cyclobenzaprine (CBP), an FDA-approved oral muscle relaxant drug has previously demonstrated in vitro and in vivo activity against Leishmania sp., but its targets were not fully unveiled. This study aimed to define the role of energy metabolism as a target for the leishmanicidal mechanisms of CBP. Methodology to assess CBP leishmanicidal mechanism variation of intracellular ATP levels using living Leishmania transfected with a cytoplasmic luciferase. Induction of plasma membrane permeability by assessing depolarization with DiSBAC(2)3 and entrance of the vital dye SYTOX® Green. Mitochondrial depolarization by rhodamine 123 accumulation. Mapping target site within the respiratory chain by oxygen consumption rate. Reactive oxygen species (ROS) production using MitoSOX. Morphological changes by transmission electron microscopy. CBP caused on L. infantum promastigotes a decrease of intracellular ATP levels, with irreversible depolarization of plasma membrane, the collapse of the mitochondrial electrochemical potential, mild uncoupling of the respiratory chain, and ROS production, with ensuing intracellular Ca2+ imbalance and DNA fragmentation. Electron microscopy supported autophagic features but not a massive plasma membrane disruption. The severe and irreversible mitochondrial damage induced by CBP endorsed the bioenergetics metabolism as a relevant target within the lethal programme induced by CBP in Leishmania. This, together with the mild-side effects of this oral drug, endorses CBP as an appealing novel candidate as a leishmanicidal drug under a drug repurposing strategy.

The paper considers modern strategies for pharmacological treatment of non-specific back pain. It has been shown that despite some controversial approaches to the treatment according to the latest clinical guidelines, central muscle relaxants still play an important role in the treatment of back pain is significantly increased. At the same time, non-narcotic analgesics (paracetamol) are no longer considered as first line drugs for the treatment of acute back pain, as recommended several years ago. The analysis was carried out of the group of centrally acting muscle relaxants. Significant heterogeneity of the group and individual differences between various drugs are shown. As for some preparations of the group, their manufacturers received instructions from the regulatory authorities due to the unfavorable benefit/risk ratio. Cyclobenzaprine, one of the central muscle relaxants, which is new on the pharmaceutical market of Ukraine, is considered with more details. It is noted that one of major advantages is the dosage form of this drug with a slow release of the active substance. This allows cyclobenzaprine to be used once a day and contributes to improving the safety profile and patient’s compliance., В работе рассмотрены современные стратегии фармакологического лечения неспецифической боли в спине. Показано, что, несмотря на некоторые контраверсионные подходы к лечению согласно последним клиническим рекомендациям, центральные миорелаксанты продолжают занимать значительное место в лечении боли в спине. В то же самое время ненаркотические анальгетики (парацетамол) уже не считаются препаратами первой линии терапии острой боли в спине, как это было рекомендовано еще несколько лет назад. Проведен анализ группы миорелаксантов центрального действия. Показаны значительная неоднородность группы и индивидуальные различия разных препаратов. Относительно некоторых препаратов группы их производители получили предписания от регуляторных органов в результате неблагоприятного соотношения «польза — риск». Более детально рассмотрен один из препаратов группы центральных миорелаксантов — циклобензаприн, который является новым на фармацевтическом рынке Украины. Отмечается, что одним из весомых преимуществ является лекарственная форма этого препарата с медленным высвобождением действующего вещества. Это позволяет использовать циклобензаприн один раз в сутки и способствует улучшению профиля безопасности препарата и комплайентности пациентов., У роботі розглянуто сучасні стратегії фармакологічного лікування неспецифічного болю в спині. Показано, що, незважаючи на деякі контраверсійні підходи до лікування згідно з останніми клінічними рекомендаціями, центральні міорелаксанти продовжують займати значне місце у лікуванні болю в спині. У той же самий час ненаркотичні анальгетики (парацетамол) вже не вважаються препаратами першої лінії терапії гострого болю в спині, як це було рекомендовано ще декілька років тому назад. Проведено аналіз групи міорелаксантів центральної дії. Показані значна неоднорідність групи та індивідуальні розбіжності різних препаратів. Щодо деяких препаратів групи їх виробники отримали приписи від регуляторних органів внаслідок несприятливого співвідношення «користь — ризик». Більш детально розглянутий один з препаратів групи центральних міорелаксантів — циклобензаприн, що є новим на фармацевтичному ринку України. Наголошується, що однією з вагомих переваг є лікарська форма цього препарату з повільним вивільненням діючої речовини. Це дозволяє використовувати циклобензаприн один раз на добу та сприяє покращанню профілю безпеки препарату та комплайєнтності пацієнтів.