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[EN] The present invention relates to a series of N-sulfonlyurea derivative compounds, compounds of general formula (I), with pharmacological inhibitory activity of the NLRP3 inflammasome. The use of the compounds of general formula (I) as agents for treating preferably human diseases that involve an inflammatory process, preferably involving what are known as inflammasomes, preferably of the NLRP3 type, is claimed. These diseases include neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoimmune diseases and generally any pathology caused by impaired biological functions in which the NLRP3 inflammasome is involved. The present invention has been developed in the field of pharmaceutical industry., [ES] La presente invención se refiere a una serie de compuestos derivados de N-sulfonilureas, compuestos de fórmula general (I), con actividad farmacológica inhibidora del inflamasoma NLRP3. Se reivindica el uso de los compuestos referidos con la fórmula general (I) como agentes para el tratamiento de enfermedades preferentemente humanas que cursan con proceso inflamatorio, preferentemente mediado por lo que se conoce como inflamasoma, preferentemente del tipo denominado NLRP3. Entre estas enfermedades se encuentran las denominadas neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, las enfermedades inflamatorias, la enfermedades metabólicas, las autoinmunes y, en general, cualquier patología producida por la alteración de las funciones biológicas donde está implicado el inflamasoma NLRP3. La presente invención se puede enmarcar en el campo de la industria farmacéutica., [FR] La présente invention se rapporte à une série de composés dérivés de N-sulfonylurées, de composés de formule générale (I), ayant une activité pharmacologique inhibitrice de l'inflammasome NLRP3. L'invention porte également sur l'utilisation desdits composés ayant la formule générale (I) en tant qu'agents pour le traitement de maladies de préférence humaines qui peuvent accompagner un processus inflammatoire, de préférence médié par ce qu'on appelle l'inflammasome, de préférence du type appelé NLRP3. Parmi ces maladies on trouve les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques, les maladies autoimmunes et, en général, toute pathologie produite par l'altération des fonctions biologiques dans lesquelles est impliqué l'inflammasome NLRP3. La présente invention peut se situer dans le domaine de l'industrie pharmaceutique.

The substantia nigra was discovered in 1786 by Félix Vicq d’Azyr, but it took more than a century before Paul Blocq and Georges Marinesco alluded to a possible link between this structure and Parkinson’s disease. The insight came from the study of a tuberculosis patient admitted in Charcot’s neurology ward at la Salpêtrière because he was suffering from unilateral parkinsonian tremor. At autopsy, Blocq and Marinesco discovered an encapsulated tumor confined to the substantia nigra, contralateral to the affected side, and concluded that tremor in that particular case resulted from a midbrain lesion. This pioneering work, published in 1893, led Edouard Brissaud to formulate, in 1895, the hypothesis that the substantia nigra is the major pathological site in Parkinson’s disease. Brissaud’s hypothesis was validated in 1919 by Constantin Trétiakoff in a remarkable thesis summarizing a post-mortem study of the substantia nigra conducted in Marinesco’s laboratory. Despite highly convincing evidence of nigral cell losses in idiopathic and post-encephalitic Parkinsonism, Trétiakoff’s work raised considerable doubts among his colleagues, who believed that the striatum and pallidum were the preferential targets of parkinsonian degeneration. Trétiakoff’s results were nevertheless confirmed by detailed neuropathological studies undertaken in the 1930s and by the discovery, in the 1960s, of the dopaminergic nature of the nigrostriatal neurons that degenerate in Parkinson’s disease. These findings have strengthened the link between the substantia nigra and Parkinson’s disease, but modern research has uncovered the multifaceted nature of this neurodegenerative disorder by identifying other brain structures and chemospecifc systems involved in its pathogenesis., Aperçu historique de la relation entre la substance noire et la maladie de Parkinson. Bien que la substance noire ait été découverte en 1786 par Félix Vicq d’Azyr, ce n’est qu’un siècle plus tard que le pathologiste Paul Blocq et le neurologue Georges Marinesco firent une première allusion à une relation possible entre cette structure et la maladie de Parkinson. Cette proposition est venue de l’étude d’un patient tuberculeux admis à la clinique de neurologie de Charcot à la Salpêtrière parce qu’il présentait des tremblements unilatéraux de type parkinsonien. À l’autopsie, une tumeur encapsulée détruisant la substance noire controlatérale au côté affecté fut découverte et Blocq et Marinesco conclurent que les tremblements n’étaient pas symptomatiques d’une maladie de Parkinson mais plutôt le résultat de cette lésion mésencéphalique tumorale. Ce travail conduisit Edouard Brissaud à émettre, en 1895, l’hypothèse que la substance noire est le site lésionnel préférentiel dans la maladie de Parkinson. Cependant, c’est Constantin Trétiakoff qui valida cette hypothèse dans une remarquable thèse publiée en 1919 qui démontrait d’une façon très convaincante la perte des neurones de la substance noire dans de nombreux cas de maladie de Parkinson et de Parkinsonisme post-encéphalitique. Les résultats de Trétiakoff furent mis en doute par ses collègues, qui ne pouvaient accepter l’idée qu’une structure aussi petite que la substance noire soit responsable de troubles moteurs aussi marqués que ceux qui caractérisent la maladie de Parkinson. Il faudra attendre la contribution du neurologue allemand Rolf Hassler en 1938 pour que l’on réalise progressivement à quel point la substance noire et la maladie de Parkinson sont intimement liées.

En Suisse, plus de 15’000 personnes sont touchées par la maladie de Parkinson (Parkinson Suisse, 2017). Selon Defebvre (2007), cette dernière débute chez des personnes âgées entre 58 et 62 ans. Cette pathologie chronique provoque des déficiences motrices qui induisent une diminution de la qualité de vie (Rafferty et al., 2017). Ces troubles moteurs ont également de nombreux impacts sur les personnes dans leur vie quotidienne au domicile et leurs nombreuses conséquences négatives pourraient favoriser l’institutionnalisation, une finalité redoutée par la personne âgée (Barthe, Clément & Drulhe, 1990). Dès lors, pouvoir atténuer les symptômes négatifs de la maladie de Parkinson, retarder une quelconque institutionnalisation et ainsi promouvoir la meilleure qualité de vie possible pour ces patients sont des objectifs essentiels. Différentes interventions centrées sur le patient telles que la thérapie aquatique, l’exercice au tapis roulant ainsi que la danse peuvent leur être proposés pour atténuer les troubles moteurs et ainsi améliorer leur qualité de vie.

Plongez dans cet ouvrage pour en apprendre davantage sur les maladies neurodégénératives et les apprivoiser...Comment se manifeste la maladie d’Alzheimer ? Quels sont les symptômes de la maladie de Parkinson, et de Charcot ? Comment soutenir les proches qui en souffrent ? Comment accepter et mieux cohabiter avec ces pathologies ? Les maladies neurodégénératives touchent chaque année de plus en plus de personnes. Malgré cette importante présence, elles restent largement méconnues du grand public, ce qui rend leur diagnostic d’autant plus difficile à appréhender. Le Docteur Mespouille, neurologue et chargé de cours sur le sujet, fait le point sur ces trois maladies. Il décrit avec précision les manifestations de leur développement ainsi que les premiers signes à détecter. Cette reconnaissance précoce est essentielle puisqu’elle permet une meilleure prise en charge des personnes qui en souffrent, et facilite leur cohabitation avec la maladie. Il aborde les difficultés rencontrées par les patients et propose des réponses concrètes aux questions que ceux-ci (se) posent. Illustrant son propos de nombreux témoignages, il apporte les connaissances nécessaires pour rassurer les patients et leur entourage, et permet à ces derniers d’accompagner au mieux leurs proches. Un indispensable pour comprendre, accepter et mieux vivre les maladies neurodégénératives !À PROPOS DE L'AUTEURPascal Mespouille est un médecin spécialiste en neurologie depuis plus de 30 ans. Ancien chef de service, maître de stage et chargé de cours, il a pratiqué notamment aux Cliniques du Sud-Luxembourg, en Belgique. Il donne régulièrement des conférences sur le sujet.

Les ultrasons sont utilisés dans le domaine médical. Ils ont d’abord été utilisés en tant qu’outil diagnostique, mais leurs possibilités d’applications non-invasives et peu coûteuses ouvrent sur des perspectives dans le domaine de la thérapie, notamment dans la modulation neuronale. De nombreuses études ont montré que l’utilisation d’ultrasons pourrait permettre un changement sur le long terme de l’activité des neurones, ouvrant la porte à des applications thérapeutiques. Leur utilisation de façon sécuritaire et contrôlée serait une véritable avancée pour le traitement des maladies neurologique, comme la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer. L'enjeu est de développer une nouvelle technique de stimulation cérébrale pour des applications thérapeutiques, non invasive, afin d'aider à la compréhension et au traitement du cerveau humain. Cependant, les os, et notamment le crâne, présentent un obstacle à la propagation des ondes ultrasonores, absorbant et diffractant les faisceaux, rendant difficile l’utilisation des ultrasons dans un but de neuromodulation. Afin d’approfondir ce sujet d’étude, de nombreuses expériences doivent être réalisées sur des crânes de donneurs. Pour limiter l’utilisation d’un grand nombre de crânes, le processus de plastination permet de les conserver sur plusieurs années. La caractérisation de l’impact du processus de plastination sur la transmission des ondes ultrasonores à travers le crâne est primordiale pour pouvoir utiliser de tels spécimens. Un banc de test a été réalisé pour étudier la propagation des ondes ultrasonores à travers des crânes plastinés. Les expériences ont été réalisées dans un bassin d’inspection ultrasonore, avec un hydrophone et une sonde ultrasonore. Les données ont été analysées sous Matlab. La transmission des ultrasons et leur déphasage sont étudiés entre 200 kHz et 2100 kHz sur 3 crânes avant et après le processus de plastination. Le traitement de conservation ne semble pas avoir d’impact sur le déphasage engendré par, Ultrasound are used in medical field. They were first used as a diagnostic tool, but their non-invasive and inexpensive applications open up prospects in the field of therapy, particularly in neuronal modulation. Many studies have shown that the use of ultrasound under certain conditions could lead to a long-term change in the activity of neurons. Their use in a safe and controlled manner would be a real advance for the treatment of neurological diseases, such as Parkinson's or Alzheimer's. The challenge is to develop a new technique for non-invasive brain stimulation for therapeutic applications to help understand and treat the human brain. However, bones, and in particular the skull, present an obstacle to the propagation of ultrasound waves, absorbing and diffracting beams. In order to investigate this subject further, numerous experiments have to be carried out on donor skulls. In order to limit the use of a large number of skulls, the plastination process allows them to be preserved over several years. The characterization of the impact of the plastination process on the transmission of ultrasound waves through the skull is essential for the use of such specimens. A test bench was built to study the propagation of ultrasound waves through plastinated skulls. The experiments were performed in an ultrasonic inspection tank, using a hydrophone and an ultrasonic probe. The data was analysed in Matlab. Ultrasound transmission and skull phase shift were studied between 200 kHz and 2100 kHz on three skulls before and after the plastination process. The conservation treatment does not seem to have any impact on the phase shift generated by the skull, and therefore no impact on the speed of sound in the skull. The amplitude, however, loses between 4 and 15 dB, depending on the skull studied and its characteristics. Generally speaking, plastination has less impact on signal transmission between 200 kHz and 600 kHz with a decrease of about 5 dB. A homogeneous m

Cet ouvrage explique comment le vieillissement cérébral s’opère et quels en sont les conséquences. Ces changements dans le cerveau sont susceptibles d’affecter la fonction mentale, même chez les personnes âgées en bonne santé Il traite de différentes maladies neurodégénératives qui apparaissent avec l’âge, telles que la maladie de Parkinson, les démences dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer, ou encore les troubles de l’humeur. Tous ces problèmes sont abordés, en essayant aussi d’expliquer comment réduire les dégâts liés à l’âge. Cet ouvrage s'adresse à toute personne intéressée par le sujet du vieillissement cérébral.

Introduction : Les troubles moteurs augmentent au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson. L’hétérogénéité des paramètres d’exercices rend ceux-ci difficilement applicables en pratique pour les thérapeutes. La méthode LSVT®BIG fait partie de ces programmes protocolés, spécifiques à la prise en charge des patients parkinsoniens, et basés sur l’augmentation d’amplitude des mouvements. L’objectif de cette revue de la littérature est d’exposer les résultats cliniques des effets du programme LSVT®BIG sur la motricité, les paramètres de marche tels que la cadence, la vitesse de marche et la longueur du pas, ainsi que sur la capacité fonctionnelle et l’équilibre chez les patients atteints de la maladie de Parkinson des stades I à III. Méthodologie : Une recherche sur les bases de données PubMed, CINAHL, PEDro, Kinedoc et The Cochrane Library a permis de retenir cinq articles, incluant 68 patients. Résultats : Cette revue a pu mettre en évidence une amélioration cliniquement significative de la motricité, avec une augmentation du score de l’UPDRS III, et un changement significatif aux tests des 6min ainsi qu’au 10m de marche. Le protocole a également démontré un changement significatif sur la vitesse de marche, la longueur de foulée, ainsi que sur la mobilité fonctionnelle et l’équilibre au TUG. Aucun changement significatif n’a été observé pour la cadence. Au vu de la qualité des articles sélectionnés et du nombre de patients, d’autres recherches sont nécessaires pour pouvoir appuyer ces résultats.

Un des objectifs majeurs de la neuroimagerie moderne est l'identification de nouveaux marqueurs qui puissent aider au diagnostic et au suivi des pathologies neurologiques. L'imagerie par résonnance magnétique multimodale (IRMm) est une approche permettant l'évaluation de plusieurs biomarqueurs complémentaires au cours d'un seul examen d'IRM. Cette approche a montré son efficacité dans de nombreuses études récentes et notamment dans la maladie de Parkinson. A l'approche IRMm précédemment utilisée, nous avons introduit un nouveau biomarqueur i.e. les changements de forme des structures sous-corticales à partir d'images pondérées en T1. Ce dernier marqueur vient enrichir l'approche IRMm composée de la quantification de : (i) la volumétrie à partir d'images pondérées en T1 (ii) de l'intégrité et l'orientation microstructurales à partir des images pondérées en diffusion et (iii) des dépôts de métaux à partir de la relaxométrie T2*. Nous avons appliqué l'approche IRM multimodale à une autre maladie neurodégénérative, la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les résultats de cette étude préliminaire nous ont permis de suggérer la présence de processus physiopathologiques différents à la phase prodromique de la maladie d'Alzheimer. En effet nous avons observé pour l'hippocampe et l'amygdale une atrophie avec modification de l'intégrité microstructurale alors que seule une atrophie a été observée pour le thalamus et le putamen. Ces résultats nous ont aussi permis de confirmer l'importance d'une approche multimodale pour les études portant sur les maladies neurodégénératives. Parmi les marqueurs de l'IRMm, la quantification du fer intracérébral par relaxométrie T2* est une des méthodes qui a été développé ces dernières années à l'unité Inserm U825. Le dérèglement du métabolisme du fer et son accumulation sont en effet impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. L'expérience acquise à travers les différente, One of the main goals of modern neuroimaging is the identification of new markers that can help in the diagnosis and monitoring of neurological pathologies. Multimodal magnetic resonance imaging (MRIm), is an approach allowing the evaluation of several complementary biomarkers within one MRI. This approach has already demonstrated its efficiency in several recent studies, and in particular in Parkinson's disease. We added a new biomarker to the MRIm approach previously used i.e. shape changes of subcortical structures based on T1 images. This marker is now a part of our MRIm approach along with: (i) volumetry from T1 images, (ii) microstructural integrity and orientation from diffusion images and (iii) metal deposits from T2* relaxometry. We applied this multimodal MRI approach to an other neurodegenerative disease, the Alzheimer's disease at a prodromal stage. Results of this preliminary study gave us the opportunity to suggest the existence of two different physiopathological processes at the prodromal phase of the Alzheimer's disease. In fact we observed atrophy with modification of the microstructural integrity for the hippocampus and the amygdala, while only atrophy has been observed for the thalamus and the putamen. Those results also confirmed the necessity of studying neurodegenerative diseases in a multimodal way. Among MRIm markers, the T2* relaxometry for the quantification of intracerebral iron is one of the methods which has been developed lately at the Inserm U825. Dysregulation of iron metabolism and its accumulation are involved in the physiopathology of several neurodegenerative diseases like Parkinson's disease. The experience gained through the different clinical validation of this method in recent years has led us to improve it. Our work was to improve T2* relaxometry by optimizing the acquisition of the images on one hand, and the processing of the images on the other hand. We compared several resolutions, acquisition antennas, number of acquisi

Le mélanome cutané (MC) est le cancer le plus sévère des cancers de la peau dont l'incidence ne cesse d'augmenter. Malgré des avancées majeures dans la prise en charge du MC avec le développement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie, le pronostic des patients atteint de MC reste mauvais. Dans le mélanome cutané, des altérations du métabolisme des sphingolipides, une classe de lipide particulier, ont été montrées par notre équipe et d'autres. Ces altérations pourraient avoir un rôle dans la survenue, la progression et la résistance aux thérapies et s'articulent essentiellement autour d'une diminution de la production du céramide, considéré comme un anti-oncométabolite, et en faveur d'une augmentation de sphingosine-1-phosphate, considéré comme un oncométabolite. La glucosylcéramidase, codée par le gène GBA, est une enzyme lysosomale qui catalyse la dernière étape du catabolisme des sphingolipides transformant le glucosylcéramide (GlcCer) en céramide. L'analyse d'un exome de patients atteints de MC a révélé des mutations faux-sens dans le gène GBA. Le déficit en GCase est connu pour être responsable de la maladie de Gaucher, une maladie de surcharge lysosomale dans laquelle les patients présentent une organomégalie avec ou sans troubles neurologiques. L'origine de ces symptômes serait l'accumulation du GlcCer qui n'est plus dégradé, ainsi que sa forme déacylée, la glucosylsphingosine (GlcSph). De plus, ces patients ont un risque accru de développer des cancers et notamment le mélanome cutané. Le rôle de ces métabolites dans le développement des cancers est évoqué. Parallèlement, les mutations de GBA, à l'état homozygotes mais aussi hétérozygotes, sont un facteur de risque de développer la maladie de Parkinson, une maladie neurodégénérative dans laquelle des agrégats d'alpha-synucléine sont retrouvés dans les neurones. Le déficit en GCase, via l'accumulation en GlcCer et GlcSph, favoriserait l'agrégation d'alpha-synucléine. De façon intéressante, les patients a, Cutaneous melanoma (CM) is the most severe skin cancer whom the incidence is keeping growing. Despite of the remarkable improvement of CM management thanks to the development of targeted therapies and immune checkpoint inhibitors, the prognostic of CM patients remains still bad. Some alterations in sphingolipid (SL) metabolism have been described in CM by our research team and others. These alterations could be involved in the tumoral development and the drug resistance, and hinge on a decrease of ceramide production, considered as an anti-oncometabolite and on an increase of sphingosine-1-phosphate production, considered as an oncométabolite. Glucosylceramidase (GCase), encoded by GBA gene, is a lysosomal enzyme, which hydrolyze glucosylceramide (GlcCer) into ceramide, the last step of SL catabolism. The analysis of exome from MC patients has revealed missense mutations in GBA gene. GCase deficiency results in Gaucher disease (GD), a lysosomal storage disease, in which patients display an organomegaly with or without a neurological involvement. The clinical presentation would result from the accumulation of undegraded GlcCer and of GlcSph corresponding with its deacylated form. Moreover, the patient with GD have an increase of risk for developing a cancer, including CM. The involvement of these lipids is evoked. On the other hand, mutations in GBA gene at homozygous or heterozygous state are a risk factor for developing Parkinson disease (PD), a neurodegenerative disorder, in which, alpha-synuclein aggregates are found in neurons. The accumulation of GlcCer and GlcSph, due to GCase deficiency, would promote alpha-synuclein aggregation. Interestingly, patients with PD have also a greater risk for developing CM. Thus, alpha-synuclein aggregates, secondary to GCase deficiency, could be involved in CM development. Mechanisms underlying between GD and CM remains elusive. Here, our aim is to determine the role of GCase in CM development. For that, human melanoma cell lin

RésuméLes biosenseurs sont fort utilisés dans beaucoup de domaines, notamment dans celui du diagnostic médical. Ils permettent de détecter, de quantifier et de caractériser des biomarqueurs souvent protéiques. La spectroscopie infrarouge à transformée de Fourrier (FTIR) est un transducteur optique particulièrement bien adapté, par exemple pour la détection des amyloses. Celles-ci sont des maladies (comme la maladie d’Alzheimer, le prion et la maladie de Parkinson) caractériséespar l’agrégation et l’accumulation de protéines qui changent de conformation. Dans ce contexte, l’étude des conformations, grâce à la spectroscopie FTIR qui distingue les structures secondaires des protéines investiguées, est importante pour suivre l’évolution de ces maladies.Notre projet a donc consisté à développer une nouvelle interface pour des biosenseurs par spectroscopie IR, basée sur une stratégie innovante :le greffage de calixarènes. En effet, la fonctionnalisation chimique du matériau de support reste toujours un des principaux défis pourle développement de biosenseurs, car la performance du dispositif en dépend directement. Nous avons choisi de développer le biosenseur sur du germanium, car cet élément est un matériau de support idéal pour l’analyse par spectroscopie FTIR. Voici en quelques lignes une traversée du chemin qui m’a permis de réaliser ce projet.A. Caractérisation des calixarènes greffés par spectroscopie IRLa fonctionnalisation de surfaces via le greffage covalent de calix[4]arènes sur divers supports a été réalisée dans notre laboratoire. Différentes techniques d’analyse ont été utilisées pour la caractérisation des surfaces modifiées (l’électrochimie, la spectroscopie photoélectriqueà rayons X, la microscopie à force atomique, l’éllipsométrie, la spectroscopie UV-VIS). L’adaptabilité de la spectroscopie infrarouge pour la caractérisation des calixarènes greffés est la première vérification réalisée dans le cadre de notre travail. En premier lieu, les spectresd’absorb, Biosensors are widely used in many fields, especially in that of medical diagnosis. They allow the detection, quantification and characterization of often protein biomarkers.Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) is an optical transducer particularly well suited, for example for the detection of amyloidosis. These are diseases (like Alzheimer's disease, prion and Parkinson's disease) characterized by the aggregation and accumulation of proteins that change their conformation. In this context, the study of conformations, thanks to the FTIR spectroscopy, which distinguishes the secondary structures of the proteins investigated, is important to follow the evolution of those diseases.Our project therefore consisted in developing a new interface for biosensors using the IR spectroscopy, based on an innovative strategy: the grafting of calixarenes. Indeed, the chemical functionalization of the support material still remains one of the main challenges for thedevelopment of biosensors, the performance of the device directly depending on it. We chose to develop the biosensor on germanium, because that element is an ideal support material for analysis by FTIR spectroscopy. Here is in a few lines a reminder of the path that allowed me tocarry out this project.A. Characterization of grafted calixarenes by IR spectroscopyThe functionalization of surfaces via the covalent grafting of calix[4]arenes on various supports was carried out in our laboratory. Different analytical techniques have been used for the characterization of the modified surfaces (electrochemistry, X-ray photoelectricspectroscopy, atomic force microscopy, ellipsometry, UV-VIS spectroscopy). The adaptability of infrared spectroscopy for the characterization of grafted calixarenes is the first verification carried out in our work. First, the IR absorbance spectra of gold nanoparticles bearingcalix[4]arenes were characterized. Then, those same calix[4]arenes, and others, were grafted onto germanium, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative atteignant 1-2% des¦personnes de plus de 60 ans (1). Ses signes cliniques ont été décrits par James Parkinson¦en 1817 dans : « An essay on the Shaking palsy» (2). Les signes cardinaux sont le¦tremblement de repos, la rigidité et la bradykinésie. Certaines définitions y ajoutent l'instabilité¦posturale. D'autres manifestations, non motrices, telles qu'une dysfonction autonome et¦sensitive, des troubles de l'humeur, des troubles du sommeil et des démences peuvent¦apparaître en cours d'évolution. Le traitement actuel de la MP est principalement¦pharmacologique. Il consiste en l'administration du précurseur de la dopamine, la levodopa¦(L-dopa). Pourtant, l'utilisation à long terme de la L-dopa induit des fluctuations motrices telles¦que dyskinésies et dystonies. Au cours du siècle dernier, de nombreux traitements¦chirurgicaux ont été tentés, en particulier des procédures ablatives (thalamotomie,¦pallidotomie, subthalamotomie). Elles ont le désavantage d'induire des séquelles non¦négligeables telles que des parésies et des troubles neurocognitifs. La chirurgie ablative a¦été abandonnée avec l'arrivée de la L-dopa dans les années 1960. Les limitations de la¦thérapie par la L-dopa associées aux améliorations de la neuro-imagerie, de la sécurité des¦procédures neurochirurgicales ainsi que des techniques d'implantation ont permis le¦développement de procédures stimulatrices dans les années 1990. La stimulation cérébrale¦profonde des noyaux sous-thalamiques est devenue une stratégie thérapeutique bien établie¦chez les patients atteints d'une MP avancée. Malgré une excellente réponse motrice des¦membres, l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur la parole est controversé (2).¦Le but de cette étude est de déterminer l'influence aigüe des stimulateurs sous-thalamiques¦sur des paramètres objectifs et quantitatifs, ainsi que sur un paramètre subjectif de la¦dysarthrie parkinsonienne. Nous allons comparer dans

La réponse médicamenteuse reste souvent la première réponse des médecins face aux divers inconforts et pathologies chez les personnes âgées, ce qui s'avère souvent insuffisant, voire nocif. En revanche, l'hypnose permet d'apaiser et de soigner les patients, avec des techniques très satisfaisantes pour les soignants. Elle a une efficacité prouvée sur nombre de problèmes physiques et psychiques spécifiques au grand âge. Cet ouvrage en expose la pratique chez les patients atteints de troubles cognitifs (légers, modérés, sévères) et/ou de troubles du comportement qui peuvent y être associés (déambulation, cris, agitations, agressivité, anxiété…) et des spécificités des lieux d'intervention (domicile, EHPAD, urgences…). Il détaille aussi la prise en charge de la douleur chronique, aiguë et induite (soins de plaies, ponctions veineuses, toilettes, mobilisations…), la maladie de Parkinson et la fin de vie. De nombreux cas cliniques illustrent le propos

Des actions sur le microbiote pourraient-elles enrayer l’épidémie de diabète et d’obésité et réduire l’inflation des maladies cardiovasculaires ? Permettraient-elles de prévenir et mieux traiter la dépression, des maladies neurologiques dégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson et de nombreuses maladies auto-immunes, voire même d’améliorer les performances des traitements médicamenteux du cancer ? C’est tout le sujet de ce livre choc et incroyablement vulgarisé. En revenant sur la composition et l’équilibre du microbiote intestinal et sur les maladies humaines chroniques qui lui sont liées, cet ouvrage montre comment les progrès rapides de nos connaissances et les recherches en cours sur le microbiote devraient changer radicalement les perspectives thérapeutiques de nombreuses maladies et jouer un rôle clé dans l’avènement d’une médecine personnalisée. Patrick Hillon expose avec précision toutes les connaissances que nous avons aujourd’hui sur ce formidable écosystème qui recèle encore beaucoup de mystère. Patrick Hillon est professeur émérite de Thérapeutique de l’université de Bourgogne. Ancien praticien hospitalier chef du service d’hépatogastroentérologie au CHU de Dijon, il garde une activité de recherche au sein de l’unité mixte de recherche Inserm 1231 « Lipides, Nutrition,Cancer ». Ses travaux sur le cancer du foie l’ont amené à s’intéresser au microbiote intestinal. Ce livre est le fruit de son exploration d’un domaine dont il a, comme clinicien, très vite perçu l’immense portée.

Cet ouvrage d'experts rassemble des informations destinées aux neurologues, mais aussi à tous les professionnels de santé impliqués dans la prise en charge de ces pathologies du mouvement. Les deux premiers chapitres portent sur l’anatomie fonctionnelle des noyaux gris centraux, et sur l’imagerie des mouvements anormaux. Plusieurs autres sont réservés à la maladie de Parkinson et aux autres syndromes parkinsoniens dégénératifs. Les maladies héréditaires affectant le cervelet sont abordées également dans un chapitre spécifique Entourés des meilleurs spécialistes français, les coordinateurs, Christine Tranchant et Jean-Philippe Azulay, proposent ici un outil de travail de référence qui facilitera la démarche diagnostique et thérapeutique de ces affections.

L'accumulation de fer joue un rôle clé dans la physiologie du vieillissement cérébral et dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson (MP) et l'atrophie multi-systématisée (AMS). La quantification du fer intracérébral par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est un enjeu majeur de la neuroimagerie actuelle. Pour mesurer l'accumulation de fer, une approche de l'IRM quantitative est la détermination des caractéristiques de relaxation des tissus T2* (R2*=1/T2*). La cartographie R2* est généralement calculée en ajustant le signal de décroissance T2* des données d'acquisition multiécho de gradient par un ajustement mono-exponentiel. Des études récentes suggèrent un T2* multi-exponentiel pour caractériser les tissus au niveau sous-voxel. L'utilité clinique de ces dernières méthodes n'est pas encore établie. L'acquisition multiécho de gradient est perturbée par le bruit, introduisant un biais dans une régression mono-exponentielle et encore plus dans une régression multi-exponentielle. Dans cette thèse, nous avons proposé de développer une méthode de traitement des images cérébrales multiécho T2* permettant une résolution bi-exponentielle (Bi-R2*). Pour s'affranchir du faible rapport signal/bruit de ces images, un travail sur la réduction du bruit a été conduit. Des études de simulation numérique de décroissance du signal ont permis de déterminer un critère de sélection à la détermination des niveaux sous-voxels pour la méthode Bi-R2*. La validité de la méthode a été testée par d'autres simulations, par une étude sur fantôme IRM et par une étude de sujets sains jeunes. Nous avons ainsi proposé une méthode d'acquisition T2* optimisant la résolution bi-exponentielle. Enfin, nous avons utilisé la méthode bi-exponentielle sur des données d'IRM T2* de deux études précédentes (où la méthode d'acquisition T2* n'est pas optimale) ont été analysées : (i) une étude visant les modifications cérébrales liées au vieillissement normal (, Iron accumulation plays a key role in the physiology of brain aging and in the pathophysiology of neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease (PD) and multi- system atrophy (MSA). The quantification of intracerebral iron by Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a major issue in current neuroimaging. To measure iron accumulation, one approach to quantitative MRI is the determination of T2* tissue relaxation characteristics (R2*=1/T2*). R2* mapping is generally calculated by adjusting the T2* decay signal of multiecho gradient acquisition data by a mono-exponential adjustment. Recent studies suggest a multi-exponential T2* to characterize tissues at the subvoxel level. The clinical utility of the latter methods is not yet established. Multi-echo gradient acquisition is disturbed by noise, introducing a bias in mono-exponential regression and even more so in multi- exponential regression. In this thesis, we proposed to develop a method for processing multiecho T2* brain images allowing a bi-exponential resolution (Bi-R2*). To overcome the low signal-to-noise ratio of these images, work on noise reduction has been conducted. Numerical simulation studies of signal decay made it possible to determine a selection criterion for determining subvoxel levels for the Bi-R2* method. The validity of the method was tested by further simulations, by an MRI phantom study and by a study of healthy young subjects. We have thus proposed a T2* acquisition method that optimizes bi-exponential resolution. Finally, we used the bi- exponential method on T2* MRI data from two previous studies (where the T2* acquisition method is not optimal) were analyzed: (i) a study aimed at cerebral modifications related to normal aging (ii) a study aimed at determining cerebral modifications between different neurodegenerative pathologies. The objective of this last part is to determine whether the bi- exponential method provides additional relevant information to the classical mono- exponentia

L'impact des handicaps visuels a considérablement augmenté avec les moyens contemporains de communication visuelle. Les atrophies du nerf optique, souvent provoquées par des défauts des mitochondries, constituent une des causes majeures de déficience visuelle. Elles résultent de la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones forment le nerf optique. Les mutations du gène codant la protéine mitochondriale OPA1 sont responsables de la principale forme d'atrophie optique dominante (AOD). OPA1 est impliquée dans la fusion des mitochondries, qui de concert avec la fission, détermine la morphologie des mitochondries, permet leur adaptation immédiate aux besoins énergétiques et contrôle leur qualité en restaurant ou en éliminant les organites endommagés. De plus, OPA1 est impliquée dans d'autres fonctions, notamment le maintien de l'ADN mitochondrial et la protection contre l'apoptose. À ce jour, il n'existe pas de thérapie pour l'AOD. Ma thèse visait à développer deux types de stratégies thérapeutiques, l'une génétique et l'autre pharmacologique, pour cette maladie. La stratégie génétique impliquait l'expression d'une protéine du Borna virus nommée X, dont les propriétés neuroprotectrices ont été démontrées in vitro et sur des souris modèles de la maladie de Parkinson par l'équipe du Dr D. Dunia. D'autre part, l'équipe de P. Belenguer a montré que la protéine X permettait de remédier aux défauts de morphologie mitochondriale, d'arborisation dendritique et de synapses induits par l'inactivation d'OPA1 dans des neurones en culture primaire. Dans la continuité, j'ai montré que X permettait également de remédier aux défauts de morphologie mitochondriale de fibroblastes de patients porteurs de mutations d'OPA1 et atteints d'AOD. D'autre part, dans le cadre d'une thérapie pharmacologique, l'équipe de P. Belenguer a récemment montré que deux médicaments en repositionnement, le Clomifène et l'Hexestrol, ont permis de remédier à divers désordres, The impact of visual handicaps has dramatically risen with the contemporary means of visual communication. A major cause of visual impairment lies in optic nerve atrophies often due to defects in mitochondria. Mutations in the gene coding for the mitochondrial protein OPA1 lead to the main form of Dominant Optic Atrophy (DOA), due to degeneration of the Retinal Ganglionic Cells (RGCs), which axons form the optic nerve. OPA1 is involved in the fusion of mitochondria, which together with mitochondrial fission determines the morphology of mitochondria, allows their immediate adaptation to energetic needs and controls their quality by restoring or removing damaged organelles. In addition, OPA1 has other functions including mitochondrial DNA maintenance and protection from apoptosis. To date, there is no therapy available for DOA. My thesis aimed at developing both genetic and pharmacological therapeutic strategies for this disease. Genetic strategy involved the expression of a protein called X from the Borna Disease Virus, which was shown to have neuroprotective properties in in vitro and mouse model of Parkinson Disease by D. Dunia's team. Work in P. Belenguer 's team has shown that X rescued the defects in mitochondrial morphology, dendritic arborisation and synapses induced by downregulation of OPA1 in primarily cultured neurons. In continuation, I showed that X rescued the defects in mitochondrial morphology of fibroblasts of DOA patients harbouring OPA1 mutations by inducing mitochondrial elongation. On the other hand, as part of pharmacological therapy, P. Belenguer's team recently showed that two repurposed drugs, clomiphene and hexestrol, rescued mitochondrial defects in yeast mutated for the orthologue of OPA1. I extended the study to the mammalian system, by analysing the effect of the two drugs on mitochondrial morphology in DOA fibroblasts bearing OPA1 mutations. I showed that the two the drugs rescued defects in mitochondrial morphology by inhibiting the fi

La recherche sur les embryons ouvre assurément des perspectives thérapeutiques extraordinaires. Elle permet, notamment, de mieux comprendre le développement embryonnaire et d’améliorer les techniques de procréation assistée. En outre, les cellules souches embryonnaires humaines (en abrégé « CSEh ») sont d’ores et déjà utilisées dans des recherches cliniques afin de lutter contre la cécité, le diabète, la maladie de Parkinson ou encore certaines insuffisances cardiaques graves. Enfin, le nouveau procédé d’édition du génome (appelé « CRISPR/Cas9 ») pourrait à l’avenir permettre de corriger certaines anomalies génétiques au stade embryonnaire afin de prévenir la mucoviscidose, l’hémophilie, les myopathies ou encore certains cancers. Dans le même temps, la recherche sur l’embryon suscite des inquiétudes éthiques considérables. Elle implique en effet une forme de « disponibilisation » ou de « réification » de la vie humaine dans un contexte où le statut précis de l’embryon demeure extrêmement controversé. Des voix s’élèvent ainsi contre la destruction des embryons pour le prélèvement de CSEh destinées à la recherche. Un large consensus existe en outre aujourd’hui contre toutes velléités d’utiliser le procédé CRISPR/Cas9 pour apporter à l’embryon des modifications génétiques transmissibles à la descendance. Au regard de ces perspectives enthousiasmantes et de ces inquiétudes légitimes, la régulation juridique de la recherche sur les embryons in vitro doit nécessairement tendre à dégager les termes d’un équilibre satisfaisant entre la promotion de la recherche biomédicale et l’affirmation de valeurs éthiques.

L'analyse quantitative de la parole est pratiquée couramment en milieu clinique. Il s'agit d'un moyen d'évaluation non-invasif en vue de la documentation quantitative de la qualité de voix, et de son suivi au cours du temps. En milieu clinique, les méthodes d'analyse de signaux de parole doivent être fiables pour traiter des signaux de parole de locuteurs dysphoniques et âgés. De plus, les résultats de ces analyses doivent pouvoir se résumer à un faible nombre d'indices acoustiques pertinents et interprétables par les cliniciens.Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des modulations basse-fréquence du signal de parole, et à son application à des locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et à des locuteurs normophoniques. Nous avons étudié d'une part l'estimation des modulations de la fréquence phonatoire, qui est la fréquence fondamentale du signal de parole. D'autre part, nous avons examiné les méthodes de caractérisation des modulations des fréquences des formants, qui sont les effets des résonances du conduit vocal dans le signal de parole. Nous avons développé des méthodes basées sur des transformées en ondelettes continues pour analyser ces modulations. Nous nous sommes également intéressés à l'application de méthodes d'estimation d'un conduit vocal acoustiquement équivalent à partir du signal de parole. Nous avons appliqué ces méthodes à des signaux de parole de trois corpora. Le premier corpus est composé de locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et de locuteurs normophoniques, le deuxième de locuteurs parkinsoniens enregistrés dans deux états pharmacologiques, et le troisième de locuteurs parkinsoniens enregistrés avant et après une thérapie vocale. Des analyses statistiques ont montré des différences significatives entre les indices de modulation en fonction de l'état de santé, en fonction de l'état pharmacologique, et au cours de la thérapie vocale., Doctorat en Sciences de l'ingénieur, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les ganglions de la base forment un réseau neuronal mettant en jeu une circuiterie complexe et jouant un rôle essentiel dans la régulation des fonctions motrices, dans différentes formes d'apprentissage sensorimoteur, ainsi que dans les processus motivationnels. Cette régulation met en jeu une boucle cortico-striato-thalamo-corticale dans laquelle le striatum tient une position centrale en étant la principale structure d’entrée de ce réseau. Il joue le rôle de filtre en intégrant et traitant l’ensemble des informations qui y parviennent. Ce réseau neuronal complexe peut être altéré par différentes pathologies humaines (maladie de Parkinson, schizophrénie, chorée de Huntington, addiction aux drogues, …) qui résultent d’une perturbation ou d’une lésion au niveau d’une ou plusieurs structures composant le système des ganglions de la base.Le striatum, premier relais du système des ganglions de la base, reçoit deux afférences principales :les voies dopaminergique nigro-striatale et glutamatergique cortico-striatale. En plus de ces deux afférences majeures, l’adénosine, par son action sur ses récepteurs, joue de nombreux rôles de régulation dans ce système. Ainsi, l’activité neuronale des neurones épineux moyens du striatum est modulée par les récepteurs de la dopamine qui sont en étroites interactions avec les récepteurs de l’adénosine. Bien que la signalisation de la dopamine et de l’adénosine ait été l’objet de nombreuses attentions, les mécanismes impliqués dans la régulation, par les récepteurs D2 de la dopamine et A2A de l’adénosine, dans le contrôle du potentiel membranaire et de l’excitabilité intrinsèque des neurones épineux moyens du striatum et leurs conséquences sur cette excitabilité en cas de déplétion en dopamine (mimant la maladie de Parkinson) restent encore très méconnues.Dans ce travail de thèse, nous avons donc tenté d’élucider les mécanismes de régulation des récepteurs D2 et A2A et leurs interactions dans la modulation de la transition du poten, Doctorat en sciences biomédicales, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Résumé La levodopa (LD) est le traitement antiparkinsonien le plus efficace et le plus répandu. Son effet est composé d'une réponse de courte (quelques heures) et de longue durée (jours à semaines). La persistance de cette dernière dans les phases avancées de la maladie de Parkinson est controversée, et sa mesure directe n'a jamais été faite en raison des risques liés à un sevrage complet de LD. La stimulation du noyau sous-thalamique est un nouveau traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson, indiqué dans les formes avancées, qui permet l'arrêt complet du traitement médicamenteux chez certains patients. Nous avons étudié 30 patients qui ont bénéficié d'une telle stimulation, et les avons évalués avant l'intervention sans médicaments, et à 6 mois postopératoires, sans médicaments et sans stimulation. Chez 19 patients, la médication a pu être complètement arrêtée, alors qu'elle a dû être réintroduite chez les 11 patients restants. Au cours des 6 mois qui ont suivi l'intervention, le parkinsonisme s'est aggravé de façon significative dans le groupe sans LD, et non dans le groupe avec LD. Cette différence d'évolution s'explique par la perte de l'effet à long terme de la LD dans le groupe chez qui ce médicament a pu être arrêté. En comparant cette aggravation à la magnitude de l'effet à court terme, la réponse de longue durée correspond environ à 80 pourcent de la réponse de courte durée, et elle lui est inversement corrélée. Parmi les signes cardinaux de la maladie, la réponse de longue durée affecte surtout la bradycinésie et la rigidité, mais pas le tremblement ni la composante axiale. La comparaison du parkinsonisme avec traitement (stimulation et LD si applicable) ne montre aucune différence d'évolution entre les 2 groupes, suggérant que la stimulation compense tant la réponse de courte que de longue durée. Notre travail montre que la réponse de longue durée à la LD demeure significative chez les patients parkinsoniens après plus de 15 ans d'évolution, e

Parkinson's disease affects approximately one of every 1000 persons over the world. It constitutes the most common neurodegenerative disorder of the elderly after the Alzheimer's disease. Usually associated with loss of dopaminergic nigral neurons and depletion of dopamine levels in both substantia nigra and striatum, Parkinson's disease, unlike most of neurodegenerative diseases, may be accessible to drug therapy. Amantadine, empirically used for more than 30 years to alleviate locomotor symptoms in Parkinson’s disease, has recently been found to reduce dyskinesias induced by chronic L-DOPA therapy. This non competitive NMDA glutamate receptor antagonist is proposed to exert its therapeutic effects by increasing the dopaminergic transmission. Nevertheless, less is known about the biochemical mechanisms involved in this modulation of dopaminergic pathway. This work aims to study the effects of repeated administrations of amantadine on dopaminergic transmission, in particular on the expression and on the functional activity of dopamine receptors and transporter. Our results show that a 4-day amantadine treatment enhances the functional coupling between dopamine receptors and G-protein without any changes of dopamine receptor density. These biochemical data correlate with behavioural analyse as a sensitisation of rats behavioural response after the administration of a dopaminergic agonist (apomorphine) was also observed. In order to determine if this response was sustained or not, the effects of a longer treatment (7 days) were studied revealing the development of compensatory mechanisms including a decrease in dopamine receptor density and an enhancement of dopamine transporter activity. The implication of a second molecular target for amantadine, the sigma1 receptor, was then suggested. First, the pharmacological profile of amantadine for the sigma1 receptor was determined. Then, the sensitisation of dopamine transmission induced by repeated amantadine administratio, La maladie de Parkinson atteint environ une personne sur mille dans le monde. Elle représente l'affection neurologique dégénérative liée à l'âge la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Habituellement associée à une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire et une diminution de la concentration de dopamine, à la fois dans la substance noire et le striatum, la maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes neurodégénératives accessible à la thérapeutique médicamenteuse. L'amantadine, molécule utilisée de manière empirique depuis plus de 30 ans dans le traitement des symptômes locomoteurs de la maladie de Parkinson, connaît à l'heure actuelle un regain d'intérêt pour le traitement des dyskinésies tardives induites par la L-DOPA. Les effets bénéfiques de cette molécule résulteraient d'une régulation positive de la transmission dopaminergique induite par son activité en tant qu'antagoniste non compétitif du récepteur glutamatergique de type NMDA. Néanmoins, à l'heure actuelle, les mécanismes neurochimiques sous-jacents à ses propriétés thérapeutiques sont encore mal compris. Ce travail a pour but l'étude des effets d'administrations répétées d'amantadine sur la transmission dopaminergique et, en particulier, sur l'expression et l'activité fonctionnelle des récepteurs et du transporteur de la dopamine. Nos résultats indiquent que l'administration répétée d'amantadine pendant 4 jours améliore l'efficacité de couplage des récepteurs dopaminergiques aux protéines G sans modifier le nombre de récepteurs dopaminergiques. Ces données biochimiques sont confirmées par une sensibilisation de la réponse comportementale induite par un agoniste dopaminergique (l'apomorphine) chez des rats traités avec l'amantadine. L'administration d'amantadine sur une plus longue période (7 jours) révèle le caractère transitoire de la réponse et la mise en route de mécanismes compensatoires, tels une diminution de la densité des récepteurs dopaminergiques et une augmentati, Thèse de doctorat en sciences pharmaceutiques (FARM 3) -- UCL, 2003

L’angiogénine (RNase 5) est une ribonucléase impliquée dans plusieurs pathologies telles que le cancer et la maladie de Parkinson. Or, des modulateurs allostériques pourraient offrir de nouvelles approches thérapeutiques et une approche basée sur le fragment-based drug design (FBDD) pourrait permettre d’obtenir de telles molécules. Ainsi, une librairie de 1640 fragments a été criblée par RMN et 4 ligands potentiels ont été identifiés. Des titrages RMN ont permis de confirmer la liaison et de déterminer que les sites de fixation sur la structure n’impliquaient probablement pas les résidus catalytiques. Ces 4 fragments n’ont pas engendré de modification de la stabilité thermique de la protéine, étudiée par thermal shift assay. De plus, la liaison de ces fragments n’a pas inhibé l’activité ribonucléolytique de la RNase 5 sur l’ARNt, tel que visualisé sur des gels de polyacrylamide/urée. Finalement, la portée de la présence des fragments sur la prolifération cellulaire engendrée par la RNase 5 a été évaluée sur deux lignées cellulaires : HeLa et SH-SY5Y. Les résultats ont démontré que deux des fragments semblent influencer la prolifération cellulaire. Bref, ces résultats suggèrent que les fragments identifiés pourraient agir de manière allostérique et servir de base à la poursuite d’une approche FBDD. Angiogenin (RNase 5) is a ribonuclease involved in several pathologies such as cancer and Parkinson's disease. Allosteric modulators of this protein could offer new therapeutic approaches and a fragment-based drug design (FBDD) approach could make it possible to obtain such molecules. Thus, a library of 1640 fragments was screened by NMR and 4 potential ligands were identified. NMR titrations confirmed the binding and determined that binding sites probably did not involve catalytic residues. These 4 fragments did not generate any modification of the thermal stability of the protein, studied by thermal shift assay. In addition, binding of these fragme

Un accroissement du nombre de maladies neurodégénératives est observé depuis plusieurs années. On estime aujourd'hui que 55 000 Canadiens ont reçu un diagnostic de la maladie de Parkinson (MP). À ce jour, malgré les nombreux efforts investis dans la recherche, seuls des traitements palliatifs existent pour cette neuropathologie. Au cours de la dernière décennie, le pituitary adenylate cyc/ase-activating polypeptide (PACAP) est apparu comme un agent thérapeutique potentiel puisqu'il possède des actions neuroprotectrices dans divers modèles cellulaires et animaux de maladies neurodégénératives telles que la MP. Ce peptide, qui est capable de traverser la barrière hématoencéphalique, existe sous deux isoformes de 27 et 38 acides aminés et se lie à trois récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), i.e. PAC1, VPAC1 et VPAC2. Les effets neuroprotecteurs du PACAP sont principalement associés à l'activation du récepteur PAC1. Cependant, son utilisation thérapeutique ne peut être envisagée, en partie, en raison des effets secondaires liés à l'activation des récepteurs VPAC1 et VPAC2. Le couple PACAP/PAC1 apparaît alors comme une cible prometteuse pour le traitement de la MP. Afin de développer un traitement basé sur l'utilisation du PACAP ou un de ses dérivés, il sera important de prendre en considération les risques possibles associés à leur administration prolongée. En effet, dans le cadre du traitement chronique d'une maladie neurodégénérative, la désensibilisation du système PACAPergique pourrait être observée. Ce phénomène est généralement associé à la phosphorylation du récepteur et à un recrutement des 13-arrestines. Notre premier objectif a été d'évaluer la capacité d'une librairie d'analogues du PACAP à activer certaines voies de signalisation associées à l'activation de PAC1 incluant Gaq et Gas ainsi qu'à mobiliser les p-arrestines 1 et 2. Nous avons entre autres démontré que le segment C-terminal 28-38 et que les résidus Ser2, Phe6, Thr7 et Tyr22 s

Jules Bernard Luys was a highly industrious and dedicated French investigator who made important contributions to the fields of neuroanatomy and neuropsychiatry in the second half of the 19th century. His name is still eponymically attached to the subthalamic nucleus and the centre médian nucleus, two structures that are at the center of our current thinking about the functional organization of the basal ganglia and the pathophysiology of Parkinson’s disease. While developing a highly original view of the anatomical and functional organization of the human brain, Luys contributed significantly to our knowledge of the neuropathological and clinical aspects of mental illnesses. Luys devoted the last part of his career to hysteria and hypnosis, engaging himself in experiments as extravagant as the action of medication at distance. In doing so, he became perhaps the most highly caricatured example of the fascination that hysteria exerted upon various renowned neurologists at the end of the 19th century. This paper briefly summarizes the contribution of this remarkable figure of the history of neurology., Cet article résume la contribution remarquable du neuropsychiatre français Jules Bernard Luys à la connaissance de l’anatomie du cerveau humain au cours de la deuxième moitié du XIXe siècle. Tout en développant une vision très originale de l’organisation anatomique et fonctionnelle du système nerveux, Luys contribua de façon significative à l’avancement des connaissances sur l’anatomopathologie et le traitement clinique des maladies mentales. Son nom reste toujours rattaché à deux structures prosencéphaliques – le centre médian du thalamus et le noyau subthalamique – dont on reconnaît aujourd’hui l’importance dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson. Luys consacra la dernière partie de sa carrière à l’étude de l’hystérie et de l’hypnose. Il sombra alors dans l’irrationnel et devint l’un des exemples les plus extrêmes de la fascination qu’exerçait l’hystérie sur le monde de la neurologie en cette fin de siècle qui vit ressurgir le mysticisme et l’occultisme au coeur même du positivisme et du matérialisme. Cet article résume la contribution de cet homme remarquable à l’histoire de la neurologie.

De l’information à la transformation Est-il possible de guérir par le seul pouvoir de la pensée – sans faire appel aux médicaments ou à la chirurgie ? En vérité, cela se produit plus souvent que vous ne le croyez. Dans Le placebo, c’est vous ! le Dr Joe Dispenza nous fait part de nombreux cas, amplement documentés, où des patients sont parvenus à inverser des dysfonctionnements majeurs tels que la dépression, l’arthrite invalidante, la cardiopathie et même les tremblements dus à la maladie de Parkinson en croyant simplement au pouvoir du placebo. L’auteur nous révèle aussi comment certaines personnes sont tombées malades et sont même décédées, victimes d’un diagnostic erroné de maladie mortelle. Joe Dispenza pose la question suivante : « Est-il possible d’enseigner les principes du placebo afin de provoquer, sans recourir à une quelconque substance extérieure, des changements internes comparables qui affecteront la santé d’une personne et ultimement sa survie ? » Il présente ensuite les preuves scientifiques (incluant des scintigraphies cérébrales en couleurs) d’étonnantes guérisons constatées. Ce livre s’achève sur des méditations pratiques destinées à transformer ces croyances et ces perceptions qui nous handicapent – ce qui constitue la première étape de la guérison. Le placebo, c’est vous ! s’appuie sur les dernières recherches dans les domaines de la biologie, des neurosciences, de la psychologie, de l’hypnose, du conditionnement comportemental et de la physique quantique pour démystifier le fonctionnement de l’effet placebo… et nous convaincre que ce qui semble, à première vue, impossible peut se réaliser.

L’imagerie par résonance magnétique est l’examen de choix pour un bilan de démence ou de troubles cognitifs, autant à but diagnostique que pour évaluer la progression de la maladie, écarter d’autres causes de troubles cognitifs, permettant de démontrer une atrophie cérébrale et d’éventuelles lésions vasculaires [1]. L’atrophie corticale est retrouvée chez les patients avec une maladie d’Alzheimer, avec une atteinte prédominante de l’hippocampe, mais est également présente dans d’autres démences (Démence fronto-­‐temporale (DFT), vasculaire, à corps de Lewy), et accompagne aussi la maladie de Parkinson. Une atrophie corticale globale modérée fait partie du vieillissement normal, alors qu’elle est pathologique chez un jeune patient. L’appréciation de l’atrophie corticale est donc un élément important pour une prise en charge optimisée, quelle que soit la raison pour laquelle l’imagerie a été prescrite. Depuis l’apparition de l’IRM, et auparavant avec le scanner X (CT), de nombreux auteurs (description dans méthodologie) ont proposé des moyens de systématiser l’évaluation de cette atrophie, afin de s’assurer de la reproductibilité des méthodes utilisées, ainsi que de leur fiabilité en les confrontant à la clinique. Aujourd’hui, alors que nous avons à disposition de plus en plus d’outils technologiques permettent une mesure volumétrique précise du cortex, il semble important de se poser à nouveau la question de la pertinence de l’utilisation des échelles visuelles pour l’évaluation de l’atrophie corticale. C’est pourquoi nous avons consacré cette étude à l’investigation de la reproductibilité de l’estimation de l’atrophie corticale par le radiologue.

Le présent mémoire introduit une nouvelle méthode de traitement des données IRMd permettant d’extraire des caractéristiques dans des endroits spécifiques du cerveau. Une méthode d’assurance qualité test-retest est également présentée et est appliquée à la nouvelle méthode de traitement dans le but d’assurer qu’elle extrait des résultats robustes. Enfin, cette méthode de traitement est appliquée à une base de données de patients atteints de la maladie de Parkinson et des différences significatives sont trouvées dans des régions spécifiques du cerveau où se connectent entre autres les régions motrices. Ces résultats concordent avec ceux d’autres études portant sur cette maladie.

Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disorder due to loss of dopamine producing cells in the substantia nigra. Given the fact that clinical symptoms emerge after a long preclinical period with gradual decline in dopamine production, there is pressing need to advance our understanding about the progression of motor and non- motor symptoms in symptomatic phase of PD. Recent theoretical work and animal models suggest a link between dopamine-dependent loss of neuronal specificity (LOS) in the basal ganglia (BG) and a broad range of symptoms in movement disorders. The overall goal of my thesis project was to test and validate this hypothesis in vivo using non-invasive magnetic resonance imaging (MRI). In a preparatory study for my main experiment, I evaluate how the spatial resolution of different MRI protocols impacts BGs motor somatotopy mapping. The second study tests the LOS hypothesis in PD patients and how functional segregation of motor somatotopy is affected by dopamine substitution. In a following study I expand the LOS hypothesis on the insular cortex, which shares major connections with the BG. My last experiment extends these findings to structural connectivity patterns of projections between thalamus, BG and cortex. I am truly convinced that my thesis project will contribute to advance our understanding of PD pathophysiology that helps monitoring and predicting clinical outcome. -- La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative débilitante résultant de la perte des cellules dopaminergiques dans la substance noire. Etant donné l’émergence de symptômes cliniques après une longue période préclinique caractérisée par un déclin progressif de la production de dopamine, il est urgent de faire avancer notre compréhension de la progression des symptômes moteurs et non-moteurs dans la phase symptomatique de la MP. De récents travaux théoriques et modèles animaux suggèrent un lien entre une perte de la spécificité neuronale (PDS)

Le café est une boisson qui a fait l’objet de beaucoup de fascination au cours des siècles. Il est consommé par 90 % des Français au quotidien. Pourtant nombre de consommateurs éprouvent un sentiment de culpabilité car bon nombre d’idées reçues véhiculent encore un a priori négatif sur le café, sans doute hérité des siècles qui nous ont précédés. Sur la base de nombreux travaux scientifiques très bien contrôlés, ce livre tente de faire le bilan de nos connaissances actuelles sur les effets du café sur la santé. Les études les plus récentes font état de nombreux effets bénéfiques de la consommation quotidienne de 2 à 4 tasses de café. Ainsi ce livre montre que le café : – augmente la vigilance et l’attention, la concentration, l’énergie mais peut en contrepartie perturber le sommeil chez les individus sensibles ; – améliore l’humeur et procure une sensation de bien-être ; – a un effet antalgique dans les céphalées et migraines ; – maintient une meilleure cognition au cours du vieillissement ; – réduit le risque de développer une maladie de Parkinson, d’Alzheimer, un accident vasculaire cérébral ou un diabète de type 2 ; – n’est pas mauvais pour le coeur ; – est protecteur dans le cancer du foie, du sein, de la prostate et de l’endomètre ; – ne modifie pas notre degré d’hydratation ; – peut être consommé à doses modérées au cours de la grossesse ; – a des activités bénéfiques dans les sports d’endurance et d’équipe. Ce livre montre que le café peut parfaitement s’intégrer à un régime alimentaire sain et équilibré. Consommé à des doses raisonnables, le café peut sans risque continuer à ravir ses amateurs, sans arrière pensée ni culpabilité.

Bonne nouvelle : le risque de contracter la maladie d'Alzheimer est en baisse. Pour autant, 900 000 patients en sont aujourd'hui atteints en France. De son côté, la maladie de Parkinson touche 150 000 personnes, la sclérose en plaques 100 000. Comptez aussi quelques milliers pour la maladie de Charcot ou Huntington. Un livre au style vivant et accessible, qui s'adresse tout autant aux patients qu'aux aidants? Vous y découvrirez les mécanismes mis en jeu dans ces maladies, les différents traitements, les espoirs de la recherche, mais aussi des pistes inattendues.

La dégradation du contrôle postural observée avec l’âge est en partie responsable du problème d’équilibre chez les ainés, essentiellement pendant la marche. En effet, une perte progressive du tonus postural génère une démarche irrégulière, et augmente, par conséquent, le risque de chute [5]. L’état de santé des personnes âgées se trouve considérablement affecté après une chute et conduit souvent à l’hospitalisation et par la suite à l’isolement. Cela constitue une grande préoccupation, pour elles, pour leur entourage et la société. Le risque de chute est également plus important dans certaines pathologies chroniques comme la maladie de Parkinson et les différentes Ataxies [6, 7]. Ce risque dépend de facteurs intrinsèques liés à des problèmes de santé (déficience visuelle, une diminution de la mobilité des membres inférieurs, la dégradation proprioceptive et les troubles cognitifs [9], troubles d’origine médicamenteuse), et de facteurs extrinsèques liés à l’environnement (faible luminosité, conditions climatiques particulières, et les sols glissants ou déformables) [10]. Le sol étant un facteur de risque externe majeur, il s’avère crucial d’évaluer le niveau de risques de chute en fonction des propriétés physiques des sols (dureté, déformation, et adhérence), et en fonction de leur composition (béton, terre, parquet, sable, et le gravier). La première approche pour pallier les chutes consiste à intervenir en urgence pour les prendre en charge. Mais ceci ne réduit pas les conséquences souvent dramatiques qui en découlent. La deuxième approche vise à réduire la probabilité d’occurrence et idéalement les éliminer. Les tests classiques utilisés pour l’évaluation de l’équilibre d’une personne comme celui du Berg Balance Scale ou du TUG « Test de la chaise chronométré » sont subjectifs [11]. En revanche les mesures réalisées par les capteurs de mouvement positionnés sur le corps sont objectives et complètent par conséquent les tests classiques. Les tests cliniques utilisés

La quinone réductase 2 ou QR2 est une enzyme qui, comme son homologue QR1, joue un rôle de détoxification des quinones, molécules fortement réactives, en les réduisant en hydroquinones. Cependant, il a été observé au niveau cellulaire et tissulaire que l'activité de cette flavoprotéine pouvait avoir des effets délétères en déclenchant une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). D'autre part, on observe une surexpression ou une sous expression de QR2 dans certaines maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans ce contexte, ce travail a porté sur l'étude des espèces oxygénées réactives produites lors du cycle redox quinone / QR2 et leurs variations en fonction de la nature de la quinone, sur protéine purifiée et sur modèles cellulaires comparativement à QR1. Les propriétés d'oxydo-réduction des substrats, co-substrats et inhibiteurs de QR2 étudiées par électrochimie ont permis de les classer en fonction de leur capacité à être réduits. L'activité enzymatique de la protéine, qu'elle soit purifiée ou intracellulaire, a été suivie par différentes méthodologies (résonance paramagnétique électronique, spectroscopie UV-visible et de fluorescence, U(H)PLC-MS, microscopie confocale de fluorescence). La production du radical superoxyde est observée en présence de lignées cellulaires surexprimant ou non QR1 et QR2. Les quinones sont réduites enzymatiquement pour donner des hydroquinones via l'activité des quinones réductases (QR1 et QR2) et des semiquinones via l'activité de réductases à un électron (CytP540 réductase par exemple). La réoxydation de ces produits est responsable d'une production plus ou moins forte de radicaux superoxydes selon la structure initiale de la quinone et l'affinité pour les différentes réductases. La ménadione provoque une production cellulaire de superoxyde plus importante en l'absence de QR1 et QR2. Ces analyses ont également démontré que, comme son homologue QR1, QR2 est capable de réduire, Quinone reductase 2 or QR2 is an enzyme that, like its counterpart QR1, plays a role in detoxification of the highly reactives quinones by reducing them into hydroquinones. On one hand, it has been observed at the cellular and tissue level that the activity of this flavoprotein could have deleterious effects by triggering an overproduction of reactive oxygen species (ROS). On the other hand, overexpression or under expression of QR2 has been observed in some neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease. In this context, this work focused on the study of reactive oxygen species produced during the quinone / QR2 redox cycle and their variations depending on the nature of the quinone, on both purified protein and cell models, in comparison to QR1. The redox properties of the substrates, co-substrates and inhibitors ok QR2 studied by electrochemistry allowed to classify them according to their capacity to be reduced. The enzymatic activity of the protein, either purified or intracellular, was followed by various methodologies (electron paramagnetic resonance, UV-visible and fluorescence spectroscopy, U(H)PLC-MS, confocal fluorescence microscopy). Production of superoxide radical is observed in the presence of cell lines overexpressing or not QR1 and QR2. Quinones are reduced enzymatically to form hydroquinones via the activity of quinone reductase (QR1 and QR2) and semiquinone via the activity of one electron reductases (e.g. CytP540 reductase). Reoxidation of these products is responsible for a greater or lesser production of the superoxide radical, according to the initial structure of the quinone and the affinity for different reductases. Menadione causes a higher production of cellular superoxide in the absence of QR1 and QR2. These analyzes have also shown that, like its counterpart QR1, QR2 is capable of reducing ortho-quinones including catecholquinones (aminochrome, dopachrome, adrenochrome) known for their neuronal toxicity.

1. Introduction Depuis le 1er janvier 2013, la Biobanque Institutionnelle de Lausanne (BIL) recueille les informations génétiques, cliniques et épidémiologiques d'un grand nombre de patients. La base de données qui est en train de se créer, va par la suite être analysée. Elle a pour vocation d'améliorer notre connaissance de certaines pathologies, comme par exemple: La maladie d'Alzheimer, les hépatopathies, la cardiomyopathie de stress (Takotsubo) et la maladie de Parkinson. Cette biobanque hospitalière s'est fixée comme objectif de collecter 40'000 échantillons d'ici la fin de l'année 2017. Au-delà des avancées potentielles concernant la compréhension de pathologies, la biobanque permettra aux patients avec certaines mutations d'être pris en charge plus précocement et ainsi d'être intégrés dans des études cliniques. Dans le futur, la BIL devrait occuper une place importante dans son domaine grâce à la grande quantité de données génomiques liées aux données cliniques.1 Dans ce cadre, des questions éthiques se posent. Elles concernent la protection des données, le consentement libre et éclairé, la restitution des informations, la gouvernance institutionnelle, ainsi que le respect des principes éthiques: tels que l'autonomie, la bienfaisance, la non-malfaisance et la justice. Ce travail se concentrera sur la restitution des informations. Au cours de leurs travaux, les chercheurs sont susceptibles de découvrir des informations qui ne sont pas recherchées en première intention. Celles-ci constituent des découvertes fortuites, aussi appelées « incidental findings » dans la littérature. Il existe actuellement un débat concernant la gestion de ces découvertes fortuite. La littérature est en constante évolution. Certaines découvertes fortuites peuvent être pertinentes pour la santé des patients. Par exemple, lorsqu'une maladie génétique traitable est susceptible de se déclarer dans une dizaine d'années. Cependant, dans certains cas, la restitution ne va pas modifier la pri

Le début des années 2000 a vu la cartographie du génome humain se réaliser après 13 ans de recherche. Le défi du prochain siècle réside dans la construction du connectome humain, qui consiste à cartographier les connexions du cerveau en utilisant l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de diffusion. Cette technique permet en effet d’étudier la matière blanche du cerveau de façon complètement non invasive. Bien que le défi soit monumental, la résolution d’une image d’IRM se situe à l’échelle macroscopique et est environ 1000 fois inférieure à la taille des axones qu’il faut cartographier. Pour aider à pallier à ce problème, ce mémoire propose une nouvelle technique de débruitage spécialement conçue pour l’imagerie de diffusion. L’algorithme Non Local Spatial and Angular Matching (NLSAM) se base sur les principes du block matching et du dictionary learning pour exploiter la redondance des données d’IRM de diffusion. Un seuillage sur les voisins angulaire est aussi réalisé à l’aide du sparse coding, où l’erreur de reconstruction en norme l2 est bornée par la variance locale du bruit. L’algorithme est aussi conçu pour gérer le biais du bruit Ricien et Chi non centré puisque les images d’IRM contiennent du bruit non Gaussien. Ceci permet ainsi d’acquérir des données d’IRM de diffusion à une plus grande résolution spatiale que présentement disponible en milieu clinique. Ce travail ouvre donc la voie à un meilleur type d’acquisition, ce qui pourrait contribuer à révéler de nouveaux détails anatomiques non discernables à la résolution spatiale présentement utilisée par la communauté d’IRM de diffusion. Ceci pourrait aussi éventuellement contribuer à identifier de nouveaux biomarqueurs permettant de comprendre les maladies dégénératives telles que la sclérose en plaques, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Parkinson’s disease (PD) is one of the most prevalent neurodegenerative disorders, affecting one to two percent of the population over sixty years old. Although it is usually associated with tremor, rigidity and slowness of movements, deficits of gait and balance deteriorate with disease progression and become a major source of disability. Additionally, although only a minority are affected at the early stages of the disease, most patients with PD will develop a very incapacitating condition called freezing of gait (FOG) during which they suddenly are unable to move forward, as if their feet are “glued to the ground”. The resulting loss of mobility and independence leads to a decline in quality of life and higher mortality rates due to increased risk of falls and subsequent injuries. Many motor signs are efficiently treated by dopaminergic medication and deep brain stimulation (DBS) of basal ganglia structures. Although patients can also experience temporary locomotor improvements, in most cases available neuromodulation therapies fail to alleviate or can even aggravate gait and balance deficits. Years after implantation, as their burden continues to rise while cardinal symptoms remain partially stable, locomotor symptom reduction remains a therapeutical challenge. Developing novel strategies to address this unmet need and getting insights into the mechanisms underlying control of gait in PD is the pivot of my thesis. Besides the brain, the spinal cord can also be a target to improve body functions. Its ability to integrate sensory and supra-spinal information can be leveraged to develop neuromodulation therapies. Throughout the last decade, Epidural Electrical Stimulation (EES) of the spinal cord has been proposed as a possible solution for improving locomotor performance in patients with PD. Pre-clinical studies showed promising results by delivering continuous stimulation at the thoracic level of the spinal cord, however translation to patients with PD led to inc

Introduction : Les troubles de la marche et de l’équilibre sont des facteurs de risque de chute importants dans la maladie de Parkinson. L’essentiel du traitement physiothérapeutique consiste en leur prise en charge. La réalité virtuelle étant de plus en plus utilisée, l’objectif de cette revue est d’identifier si son utilisation est efficace dans la rééducation des troubles de la marche et de l’équilibre chez le patient parkinsonien. Méthodologie : Notre recherche d’articles a été effectuée sur les bases de données de Medline, CINAHL, Web of Knowledge, Cochrane et Pedro. Nous avons fixé la date butoir d’inclusion d’articles au 3 janvier 2012. L’extraction des données a été réalisée grâce à des tableaux Excel. Résultats : 5 articles, de différents types de devis, ont été sélectionnés. 3 d’entre eux traitent de la marche et 2 de l’équilibre. Les résultats sont en faveur de l’efficacité résiduelle de la réalité virtuelle ; elle augmente la vitesse de marche, la longueur de foulée et les scores d’équilibre. Toutefois, peu de résultats sont statistiquement significatifs. L’efficacité immédiate des LIV n’est, quant à elle, pas prouvée. Discussion : L’hétérogénéité présente dans les études incluses et leur faible qualité méthodologique nous incitent à rester prudentes quant à nos conclusions. Conclusion : Les avantages de la réalité virtuelle sont visibles surtout lors de l’exécution de doubles tâches ou de franchissements d’obstacles. Son utilisation représente un moyen de traitement qui ne doit pas se substituer à une thérapie conventionnelle.

La myéloperoxydase (MPO ;EC 1.11.2.2) est une enzyme héminique faisant partie de la superfamille des peroxydases, qui utilise le peroxyde d’hydrogène comme accepteur d’électron pour catalyser l’oxydation des chlorures en acide hypochloreux (HClO) :Cl- + H2O2 + H+  HClO + H2O. La MPO est habituellement contenue dans les granules primaires (azurophiles) des neutrophiles et dans une moindre mesure dans les monocytes. Au cours de la phagocytose, la MPO est sécrétée dans le phagolyzosome et la production d’HClO par la MPO joue un rôle central dans la défense antibactérienne de l’hôte. Cependant, sous des conditions de stress oxydatif, la MPO peut s’échapper des neutrophiles et circuler dans les fluides extracellulaires (dégranulation). C’est également une protéine hautement cationique, sa forme ‘circulante’ est adsorbée sur les lipoprotéines ou sur les cellules endothéliales d’où elle produit des espèces oxydantes (ex :HClO) qui modifient les lipides et les protéines. Par exemple, elle est capable de générer des formes oxydées des LDLs (Mox-LDLs) à la surface des cellules endothéliales et promeut par ce mécanisme une réponse inflammatoire qui contribue à l’athérosclérose. La MPO peut donc promouvoir des modifications oxydatives au sein des tissus hôtes et des biomolécules. En conséquence, elle est considérée comme un facteur contribuant dans des processus inflammatoires chroniques tels que l’athérosclérose, la carcinogenèse, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, maladie de Parkinson), certaines maladies pulmonaires ou rénales. Convaincus qu’il s’agit d’une cible thérapeutique intéressante, nous étudions depuis plusieurs années le rôle physiopathologique de cette enzyme et nous concevons des inhibiteurs spécifiques, assistés par le ‘docking’ virtuel. Dans ce travail, une première approche consiste à améliorer l’activité de composés connus comme inhibiteurs de l’enzyme. Dans une deuxième approche, nous avons sélectionné une série de molécules par criblage virtuel à, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction : les troubles de la marche dans la maladie de Parkinson sont courants et sont souvent cause de chutes. Lorsque le patient effectue des activités additionnelles à la marche, les paramètres de marche sont détériorés de manière significative et le risque de chute augmente. L’objectif de cette revue est d’explorer la littérature existante sur le sujet de la marche en tâches multiples afin de savoir s’il est utile de l’entraîner avec ou sans tâches additionnelles. Méthodologie : la recherche d’articles a été effectuée sur les bases de données de PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science et PEDro. Les articles devaient contenir le terme « entraînement à la marche » et les issues « vitesse de marche », « longueur du pas », « longueur du demi-pas » ou « cadence ». Résultats : trois articles de devis quasi expérimental ont été sélectionnés. Les résultats tendent vers une amélioration des quatre paramètres de marche. Discussion : malgré certaines valeurs statistiquement et cliniquement significatives, la pauvreté méthodologique des études incluses ainsi que leurs biais ne nous permettent pas de confirmer l’efficacité d’un tel traitement dans la prise en charge physiothérapeutique de patients parkinsoniens. Conclusion : un tel entraînement a pour avantage sa fonctionnalité. Toutefois, des recherches doivent encore être faites pour vérifier avec certitude qu’il améliore les paramètres de marche et que ces améliorations se maintiennent au long terme., Einleitung : die Gehstörungen bei der Krankheit Parkinson sind häufig und vielfach die Ursache von Stürzen. Wenn der Erkrankte neben dem Gehen zusätzliche Aktivitäten tätigt, verschlechtern sich die Gegebenheiten deutlich und das Sturzrisiko steigt. Ziel dieser Arbeit ist es, die existierende Literatur zur Mehrfachtätigkeit während dem Gehen zu durchleuchten, um herauszufinden, ob es einträglicher ist, das Gehtraining mit oder ohne Parallelaktivitäten zu unterrichten. Methodologie : die getätigten Nachforschungen stützen sich auf Artikel aus den Datenbanken von PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Schience und PEDro. Die Quellen mussten neben dem Kernbegriff « Gehtraining » die Gehparameter « Gehgeschwindigkeit », « Schrittlänge » « Schritthalblänge » oder « Kadenz » enthalten. Resultate : es wurden drei Artikel vom Typen quasi-experimentell ausgewählt. Die Resultate tendieren zu einer Verbesserung der vier Gehparameter. Besprechung : ungeachtet der Präsenz von gewissen statistisch und klinisch relevanten Werten, können wir den Gewinn einer solchen Behandlung im Rahmen einer Physiotherapie für von Parkinson betroffenen Patienten nicht bestätigen; dies mit der Begründung der zu wenig methodologisch durchgeführten Experimente und der Nichtübereinstimmigkeit der Studien. Schlusswort : eine solche Behandlung hat den Vorteil primär in seiner Funktionalität. Es müssen allerdings erst noch weiterführende Studien getätigt werden, um mit Gewissheit sagen zu können, dass diese Art von Gehtraining die Gehparameter entscheidend und nachhaltig verbessert.

La référence pour se soigner simplement et naturellement grâce à l’homéopathie. Vous êtes allergique ? Vous voulez vous prémunir contre les maladies et les virus ? Vous souffrez d’angines ? de migraines ? de brûlures d’estomac ? Vous êtes enceinte ? Votre bébé « fait » ses dents ? Votre enfant est agité ? L’homéopathie est une médecine douce, efficace et sans danger pour tous, des nourrissons aux aînés, de 0 à 107 ans !Pour les problèmes de santé de chaque jour, l’homéopathie est une solution accessible, efficace et sans danger !Consultez quotidiennement ce guide pratique pour trouver les réponses homéopathiques aux problèmes de toute la famille. Et déterminez votre profil à l’aide des tests pour découvrir votre remède clé.« J’ai consacré ma vie à l’homéopathie et je veux partager aujourd’hui avec vous mes connaissances et mon expérience. C’est pour cela que j’ai voulu que ce livre soit votre guide et qu’il vous soit utile à chaque instant. Vous y trouverez des conseils très faciles à mettre en pratique, avec des index détaillés pour trouver l’information dont vous avez besoin. »Albert-Claude QuemounAlbert-Claude Quemoun est pharmacien et chercheur. Vice-président de la Société française d’homéopathie, chargé de cours à la faculté de médecine de Paris-Nord, président de l’Institut homéopathique scientifique, il mène des travaux de recherche en collaboration avec l’INSERM. Il est notamment l’auteur de Dilution et dynamisation : encyclopédie des médecines naturelles, traité homéopathique (Frison Roche), de Confort dans la maladie de Parkinson avec l’homéopathie (Résurgence-Belgique) et de Maigrir avec l’homéopathie (Leduc.s Éditions).

La contribution des mécanismes immunologiques dans la genèse de la maladie de Parkinson est très controversée. Des injections chroniques unilatérales dans le noyau caudé (1 injection par semaine pendant 5 semaines) de l’anticorps anti-idiotypique de la dopamine conjuguée (AIDA) ou de l’halopéridol semblent induire, une semaine après la dernière injection, une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques révélée par l’injection de faibles doses d’apomorphine. Cette hypersensibilité se traduit par un comportement de rotation controlatérale au site d’injection.

Introduction : La maladie de Parkinson est une atteinte neurodégénérative se manifestant par un syndrome hypokinétique-hypertone avec un tremblement de repos, une rigidité, une akinésie ou une instabilité posturale. Cette maladie neurologique cause de nombreuses chutes s’élevant entre 37% et 68% chez les patients parkinsoniens provoquant une peur de chutes ainsi qu’une diminution de la qualité de vie. Objectifs : L’objectif primaire est de connaître l'influence de la physiothérapie sur les risques et la peur de chutes ainsi que sur les pertes d’équilibre. Méthode: Nous avons cherché dans les bases de données : Pubmed, MEDLINE via Ovid, PEDro, Web of Science, CINAHL et The Cochrane Library. La recherche et la sélection s’est réalisée individuellement. Résultat : Huit études randomisées contrôlées avec 471 patients parkinsoniens ont été incluses. Les tests évaluant les chutes ainsi que l’équilibre, soit le Berg Balance Scale, le Time Up and Go, l’UPDRS subscale 3 et le Sensory Organization Test, ont montré que les traitements en physiothérapie pouvaient influencer positivement, mais aucun résultat n’est significatif. Dans le Fall Diary, le Fall Efficacy Scale et le Functional Reach Test, les résultats se contredisent sur les effets de l’intervention. Enfin, la qualité de vie est améliorée par les traitements en physiothérapie de manière non significative. Conclusion : La physiothérapie semble avoir des effets positifs envers les chutes et les pertes d’équilibre chez les patients parkinsoniens. Cependant, il existe des évidences insuffisantes quant à la réelle efficacité de la physiothérapie. Par conséquent, d’autres études avec une bonne homogénéité des interventions sont nécessaires afin d’obtenir une meilleure évidence

[Table des matières] 1. Résumé. 2. Introduction. 3. Evolution démographique. 4. Evolution épidémiologique : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, diabète, bronchopneumopathie chronique obstructive, cancer en général, cancer pulmonaire, cancer colorectal, cancer du sein, cancer de la prostate, dépression, démence sénile de type Alzheimer et autres démences, syndrome parkinsonien et maladie de Parkinson, maladie rhumatismale, arthrose, lombalgie, ostéoporose et fractures, déficit et dépendance fonctionnels. 5. Réponses sanitaires. 6. Recommandations. 7. Lexique. 8. Index des tableaux. 9. Index des figures. 10-11. Annexes.

Ces dernières années, les essais thérapeutiques en neurologie ont connu un essor considérable. Cela a été rendu possible par la description et la compréhension des mécanismes biologiques des maladies et par le développement des techniques d'imagerie. Les auteurs ont sélectionné les études qui ont marqué, selon eux, de façon majeure, leur domaine de compétences : sclérose en plaques, migraine, douleurs neuropathiques, prévention neurovasculaire, épilepsie, maladie de Parkinson, neuro-oncologie, maladie d'Alzheimer, etc. Chaque étude présentée sous forme de fiche pratique récapitule les données essentielles : pathologie étudiée, type d'essai, objectifs de l'étude, critères d'inclusion et d'exclusion, etc. Elle est suivie d'une brève analyse des résultats observés et s'achève systématiquement par les commentaires personnels du rédacteur sur la méthodologie employée, l'état des connaissances au moment de l'étude, ce qu'elle a montré et ce qu'il en reste à l'heure actuelle. Cet ouvrage présente et illustre l'entrée de la neurologie dans l'"aire" thérapeutique.

L'étude de l'atrophie cérébrale par IRM suscite un intérêt croissant, notamment pour le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer (MA). En effet, l'atrophie caractéristique de la MA est mesurable sur une image IRM et semble apparaître avant même les signes cliniques (hypothèse de la réserve cognitive). Malheureusement, les méthodes existantes de mesure de l'atrophie, souvent basées sur des mesures de volume, sont encore largement inadaptées à la pratique clinique. Pour pallier ce problème, nous avons développé une méthode automatique et rapide de mesure de l'épaisseur corticale sur IRM, basée sur la résolution de l'équation de Laplace (Jones et al., Journal/Hum Brain Mapp 2000). A partir de ces mesures, nous avons dérivé un index individuel d'atrophie pouvant s'adapter à n'importe quelle maladie neurodégénérative / développementale, appelé Normalized Thickness Index (NTI) (Querbes et al., Journal/Brain 2009). Cet index a été validé sur le modèle pathologique de la MA à partir d'une large population de 440 sujets. Nous avons montré qu'il permettait de séparer à 85% les sujets sains des patients MA. Nous avons aussi mis en évidence plusieurs résultats étayant l'hypothèse de la réserve cognitive, montrant ainsi que le NTI permettait de révéler des signes anatomiques caractéristiques de la MA bien avant que les sujets n'expriment cliniquement la maladie, et ce d'autant plus que le niveau d'éducation du sujet est élevé. Le NTI permet ainsi, dans 76% des cas, d'anticiper la MA à l'échelon individuel deux ans avant l'apparition des signes cliniques ; il est donc un candidat sérieux pour l'aide au diagnostic précoce de la MA, mais doit encore être validé dans le cadre d'une vaste étude populationnelle. Nous avons enfin obtenu des résultats préliminaires sur d'autres pathologies (dyslexie, maladie de Parkinson), mettant en évidence des atrophies significatives caractéristiques de ces maladies. Un NTI pourrait ainsi être défini pour chacune de ces pathologies, et ceci fera, Brain atrophy measured by magnetic resonance structural imaging has been proposed as a surrogate marker for the early diagnosis of Alzheimer's disease. Studies on large samples are still required to determine its practical interest at the individual level, especially with regards to the capacity of anatomical magnetic resonance imaging to disentangle the confounding role of the cognitive reserve in the early diagnosis of Alzheimer's disease. One hundred and thirty healthy controls, 122 subjects with mild cognitive impairment of the amnestic type and 130 Alzheimer's disease patients were included from the ADNI database and followed up for 24 months. After 24 months, 72 amnestic mild cognitive impairment had converted to Alzheimer's disease (referred to as progressive mild cognitive impairment, as opposed to stable mild cognitive impairment). For each subject, cortical thickness was measured on the baseline magnetic resonance imaging volume. The resulting cortical thickness map was parcellated into 22 regions and a normalized thickness index was computed using the subset of regions (right medial temporal, left lateral temporal, right posterior cingulate) that optimally distinguished stable mild cognitive impairment from progressive mild cognitive impairment. We tested the ability of baseline normalized thickness index to predict evolution from amnestic mild cognitive impairment to Alzheimer's disease and compared it to the predictive values of the main cognitive scores at baseline. In addition, we studied the relationship between the normalized thickness index, the education level and the timeline of conversion to Alzheimer's disease. Normalized thickness index at baseline differed significantly among all the four diagnosis groups (P_0.001) and correctly distinguished Alzheimer's disease patients from healthy controls with an 85% cross-validated accuracy. Normalized thickness index also correctly predicted evolution to Alzheimer's disease for 76% of amnestic mild cogn

Le stress oxydatif est un phénomène qui se produit lorsqu'il y a déséquilibre entre la production d'espèces réactives de l'oxygène (EROs) et la capacité antioxydante de l'organisme. Ce phénomène semble être impliquée dans de nombreuses maladies, dont la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP). Le système antioxydant est composé d'enzymes tels que la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT), la glutathion peroxydase (GPx) et réductase (GR), mais également de composés non enzymatiques comme les vitamines A, C et E et le glutathion (GSH). Le GSH est un composé largement contenu dans le cerveau et jouant un rôle important lors de la détoxification des EROs. Les lipides sont des composés importants pour l'organisme, en effet, les lipides de la famille des oméga-3 jouent un rôle lors du fonctionnement cérébral. De plus, un acide gras de la famille des oméga-6, l'acide linoléique conjuguée (ALC), présentent des propriétés au niveau de la modulation du métabolisme énergétique, de la résistance à l'insuline, de la réponse immune et du cancer. Il a également été démontré que l'ALC induit une neuroprotection face à la toxicité induite par le glutamate, de même qu'une augmentation de la concentration de GSH, par l'induction de la sous-unité catalytique de l'enzyme responsable de sa synthèse, la gamma-glutamylcystéine synthase (y-GCS), dans le foie. Par contre, peu d'études existent quant à la neuroprotection et la propriété antioxydante de l'ALC, dans le cerveau. En sachant cela, notre hypothèse est que l'ALC possède un effet neuroprotecteur, suite à l'induction d'un stress oxydatif, ainsi qu'une propriété antioxydante, dans le cerveau. Nos résultats montrent que l'ALC protège les cellules neuronales humaines, suite à l'induction d'un stress oxydatifpar le peroxyde d'hydrogène, et selon un mécanisme antioxydant. Par la suite, en sachant que l'ALC induit des effets bénéfiques au niveau cellulaire, l'effet de l'ALC est étudié sur des homogénats de structures

Résumé Le but de ce travail était de mettre au point une méthode de quantification de l’hydrazine dans la carbidopa. La carbidopa, en association avec la lévodopa, permet de lutter contre la maladie de Parkinson. Les échantillons de carbidopa sont susceptibles de contenir une impureté, l’hydrazine, qui serait un résidu de synthèse ou un produit de dégradation. L’hydrazine étant toxique et carcinogène et la limite de la teneur en hydrazine dans la carbidopa fixée par la Pharmacopée Européenne est de 20 ppm. Pour quantifier l’hydrazine, une dérivatisation est nécessaire. Cependant, lors de la dérivatisation, la carbidopa se dégrade et forme de l’hydrazine supplémentaire. Pour éviter ce phénomène, la carbidopa est extraite, avant la dérivatisation, à l’aide d’une cartouche renfermant une résine échangeuse d’anions. Le filtrat contenant l’hydrazine est tout d’abord dérivatisé avec la benzaldéhyde pour former la benzalazine. Celle-ci est extraite avec de l’heptane pour être ensuite quantifiée par HPLC-UV. Cette méthode a été validée selon les normes ICH et présente une linéarité, une fidélité et une exactitude satisfaisante. Toutefois, la répétabilité intermédiaire pourrait être améliorée par l’utilisation d’une chambre à vide permettant à la solution de traverser la résine d’une manière régulière à travers la cartouche. Mots clés Carbidopa, hydrazine, benzalazine, dérivatisation, résine échangeuse d’anions, HPLC-UV, validation, Zusammenfassung Das Ziel dieser Arbeit war eine Quantifizierungsmethode für Hydrazin im Carbidopa zu entwickeln. Carbidopa wird als Arzneistoff in Verbindung mit Levodopa zur Therapie der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Es beinhaltet als Syntheserückstand eine Unreinheit; das Hydrazin. Da diese Substanz toxisch und karzinogen ist, wurde von der Europäischen Pharmakopöe die Grenze des Hydrazingehaltes im Carbidopa auf 20 ppm festgelegt. Um das Hydrazin zu quantifizieren ist eine Derivatisierung nötig. Diese baut jedoch das Carbidopa ab, was zur Bildung von zusätzlichem Hydrazin führt. Um dies zu verhindern wird das Carbidopa vor der Derivatisierung mit Hilfe einer Anionentauscherharz enthaltenden Kartusche extrahiert. Das Filtrat mit dem Hydrazin wird zuerst mit Benzaldehyd derivatisiert, was zur Bildung von Benzalazin führt. Dieses wird mit Heptan extrahiert und anschliessend mittels HPLC-UV quantifiziert. Diese Methode wurde nach den ICH-Normen validiert und weist eine befriedigende Linearität, Genauigkeit und Präzision auf. Die Reproduzierbarkeit könnte hingegen durch die Verwendung eines Vakuums, welches die Lösung gleichmässiger durch das Harz fliessen lässt, verbessert werden. Schlüsselwörter Carbidopa, Hydrazin, Benzalanin, Derivatisierung, Anionentauscherharz, HPLC-UV, Validierung

Objectif Ce projet consiste à développer une série de constructions pour la production de virus recombinants adéno-associés (AAV), permettant une expression du transgène dans les neurones, à l’aide de différents promoteurs spécifiques. Ces constructions seront appliquées pour l’expression de transgènes pathogéniques et neuroprotecteurs dans un modèle animal génétique de la maladie de Parkinson. Résultats Les différents virus de type AAV sont générés par recombinaison entre une construction receveuse contenant le génome de l’AAV2 et de trois plasmides donneurs différents contenant les promoteurs neurospécifiques synapsine, prion ou énolase, à l’aide du système Gateway® développé par Invitrogen. Le gène rapporteur codant pour la protéine fluorescente FPmax est cloné pour tester l’expression obtenue. Le promoteur du cytomégalovirus (CMV) est utilisé comme promoteur ubiquitaire de référence. Dans un deuxième temps, la fonctionnalité des plasmides générés, ainsi que des vecteurs viraux AAV de sérotype 6 produits à partir de ces plasmides, est testée dans différents types cellulaires. Tout d’abord, chaque plasmide est transfecté dans des cellules humaines rénales HEK 293T par précipitation au phosphate de calcium. Contrairement au promoteur CMV, les trois promoteurs neurospécifiques n’induisent pas d’expression dans ce type cellulaire et l’expression du transgène n’interfèrera donc pas avec la production virale effectuée dans ce même type cellulaire. Les différents virus sont ensuite produits afin de tester leur expression in vitro et in vivo. L’expression et la spécificité des constructions sont testées, in vitro, par infection de co-cultures primaires de cellules neuronales et gliales. Bien que l’expression virale ne présente pas une distribution strictement neuronale, les taux d’expression obtenus dans ces deux types cellulaires reflètent clairement leur spécificité. Le promoteur synapsine est fortement neurospécifique, prion est strictement neuronal mais présente une, Zielsetzung Das vorliegende Projekt bestand in der Aufgabe, eine Palette von Konstrukten zur Produktion von Adeno-assoziierten rekombinanten Viren zu entwickeln, die es, mittels verschiedener spezifischer Promotoren, erlauben würeden, bestimmte Transgene spezifisch in neuronalen Zellen zu exprimieren. Diese Konstrukte werden im Weiteren verwendet werden, um verschiedene pathogene und protektive Transgene in einem Parkinson-Tiermodell zu testen. Resultate Die verschiedenen Konstrukte wurden hergestellt durch die Rekombination eines Empfänger- Plasmids, das das Genom für den AAV-2 enthält, und drei verschiedener Geber-Plasmide, die entweder die Sequenz für Neuron-spezifisches Synapsin, diejenige für Neuron-spezifisches Prionprotein, oder aber diejenige für Neuron-spezifische Enolase enthalten. Die Rekombinationsreaktion wurde mittels dem sogenannten Gateway® -System (Invitrogen) erzielt. Um die jeweilige Expressionsstärke der Vektoren direkt ermitteln zu können, wurde als Transgen das Gen für das FPmax-Markerprotein hinzugefügt. Der Cytomegalovirus-Promoter schliesslich wurde wegen seinem weitverbreiteten Expressionsmuster als Referenzpromotor verwendet. In einer zweiten Phase des Projekts wurden die so hergestellten Plasmid-Konstrukte, sowie die daraus resultierenden Virusvektoren (AAV6), ausführlich auf ihre Funktionalität hin in verschiedenen Zelllinien getestet. Zuerst wurde jedes einzelne Konstrukt zur Calcium/Phosphat-Transfektion von humanen HEK 293T-Zellen verwendet. Im Gegensatz zum CMV-Promotor führten die drei anderen Plasmide zu keinerlei Transgenexpression – was uns auch zeigt, dass es bei der Virusproduktion in der 293T-Zelllinie voraussichtlich nicht zu Komplikationen kommen sollte, die auf eine Transgenexpression zurückzuführen wären. Die verschiedenen Virusvektoren wurden anschliessend auf ihre Expressionsstärke und Zelltyp- Spezifizität hin in vitro und in vivo getestet. In vitro geschah dies durch die Infektion von Kulturen, die sowohl Neuronen wie

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the general population. Cardinal symptoms of Parkinson's disease are resting tremor, rigidity, akinesia and bradykinesia and in advanced stages, gait impairments, postural instability and complications of chronic treatment with levodopa such as motor dysfunctions and dyskinesia. Multitude and complexity of these motor symptoms and their variability over the time have made assessment of them a difficult task. Moreover, following the fluctuations of motor performance (ON/OFF fluctuations) of the PD patients throughout their daily activities by quantifying their motor symptoms is a major challenge. The aim of this thesis was to design and validate a portable ambulatory movement analysis system for long-term monitoring and qualitative and quantitative assessment of motor abnormalities of PD patients during daily activities. We have designed a new measurement system consisting of five independent, lightweight, autonomous sensing units based on kinematic sensors that can continuously record body movements during daily life. Using this system and by performing several clinical studies, both in controlled conditions and on free moving patients, we have prepared a database of different movement patterns of PD patients. This database was the basis to design several new algorithms for the analysis of tremor, bradykinesia, gait and posture. An accurate algorithm based on spectral estimation has been proposed to detect and quantify tremor during daily activities of PD patients with a resolution down to three seconds using gyroscopes attached to the forearms. By quantifying the speed, range and the frequency of the movements, we have proposed a new method to assess the bradykinesia and tested it both in controlled and free conditions. We found out that in the free moving patients, the outcomes of this algorithm show significant and good correlation to the established clinical scores. Regarding the det, La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative affectant l'être humain. Ces symptômes les plus importants sont les tremblements de repos, la rigidité, l'akinésie et la bradykinésie. Dans les cas plus avancés, cette maladie engendre également une dégradation de la marche, une instabilité posturale, et des complications aux traitements chroniques avec la Levodopa, comme des troubles moteur et de la dyskinésie. La multitude et la complexité, de ces symptômes moteur, associé à leur variation au cours du temps en rendent l'évaluation difficile. De plus, le suivi des changements des performances moteur (état ON/OFF) des patients atteints de la maladie de Parkinson au cours de leurs activités quotidiennes par quantification des symptômes moteur est un challenge de taille. L'objectif de ce travail de thèse était la conception et la validation d'un système d'analyse longue durée du mouvement, à la fois ambulatoire et portable, permettant une évaluation qualitative et quantitative des disfonctionnements moteur des patients atteints de la maladie de Parkinson durant leurs activités journalières. Un nouveau système de mesure composé de cinq unités indépendantes et autonomes a été conçu. Ces unités, de faible poids, peuvent enregistrer continuellement les mouvements du corps aux cours des activités quotidiennes. Par l'emploi de ce système lors de plusieurs études cliniques, en environnement contrôlé et en conditions libres, nous avons constitué une banque de données riche de différents patrons de mouvements de patients parkinsoniens. Cette banque de données a servit à la conception de plusieurs nouveaux algorithmes pour l'analyse des tremblements, de la bradykinésie, de la marche et de la posture. Un algorithme précis, utilisant des gyroscopes fixés sur les avant-bras, et basé sur une analyse spectrale a été proposé pour détecter et quantifier les tremblements durant les activités quotidiennes des patients avec une résolution de trois secondes. Par la quantifi

En Suisse, plus de 15’000 personnes sont touchées par la maladie de Parkinson (Parkinson Suisse, 2017). Selon Defebvre (2007), cette dernière débute chez des personnes âgées entre 58 et 62 ans. Cette pathologie chronique provoque des déficiences motrices qui induisent une diminution de la qualité de vie (Rafferty et al., 2017). Ces troubles moteurs ont également de nombreux impacts sur les personnes dans leur vie quotidienne au domicile et leurs nombreuses conséquences négatives pourraient favoriser l’institutionnalisation, une finalité redoutée par la personne âgée (Barthe, Clément & Drulhe, 1990). Dès lors, pouvoir atténuer les symptômes négatifs de la maladie de Parkinson, retarder une quelconque institutionnalisation et ainsi promouvoir la meilleure qualité de vie possible pour ces patients sont des objectifs essentiels. Différentes interventions centrées sur le patient telles que la thérapie aquatique, l’exercice au tapis roulant ainsi que la danse peuvent leur être proposés pour atténuer les troubles moteurs et ainsi améliorer leur qualité de vie.

Introduction : Les troubles moteurs augmentent au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson. L’hétérogénéité des paramètres d’exercices rend ceux-ci difficilement applicables en pratique pour les thérapeutes. La méthode LSVT®BIG fait partie de ces programmes protocolés, spécifiques à la prise en charge des patients parkinsoniens, et basés sur l’augmentation d’amplitude des mouvements. L’objectif de cette revue de la littérature est d’exposer les résultats cliniques des effets du programme LSVT®BIG sur la motricité, les paramètres de marche tels que la cadence, la vitesse de marche et la longueur du pas, ainsi que sur la capacité fonctionnelle et l’équilibre chez les patients atteints de la maladie de Parkinson des stades I à III. Méthodologie : Une recherche sur les bases de données PubMed, CINAHL, PEDro, Kinedoc et The Cochrane Library a permis de retenir cinq articles, incluant 68 patients. Résultats : Cette revue a pu mettre en évidence une amélioration cliniquement significative de la motricité, avec une augmentation du score de l’UPDRS III, et un changement significatif aux tests des 6min ainsi qu’au 10m de marche. Le protocole a également démontré un changement significatif sur la vitesse de marche, la longueur de foulée, ainsi que sur la mobilité fonctionnelle et l’équilibre au TUG. Aucun changement significatif n’a été observé pour la cadence. Au vu de la qualité des articles sélectionnés et du nombre de patients, d’autres recherches sont nécessaires pour pouvoir appuyer ces résultats.