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El concepto de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) engloba tres entidades: la colitis ulcerosa (CU), la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis inclasificable (CI). Estas enfermedades, típicas de gente joven, tienen en común el curso crónico y recidivante, alternando épocas de marcada actividad inflamatoria con otras quiescentes, en las que el paciente permanece asintomático. El consumo de recursos sanitarios, sobre todo el derivado de los tratamientos médicos, los ingresos y las cirugías, y el impacto en la calidad de vida se han asociado, de forma invariable, a su evolución. Conocer la historia natural será esencial para entender su evolución, evaluar el impacto de las distintas estrategias terapéuticas, identificar factores de mal pronóstico y proporcionar información comprensible a los pacientes que les ayude en la toma de decisiones. El punto de partida para nuestro trabajo es el estudio de incidencia de EII en la Comunidad Foral de Navarra publicado en 2007 por Arín y cols. En dicho estudio se incluyeron pacientes, adultos y pediátricos, diagnosticados tanto en centros de la red sanitaria pública (Hospital de Navarra, Hospital Virgen del Camino, Hospital Reina Sofía y Hospital García Orcoyen) como privada (Clínica Universidad de Navarra e Igualatorio Médico). Durante el período de estudio (1 de enero de 2001 a 31 de diciembre de 2003) se diagnosticaron un total de 288 casos de EII (176 CU, 102 EC y 10 CI). Nuestro estudio analiza cuál ha sido la evolución de esta cohorte 15 años después de su diagnóstico, medida en términos de consumo de fármacos (inmunomoduladores o biológicos), necesidad de hospitalización, necesidad de cirugía e impacto en la calidad de vida, comparando posteriormente nuestros resultados con los obtenidos en series tanto previas (prebiológicas) como posteriores (contemporáneas). Al igual que en otras series contemporáneas, se pone de manifiesto la irrupción de los fármacos biológicos en el tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, que llegan a indicarse en el 10% de los pacientes con Colitis Ulcerosa y el 38% de los casos de Enfermedad de Crohn. Curiosamente 2/3 de los pacientes con Colitis Ulcerosa se controlan con mesalazina y algún curso de corticoides, no precisando inmunomoduladores ni biológicos a lo largo del seguimiento. Se demuestra también una reducción significativa en la necesidad de ingreso hospitalario fuera del debut y, sobre todo, una reducción muy marcada en la necesidad de cirugía. La Calidad de Vida relacionada con la Salud, medida mediante EQ-5D-3L y IBDQ-36, es peor que en población general, incluso en períodos de remisión, siendo este impacto más marcado en EC que en CU y la dimensión más afectada la relacionada con la sintomatología sistémica (equivalentes dolor/malestar en sistema descriptivo). En comparación a la población navarra, se comprueba una tasa de incidencia de tumores extradigestivos más alta en ambas entidades y un incremento en la mortalidad, más evidente en Colitis Ulcerosa que en Enfermedad de Crohn, y sin relación directa con la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, siendo la patología cardiovascular y los tumores son las principales causas de fallecimiento.

he aim of this thesis is to analyze the effects of time variations of the gap junctions (GJ) conductivity. In particular, we explore the dynamics situations that exist in unhealthy tissue. In Chapter 1, we present a brief introduction of the heart organ and its importance, from a biological point of view. We begin the study with a simple explanation on how the heart pumps the blood, due to a synchronized contraction triggered by a regular electrical propagation through the cardiac tissue. We also described the several connexin types found in the GJ, and other factors that alter the GJ channels, and finally modify the electric propagation in the cardiac tissue. The connexin type in the GJ, and other factors that alter the GJ channels, influence the effectiveness of electric propagation in the heart. We review Peñaranda et al. membrane model in Chapter 2. It is simulated in a one dimensional strand under healthy conditions to help to familiarize with the normal behavior of the cardiac electrical activity under healthy conditions. In Chapter 3, we introduce the GJ dynamics. Then, we couple the membrane model with the GJ dynamics. This allows the conductivity values to vary in time during the simulations. We present the results of the test for the system of membrane model + GJ dynamics for two formulations, the monodomain and bidomain formulations. We explain the main differences between the two formulations. We conclude that the monodomain formulation is adequate for the purpose of our study, while being less computationally demanding as the bidomain formulation. We simulate the membrane model + GJ dynamics under unhealthy conditions. These situations are known to favor the creation of arrhythmia. To do this, we modified three parameters to mimic unhealthy cardiac tissue. The first parameter is the one associated with an overall reduction of the conductance (like it appears in an ischemic tissue). The second modified parameter changes the time scale associated with the GJ dynamics. The third modified parameter produces a reduction of the upper plateau of the connexin characteristics (quantified here by the shrinking factor F S). These modifications are somewhat physiologically justified but are rarely present all at once in an experiment with animal or human tissue. A simulated strand of ventricular tissue is initially set with uniform values of conductances for all cells. In the diseased situation that we have explored, these values significantly vary after certain time of simulation and will eventually reach one or two steady limit cycle. In general, we observe two different values to which the conductances converge, i.e. 0.1 and 0.4. The convergence of the conductance in a cell to a certain value is influenced by their neighboring cells. Thus, we have put in evidence a mechanism for the dynamical dispersion of the conductance among neighboring cells in the cardiac tissue. This effect is characterized in both the asymmetrical Cx43 − 45 as well as in the symmetrical Cx43 − 43 GJ type of connexins. In addition, we present the results of a statistical study of the conductance values distributions at the end of very long simulations. This is performed in order to quantify the phenomenon and determine the range of FS at which we can observe stability to one value or the other, or bistability. In addition, we explore the influence of the initial noise added to the conductance values. Finally, in Chapter 4, we present a new simple model that we have developed in order to perform longer simulations at a lower computational cost. Although the simple model is not in perfect agreement with the full model, it is a good approximation that matches quantitatively in the small noise cases.