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The use of personalised medicine in oncology is gaining recognition as a way of enabling individualised tailored-treatment. Circulating biomarkers have been proposed to provide early indications of treatment and thus to support individualised disease monitoring. The field of pharmacometrics is a potentially useful discipline here which focuses on obtaining quantitative mathematical and statistical models of the different physiological processes from drug administration to measurement of drug exposure, biomarker response and clinical outcome. In this thesis we show two different examples of the use of circulating biomarkers and pharmacometric tools to facilitate personalised medicine. The first section proposes a model-based framework to identify at risk patients early supporting therefore personalised medicine in small cell lung cancer patients. This framework is based on a semi-mechanistic pharmacodynamic model integrating lactate dehydrogenase and neuron specific enolase from routinely collected data. The second section focuses on the use of pharmacometrics to support drug development. We pooled data from four clinical trials to develop a model to describe the pharmacokinetics of Lanreotide Autogel® in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. We then expanded that model to establish the link between exposure, the dynamics of the circulating biomarker Chromogranin A and the clinical outcome. The use of circulating biomarkers within semi-mechanistic population models provides a better understanding of the relationship between drug exposure, biomarker dynamics and clinical outcome and allows to classify patients according to their disease and responses offering therefore the possibility to individualise therapy strategy and disease monitoring.

The proposal of this work has been the combination of immunotherapy and chemotherapy, applying the advantages of nanotechnology. To achieve the present aim, several steps represented in the different chapters have been addressed. First, a detailed review about the state of the art of immunoliposomes (ILs), as well as a summary about the main key points that have to be controlled to develop adequate ILs, are reported in Chapter 1. Chapter 2 is focused on the development of different ILs coupled with a specific monoclonal antibody (mAb), the anti-PD-L1 and its Fab fragment, using different PEG percentages in the liposome composition and coupling methods, to be, all of them, later assayed in in vitro / in vivo studies. Here, factors such as ligand density and orientation have been optimized, making an important effort to achieve a formulation able to deal with adequate characteristics to reach the tumor area and produce efficient cellular uptake/internalization and immune activity. Finally, in Chapter 3, the formulation selected in the previous work has been combined with Doxorobucin (Dox) as a proof of concept, to evaluate its in vitro / in vivo activity. This immune-nanoplatform encapsulating Dox and targeted against PD-L1 showed a dual mechanism characterized by an immune stimulation and a cytotoxic activity, both contributing to reduce and eliminate cancer cells.

The use of off-label drugs may be defined as the utilization of drugs in conditions other than the ones included on their authorized data sheet (1).The off-label prescriptions or the off-label uses are comprehended in the Spanish legislation in the Royal Decree Act 1059/2009 and, previously, in the article 24 of the Law of Guarantees of Drugs and Health Products (Law 29/2006 from July 26th). The existence of this legal support, despite being seen as exceptional in clinical practice, is essential to the patients benefit. For example, it allows the use of certain drugs without having to wait for the long bureaucratic procedures required for the authorization of a new indication. Despite the big benefit which this type of prescriptions provide and the amount of scientific literature which can be found, they are unknown and unacknowledged by many health professionals. In this sense, it should be clarified that the off-label use of drugs is often mistaken with the unlicensed drugs or the use of drugs in research (compassionate use), therefore not approved or commercialized. The off-label use of drugs is exclusively referred to the utilization of already approved drugs which are in a different way from what is indicated in their approved data sheet, either in their indication, dose, route of administration and/or population. Researches reveal that between an 11 to 80% (2) of the prescriptions could be off-label depending on the specialty and age group. When a pharmacist faces a medical prescription which does not match the data sheet of the prescribed drug, it may be due to two reasons: a doctor s mistake or an off-label use of the drugs. The pharmacist s attention will be proper way to differentiate between mistake and off-label use.

Docetaxel (DTX) is a semisynthetic taxoid, analogue of paclitaxel, derived from the European yew tree (Taxus bacata sp.) and is one of the most effective drugs in chemotherapy. It has proven to be useful against several types of cancers such as breast, ovarian, prostate, head and neck, gastric and non-small lung cancers. The oral bioavailability of DTX is hampered by their both high lipophilic character and low permeability related to their affinity for the P-glycoprotein and cytochrome P450 enzymatic complex. In order to solve these problems and, thus, enhance the oral absorption of these drugs, one possible solution may be the encapsulation of these drugs into polymeric nanoparticles with both mucus-penetrating properties and inhibitory abilities of the efflux pump activity and cythocrome P450 metabolism. In this way, in a first step, these nanoparticles would be capable to cross the mucus layer that covers the surface of the enterocytes and, thus, conduct the drug till the absorptive membrane. Once there, in a second step, the carriers would release the cargo and, in parallel, disturb the activity of enzymes and pumps involved in the presystemic metabolism of the loaded drug. The pegylation of nanoparticles from the copolymer of methyl vinyl ether and maleic anhydride (Gantrez® AN) yields submicronic carriers with these specific properties. In the present work, our aim was to explore the potential of these pegylated nanoparticles as delivery systems for docetaxel. In summary, pegylated nanoparticles provide an adequate device for the oral delivery of docetaxel. When orally administered, these nanoparticles offered prolonged and sustained plasma levels of the anticancer drug for 3 days. In addition, the relative oral bioavailability was calculated to be up 56% and around 12-times higher than for ¿naked¿ nanoparticles. Interestingly, the elimination and distribution of docetaxel in vivo from pegylated nanoparticles and intravenous Taxotere® was found to be similar, suggesting that these nanoparticles after reaching the surface of the enterocytes would remain within the gut and did not enter into the circulation. Finally, toxicity study revealed a reduced toxicity profile for nanoparticles orally administered compared to Taxotere®.

Previous studies have demonstrated that cognitive function can be restored in mouse models of Alzheimer¿s disease (AD) following administration of sildenafil, a specific PDE5 inhibitor. Another very potent PDE5 inhibitor with a longer half-life and safe in chronic treatments, tadalafil, may represent a better alternative candidate for AD therapy. In this project we first measured the blood and brain levels of tadalafil to prove for the first time that the compound crosses BBB and that chronic treatment leads to accumulation in the brain of the J20 transgenic mouse model of AD. We demonstrated the presence of PDE5 mRNA in the brain of the mice and also in the human brain. After a 10 week treatment with either of these PDE5 inhibitors, the cognition of the J20 mice improved when compared with the transgenic mice that received vehicle. Biochemical analysis revealed that neither sildenafil nor tadalafil altered the amyloid burden, although both compounds reduced Tau phosphorylation in the mouse hippocampus. This study provides evidence of the potential benefits of a chronic tadalafil treatment in AD therapy. We demonstrate that tadalafil could be considered as an optimal candidate for drug re-positioning and as a good candidate to enhance cognition too. The cyclic nucleotides cAMP and cGMP are important second messengers that are required for the proper development and function of the brain. Modulation of intracellular cAMP/cGMP concentrations happens by activation or inhibition of AC/GC respectively and to inhibit signalling, both are degraded by different PDE. It has even been suggested that an imbalance in the cyclic nucleotides signaling caused by an inadequate control by these enzymes may contribute to the synaptic deficits occurring in neurodegenerative disorders that curse with dementia. Nevertheless, levels of cGMP or cAMP and the expression of PDEs in AD brains are not well characterized. In our study we used CSF samples from patients diagnosed with clinical and prodromal stages of AD to assess the levels of cAMP and cGMP and characterize the implication of these cyclic nucleotides in the clinical and pathological progression of AD. We have developed and implemented a high throughput LC-MS/MS method that offers a very sensitive, robust and highly selective. Further, the expression level of different types of PDEs was also studied in the temporal cortex of AD patients. Our results support the hypothesis that cGMP-specific PDEs inhibitors may affect memory-related processes by promoting increases of cGMP. Considering the numerous complex and different pathological mechanisms involved in AD progression, treatments targeting a single cause may lead to limited benefits. The goal of the next part of this study was the identification of a novel mode of action for this unmet need. Pharmacological tool compounds were utilized simultaneously for in-vitro and in-vivo proof of concept. A synergistic effect was observed in the amelioration of AD signs using the combination therapy in Tg2576 mice. Finally, a therapeutic agent, CM-414, inhibiting simultaneously two targets from tool compounds, was generated and tested in Tg2576 mice. CM-414 reversed cognitive impairment, reduced amyloid and tau pathology, and rescued dendritic spine density loss in the hippocampus in AD mice. Importantly, the effect obtained was present after a 4-weeks wash-out period.

El consumo de drogas es un fenómeno multicausal en el que incide una serie de factores del ámbito personal, familiar, social, y cultural. En los últimos años, asistimos a cambios tanto en la oferta de drogas como en los patrones de consumo. Así, mientras en los años 80 y primeros 90 la droga emblemática era la heroína, hoy en día su consumo se ha estabilizado, e incluso ha disminuido. Las nuevas formas de estar en sociedad afectan a grupos de jóvenes aceptablemente integrados en su medio familiar y social. A día de hoy, debe considerarse el consumo de otras drogas, fundamentalmente las llamadas drogas de síntesis, y la adopción de nuevos patrones en el consumo de algunas ya establecidas, como es el alcohol. En este marco se está haciendo frente al fenómeno del consumo de drogas desde diferentes perspectivas que se extienden desde la investigación científica hasta la prevención, la reducción de daños y la asistencia al drogodependiente. Entre las estrategias del nuevo Plan Nacional Sobre Drogas (PND) destaca la de normalizar las redes asistenciales a drogodependientes, integrándolas de forma coordinada en los sistemas públicos de salud y sistemas sociales. Se pretende que los diferentes recursos que formen parte del denominado sistema de asistencia e integración social de drogodependientes se caractericen por su profesionalización, interdisciplinariedad y fácil accesibilidad. En este sentido, hay que destacar la participación activa de algunos profesionales farmacéuticos en distintos programas de actuación, prevención y reducción de daños producidos por drogas. Por otra parte, se están realizando esfuerzos importantes en la investigación básica y clínica dirigidos a desentrañar los mecanismos que operan en la adicción a drogas. Los capítulos que componen este texto son el resultado del trabajo coordinado entre investigadores, docentes, farmacéuticos comunitarios, psicólogos, psiquiatras y otros profesionales implicados en la problemática de las drogodependencias. Su lectura permitirá conocer la actual situación respecto al consumo de drogas, los mecanismos neurobiológicos implicados en la drogadicción, la farmacología y la toxicología de las diferentes drogas, los riesgos asociados a su consumo, y los recursos disponibles que atienden a la población drogodependiente. Agradecemos la participación de los profesionales que asisten desde diferentes ámbitos a las personas afectadas directa o indirectamente por los problemas derivados del consumo de drogas, que ha hecho posible integrar aspectos básicos y prácticos de un tema tan complejo como es el de las drogodependencias.

El envejecimiento de la población, con sus consecuencias médicas, sociales, económicas y políticas, constituye uno de los fenómenos más relevantes de nuestra época. Y gracias al desarrollo socio-económico que en los últimos años han experimentado los países desarrollados, se ha mejorado la calidad de vida y las condiciones sociales de las personas mayores. A medida que avanza la edad, todos los órganos sufren cambios que, si se desarrollan de una forma que podríamos considerar fisiológica, suponen un proceso armónico de envejecimiento. Sin embargo, como la posibilidad de enfermar se incrementa con la edad, las patologías asociadas al envejecimiento constituyen uno de los capítulos más importantes de la patología humana. El deterioro de los sistemas cardiocirculatorio, respiratorio, osteoarticular y de los órganos de los sentidos, junto con las enfermedades del sistema nervioso central, amenazan con mayor frecuencia la calidad de vida de los ancianos. De las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer es quizás la que provoca un deterioro mayor, con un alto coste humano, social y económico. El cuidado de la salud de los ancianos requiere estrategias preventivas mediante una alimentación correcta, un conocimiento de las enfermedades que les aquejan, y un tratamiento farmacológico eficaz. No se puede olvidar que las personas ancianas son las que más medicamentos consumen, siendo particularmente sensibles a los efectos indeseables que pueden originar. Por otra parte, la gestión y uso correcto de productos sanitarios y accesorios debe ser objeto de interés para los profesionales que los atienden, entre los que se encuentra el farmacéutico. Este curso aborda algunos conocimientos y actitudes que deben traducirse en una mejor comprensión y atención de un sector tan importante de la sociedad, como son las personas mayores.

El interés del farmacéutico por la Nutrición queda reflejado en el asesoramiento, que tradicionalmente acompaña a la dispensación de productos dietéticos y sus relaciones con el medicamento en la Oficina de Farmacia. En este sentido, son constantes los esfuerzos del colectivo farmacéutico dirigidos a mantener la base científica que garantiza dicho asesoramiento. En esta línea, el XVI Curso de Actualización, con una visión multidisciplinar, como viene siendo costumbre en ediciones anteriores, revisa los fundamentos de la nutrición y la fisiología del recién nacido; el crecimiento normal y patológico; las pautas de la nutrición infantil hasta la adolescencia; las características de las fórmulas infantiles disponibles en el mercado, así como la legislación vigente y la tecnología para su elaboración. El Curso también aborda aspectos relacionados con la medicación ambulatoria y las vacunaciones, los problemas nutricionales en el niño con cáncer y las características especificas de la nutrición enteral pediátrica. Por último, el programa incluye dos sesiones prácticas dedicadas a guías de actuación farmacéutica y a un programa informático de aplicación en nutrición infantil.

La Inmunología ha mostrado un espectacular auge en los últimos años, en los que ha pasado de ser de interés para un reducido número de investigadores, a ser imprescindible para todo profesional relacionado con las ciencias de la vida, en general, y sanitarias, en particular. Ello se debe, en parte, a que esta disciplina está relacionada con múltiples procesos patológicos y estrategias terapéuticas de extraordinaria precisión desde el punto de vista clínico. En este curso, se abordan los aspectos fisiológicos que condicionan una adecuada respuesta inmune, así como las alteraciones de la misma, tales como las inmunodeficiencias, reacciones de hipersensibilidad o las enfermedades autoinmunes. Otras sesiones del curso abordan también la nutrición, como un determinante crítico de la respuesta inmune, así como la relación entre la inmunidad y deporte, depresión y desórdenes alimentarios. La prevención de una mayoría de las enfermedades infecciosas puede abordarse hoy día gracias a los conocimientos del funcionamiento del sistema inmune, con el consiguiente perfeccionamiento de las vacunas. Por otra parte, uno de los hallazgos más relevantes de la investigación farmacológica, en relación con la inmunidad, es la introducción de los fármacos inmunosupresores, a los que se debe el éxito de los trasplantes de órganos, inalcanzable sin el desarrollo de la Inmunología y del conocimiento de los antígenos responsables del rechazo. El empleo de anticuerpos monoclonales para la detección y destrucción de tumores; el desarrollo de la terapia génica para el tratamiento de las inmunodeficiencias, el empleo de citocinas en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, incluido el SIDA y otras, serán algunos de los asuntos tratados por expertos en las distintas áreas.