Search

Inflammation plays a key role in the development of colorectal cancers. We have investigated the relationship between PTGS2 (COX2) polymorphisms and colorectal cancer risk in a hospital based case-control study. We recruited 292 patients with colorectal cancer and 274 controls from new patients admitted to Bellvitge Hospital, Barcelona, Spain, from 1996 to 1998. Subjects responded to a questionnaire on risk factors. Genotypes of the eight more frequent polymorphisms of PTGS2 were determined. Two polymorphisms are located in the promoter sequence, one in the untranslated region of exon 1, one in exon 3, one in intron 5, two in the untranslated region of exon 10, and one downstream of the last polyadenylation (poly-A) signal. Associations were analysed with logistic regression models assuming a dominant effect for rare variants to increase statistical power. An association was detected between colorectal cancer and a polymorphism in the untranslated region of exon 10 of PTGS2, with an odds ratio (OR) of 2.49, 95% confidence interval (CI) of 1.17-5.32, P=0.01. A nearby polymorphism downstream of the last poly-A signal also showed a nonsignificant increase in risk (OR 2.17, 95% CI 0.99-4.78, P=0.05). Analysis of haplotypes confirmed that individuals with these variants were at increased risk of colorectal cancer (OR compared to the most frequent haplotype: 2.17, 95% CI 0.97-4.84, P=0.06) Interactions between PTGS2 genotype and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer were also explored.

S’ha realitzat un estudi analític retrospectiu de casos i controls de base poblacional, per identificar i explorar els factors clínics i farmacològics associats a la mort per suïcidi en aquelles persones que han tingut interacció prèvia amb el sistema de salut pública. Els casos es van obtenir a partir dels registres de l’Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya per la província de Barcelona durant els anys 2010 a 2015, i els controls es van seleccionar a l’atzar entre la població atesa pels centres d’atenció primària al mateix període, en una raó de 20 a 1 i amb una distribució d’edat, sexe i lloc de residència iguals als casos. Es van vincular dades clíniques de primària i de facturació de medicaments, que es van extreure i anonimitzar per a l’estudi. S’han obtingut paràmetres clínics, assistencials i socials, que s’han analitzat en models univariable i utilitzat per ajustar el model estadístic que va analitzar la relació entre exposicions farmacològiques i risc de suïcidi. S’han estudiat diferents grups de psicofàrmacs, amb èmfasi en els subtipus d’antidepressius, i també hipocolesterolemiants, antihipertensius i altres fàrmacs d’interès. D’un total de 2.109 persones que consten en els registres de morts per suïcidi, 971 van interaccionar prèviament amb el sistema sanitari d’atenció primària, i per a aquestes es van seleccionar 19.420 controls. Entre les 971 persones que van tenir algun contacte assistencial previ, un 33% va morir durant la setmana següent i un 58,5% durant el mes següent a la darrera consulta. Després d’ajustar per altres factors de risc no farmacològics, l’antecedent de qualsevol exposició a fàrmacs dels grups d’antipsicòtics, antidepressius, ansiolítics i hipnosedants, antiepilèptics i opioides s’associa a un increment significatiu de el risc de suïcidi, amb estimadors de risc moderats, entre 1,47 i 2,29. Aquells pacients amb exposicions a antiepilèptics, antipsicótics, opioides i antidepressius sense dispensació d’aquests medicaments en els darrers tres mesos van tenir riscs més elevats. Cap dels grups farmacològics no psiquiàtrics ha mostrat patrons consistents d’increments de risc. En base a aquests resultats s’ha confirmat la hipòtesi que determinats factors clínics, especialment de salut mental i de freqüentació sanitària, i l’exposició a determinats medicaments actius sobre el sistema nerviós, s’associen a un major risc de suïcidi. La disponibilitat de dades en els registres mèdics electrònics d’atenció primària representa una oportunitat per crear eines de detecció de el risc en la història clínica electrònica que permetin indicar accions preventives i un seguiment individualitzat. Se ha realizado un estudio analítico retrospectivo de casos y controles de base poblacional, para identificar y explorar los factores clínicos y farmacológicos asociados a la muerte por suicidio en aquellas personas que han tenido interacción previa con el sistema de salud pública. Los casos se obtuvieron a partir de los registros del Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya para la provincia de Barcelona durante los años 2010 a 2015, y los controles se seleccionaron al azar entre la población atendida por los centros de atención primaria en el mismo periodo, en una razón de 20 a 1 y con una distribución de edad, sexo y lugar de residencia iguales a los casos. Se vincularon y extrajeron datos clínicos de primaria y de facturación de medicamentos, anonimizados para el estudio. Se han obtenido parámetros clínicos, asistenciales y sociales, que se han analizado en modelos univariable y utilizado para ajustar el modelo estadístico que analizó la relación entre exposiciones farmacológicas y riesgo de suicidio. Se han estudiado distintos grupos de psicofármacos, con énfasis en los subtipos de antidepresivos, y también hipocolesterolemiantes, antihipertensivos y otros fármacos de interés. Tuvieron interacciones con el sistema sanitario de atención primaria 971 personas de las 2.109 que constaban en los registros de muertes por suicidio. Para estas se seleccionaron 19.420 controles. Entre las 971 personas con algún contacto asistencial previo, un 33% y un 58,5% murieron durante la semana o el el mes siguiente a la consulta, respectivamente. Después de ajustar por otros factores de riesgo no farmacológicos, el antecedente de cualquier exposición a fármacos antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos e hipnosedantes, antiepilépticos y opioides se asoció a un incremento significativo del riesgo de suicidio, con estimadores de riesgo moderados, entre 1,47 y 2,29. Aquellos pacientes con exposiciones a antiepilépticos, antipsicóticos, opioides y antidepresivos que no tuvieron ninguna dispensación de estos medicamentos en los últimos tres meses tuvieron riesgos más elevados. Ninguno de los fármacos no psiquiátricos analizados ha mostrado patrones consistentes de incrementos de riesgo sustancial. En base a estos resultados se ha confirmado la hipótesis de que determinados factores clínicos, especialmente de salud mental y de frecuentación sanitaria, y la exposición a determinados medicamentos activos sobre el sistema nervioso, se asocian a un mayor riesgo de suicidio. La disponibilidad de datos en los registros médicos electrónicos de atención primaria representa una oportunidad para crear herramientas de detección del riesgo en la historia clínica electrónica que permitan indicar acciones preventivas y un seguimiento individualizado. A retrospective analytical population-based study of cases and controls has been carried out to identify and explore clinical and pharmacological factors associated with death by suicide in those people who have had previous interaction with the public health system. The cases were obtained from the records of the Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya for the province of Barcelona during the years 2010 to 2015, and the controls were randomly selected from the population attended by primary care centers in the same period, in a ratio of 20 to 1 and with a distribution of age, sex and place of residence equal to the cases. Data from primary care registries and drug invoicing were linked, extracted and anonimised for the study. Clinical, healthcare and social parameters have been obtained, which have been analyzed in univariate models and used to adjust the statistical model that analyzed the relationship between drug exposures and suicide risk. Different groups of psychotropic drugs have been studied, with an emphasis on antidepressant subtypes, as well as cholesterol-lowering drugs, antihypertensive drugs, and other drugs of interest. 971 people out of 2,109 registered in the suicide death registers had interactions with the primary care health system. For these, 19,420 controls were selected. Among the 971 people with some previous healthcare contact, 33% and 58.5% died during the week or the month following system interaction, respectively. After adjusting for other non-pharmacological risk factors, the antecedent of any exposure to either antipsychotic drugs, antidepressants, anxiolytics and hypnosedatives, antiepileptics or opioids was associated with a significant increase in the risk of suicide, with moderate risk estimators, between 1.47 and 2.29. Those patients with exposures to antiepileptic drugs, antipsychotics, opioids and antidepressants who did not have any dispensation of these drugs in the last three months had higher risks. None of the non-psychiatric drugs analyzed have shown consistent patterns of substantial increases in risk. Based on these results, the hypothesis has been confirmed that certain clinical factors, especially mental health and health frequentation, and the exposure to certain drugs active on the nervous system, are associated with an increased risk of suicide. The availability of data in primary care electronic medical records represents an opportunity to create risk detection tools in the electronic medical record that may allow the indication of preventive actions and individualized follow-up. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologia

La anemia postoperatoria tras cirugía de cáncer colorrectal aumenta la morbi-mortalidad. Las transfusiones de sangre tienen numerosos inconvenientes y efectos adversos. Las guías clínicas recomiendan la suplementación con hierro intravenoso (IV) antes y/o después de la intervención para reducir las necesidades transfusionales, aunque no existe evidencia robusta al respecto. En el momento de plantear este proyecto, existían dos opciones farmacológicas de hierro IV en nuestro centro: hierro sacarosa para administración de dosis repetidas cada 48 horas, y hierro carboximaltosa que permite administrar dosis únicas elevadas y es más cara. La priorización por motivos de sostenibilidad del hierro sacarosa coincidió con la implementación de un programa “Fast-track” de alta postquirúrgica precoz en cirugía colorrectal. La preocupación por una posible infradosificación en los pacientes con alta precoz que impidiese recibir la totalidad de la dosis fraccionada, y sus potenciales consecuencias, motivaron la revisión de las evidencias disponibles. Al constatar la ausencia de datos comparativos entre ambas pautas se consideró necesaria una comparación directa. La ausencia de datos previos aconsejó aproximar el proyecto en dos fases, una retrospectiva para describir la práctica habitual y poder diseñar adecuadamente la comparación prospectiva, y un ensayo clínico controlado comparativo. El estudio observacional incluyó 159 pacientes intervenidos en el año 2013. Tras la cirugía por cáncer colorrectal, un 87% de los pacientes tenían anemia, y solo un 34% de los pacientes que tenían indicación de hierro IV lo recibieron, con dosis medias de 467 mg. A los 30 días de la cirugía la prevalencia de anemia fue del 49,7%. A continuación se realizó un ensayo clínico aleatorizado, de grupos paralelos, abierto, que comparó la pauta de administración fraccionada de 200 mg/48 h de hierro sacarosa hasta cubrir déficit de hierro seguida de prescripción de hierro oral al alta, con la pauta de dosis única de 1 g de hierro carboximaltosa, para comprobar si la segunda se asociaba a mejorías en la concentración de hemoglobina de 0,75 g/dL o superiores al cabo de 30 días de la cirugía respecto de la primera. Se cribaron 373 pacientes de los cuales 101 se incluyeron en el ensayo entre septiembre de 2015 y mayo de 2018. La pauta de hierro sacarosa no se completó en el 90% de los pacientes, con dosis totales medias administradas de 556 mg vs 995 mg en el grupo carboximaltosa. Los resultados no mostraron diferencias significativas en el cambio de hemoglobina entre los días 1 y 30 postquirúrgicos, con mejorías en ambos grupos en torno a 2,5 g/dL. Tampoco se observaron diferencias en diversas variables secundarias de eficacia. No se pudo rechazar la hipótesis nula de ausencia de diferencias. No hubo efectos adversos atribuibles al hierro IV, ni diferencias en la calidad de vida, aunque esta valoración se realizó con numerosas limitaciones. No se observaron diferencias en el número de transfusiones, la duración de la estancia hospitalaria ni en los reingresos hospitalarios. Sin embargo, los pacientes tratados con hierro sacarosa presentaron una tasa de infecciones mayor que los tratados con hierro carboximaltosa, aunque este resultado se obtuvo en el contexto de múltiples comparaciones no ajustadas por multiplicidad de análisis. Aparentemente, el efecto de la optimización preoperatoria en pacientes con déficit de hierro, previa a la cirugía, podría ser de mayor importancia que la dosis de hierro administrada a pacientes anémicos en el postoperatorio inmediato. En resumen, hemos establecido que, tanto una pauta fraccionada como una pauta de administración única de hierro IV son efectivas en el tratamiento de la anemia postoperatoria en cirugía por cáncer colorrectal. En conjunto, los resultados observados podrían cuestionar algunos aspectos clave de la ferroterapia perioperatoria. Postoperative anemia after colorectal cancer surgery increases morbidity and mortality. Blood transfusions have numerous disadvantages and adverse effects. Clinical guidelines recommend intravenous iron supplementation before and / or after the intervention to reduce transfusion requirements, although there is no robust evidence in this regard. At the time of setting this project, two pharmacological options of IV iron were available in our hospital: iron sucrose for administration of repeated doses every 48 hours, and iron carboxymaltose that allows to administer high single doses and is more expensive. Iron sucrose was prioritized for sustainability reasons at the same time that a "Fast-track" program of early post-surgical discharge in colorectal surgery was implemented. The concern about possible underdosing in patients for whom early discharge prevented receiving the full fractioned dose, and its potential consequences, motivated the review of the available evidence. Because of the lack of comparative data between both iron IV options, a direct comparison was deemed necessary. The absence of previous data recommended to approach the project in two steps: a retrospective study to describe the usual practice and to support the design of the prospective comparison, and a comparative controlled clinical trial. The observational study included 159 patients who underwent surgery in 2013. After surgery for colorectal cancer, 87% of the patients had anemia, and only 34% of the patients who had an IV iron indication received it, with a mean dose of 467 mg. At 30 days after surgery, the prevalence of anemia was 49.7%. Then, a randomized open-label, parallel-group clinical trial compared two treatments: a fractioned dosing with 200 mg / 48 h of iron sucrose upt to cover iron deficiency, and followed by oral iron prescription at patient discharge, and a single iron carboxymaltose dose of 1g, to test whether the single dose improved hemoglobin concentration by 0.75 g / dL or more at 30 days after surgery, as compared to the fractioned dosing. We screened 373 patients of which 101 were included in the trial between September 2015 and May 2018. The iron sucrose regimen was incomplete in 90% of patients, with mean total doses administered of 556 mg vs 995 mg in the group carboxymaltose. The results showed no significant differences in the change of hemoglobin between days 1 and 30 postsurgical, with improvements in both groups about 2.5 g / dL. No differences were observed in a number of secondary efficacy variables. The null hypothesis of absence of differences could not be rejected. There were no adverse effects attributable to iron IV, nor differences in quality of life, although this assessment was made with numerous limitations. There were no differences in the number of transfusions, length of hospital stay or hospital readmissions. However, patients treated with iron sucrose had a higher infection rate than those treated with iron carboxymaltose, although in the context of multiple comparisons not adjusted for multipliciy of analyses. Apparently, the effect of preoperative optimization in patients with iron deficiency, prior to surgery, could be of greater importance than the dose of iron administered to anemic patients in the immediate postoperative period. In summary, we have established that both a fractioned regimen and a single intravenous iron administration regimen are effective in the treatment of postoperative anemia in colorectal cancer surgery. The observed results may question some key aspects of perioperative ferrotherapy.

INTRODUCCIÓ: La presència de sagnat copiós en el camp quirúrgic és un factor crític en el potencial èxit o fracàs en cirurgia endoscòpica nasosinusal (CENS). L'anestèsia que inclou α₂ agonistes intravenosos com adjuvants anestèsics pot reduir el sagnat intraoperatori. El present projecte ha pretès comparar dues de les pautes anestèsiques basades en aquests hipotensors α₂ agonistes (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJECTIUS: Objectiu primari: Comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina mitjançant l'estimació realitzada amb l'escala de Boezaart del sagnat del camp quirúrgic modificada, avaluada per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats. Objectius secundaris: Sistematitzar la informació disponible sobre l'eficàcia de fàrmacs agonistes α₂ com adjuvants anestèsics en CENS. Evaluar els objectius secundaris de l’assaig cínic: comparar el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant l'estimació de la quantitat de sang aspirada, el sagnat del camp quirúrgic durant la CENS mitjançant escales subjectives (escala analògica visual- EVA- i escala de Boezaart) avaluades pel cirurgià, i avaluades per un avaluador extern cec a la identitat dels tractaments administrats, la durada de la CENS i de la anestèsia, les complicacions peroperatòries (hemodinàmiques, sagnat copiós, hematoma o emfisema orbitari, fístula de LCR) i postoperatòries, i el temps fins a l'alta del pacient després de la CENS, en pacients que reben tractament anestèsic hipotensiu basat en clonidina o en dexmedetomidina. MÈTODES: 1. Revisió sistemàtica dels assaigs clínics publicats que comparen la utilització dels α₂ agonistes per millorar el camp quirúrgic en CENS. 2. Assaig clínic aleatoritzat per comparar l'eficàcia de l'anestèsia hipotensiva amb clonidina o dexmedetomidina durant la CENS (estudi obert per l'anestesiòleg i cec per a l'avaluador extern que ha valorat les cirurgies gravades en vídeo) RESULTATS: 1.- Revisió sistemàtica: S'han analitzat tretze assaigs clínics, concloent que els α₂ agonistes milloren la visibilitat del camp quirúrgic, sense disminuir la durada de la cirurgia i sense haver obtingut informació suficient sobre la reducció de les complicacions. 2. Assaig clínic: En l'anàlisi de la variable principal de l'estudi, la proporció de pacients que tenia un valor mitjà de l'escala de Boezaart> 2 (sagnat intens) per l’avaluador extern que va valorar el sagnat del camp quirúrgic mitjançant l'avaluació dels vídeos dels enregistraments de les cirurgies realitzades (un 42,6% (n = 20/47) del grup clonidina i un 42,6% (n = 20/47) del grup dexmedetomidina), no s'observen diferències significatives entre els tractaments. Tampoc es van observar diferències en les variables secundàries de sagnat, durada ni complicacions. Si es van observar diferències en els valors mitjos de la freqüència cardíaca, reflectint possibles diferències en el perfil farmacològic dels productes de rellevància clínica incerta. CONCLUSIONS: La utilització d'agonistes α₂ adrenèrgics com adjuvants anestèsics en la CENS redueix el sagnat intraoperatori de manera rellevant, millorant la visibilitat del camp quirúrgic. No hem trobat diferències significatives entre clonidina i dexmedetomidina utilitzades com adjuvants anestèsics en la reducció del sagnat quirúrgic en CENS. INTRODUCCION: La presencia de sangrado copioso en el campo quirúrgico es un factor crítico en el potencial éxito o fracaso en cirugía endoscópica nasosinusal (CENS). La anestesia que incluye α₂ agonistas intravenosos como adyuvantes anestésicos puede reducir el sangrado intraoperatorio. El presente proyecto ha pretendido comparar dos de las pautas anestésicas basadas en estos dos hipotensores α₂ agonistas (clonidina/dexmedetomidina) en CENS. OBJETIVOS: Objetivo primario: Comparar el sangrado del campo quirúrgico durante la cirugía endoscópica nasosinusal (CENS), en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina mediante la estimación realizada con la escala de Boezaart del sangrado del campo quirúrgico modificada, evaluada por un evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados. Objetivos secundarios: Sistematizar la información disponible sobre la eficacia de fármacos agonistas α₂ como adyuvantes anestésicos en cirugía endoscópica nasosinusal. Evaluar los objetivos secundarios del ensayo clínico: comparar: el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante la estimación de la cantidad de sangre aspirada , el sangrado del campo quirúrgico durante la CENS mediante escalas subjetivas (escala analógica visual- EVA- y escala de Boezaart) evaluadas por el cirujano y evaluadas por el evaluador externo ciego a la identidad de los tratamientos administrados, la duración de la CENS y de la anestesia, las complicaciones peroperatorias (hemodinámicas, sangrado copioso, hematoma o enfisema orbitario, fístula de LCR) y postoperatorias, y el tiempo hasta alta del paciente tras la CENS, en pacientes que reciben tratamiento anestésico hipotensivo basado en clonidina o en dexmedetomidina. METODOS: 1. Revisión sistemática de los ensayos clínicos publicados que comparan la utilización de los α₂ agonistas para mejorar el campo quirúrgico en CENS. 2. Ensayo clínico aleatorizado para comparar la eficacia de la anestesia hipotensiva con clonidina o dexmedetomidina durante la CENS (estudio abierto para el anestesiólogo y ciego para el evaluador externo que ha valorado las cirugías grabadas en video). RESULTADOS: 1.- Revisión sistemática: Se han analizado trece ensayos clínicos, concluyendo que los α₂ agonistas mejoran la visibilidad del campo quirúrgico, sin disminuir la duración de la cirugía y sin haber obtenido información suficiente sobre la reducción de las complicaciones. 2.- Ensayo clínico: En el análisis de la variable principal del estudio, la proporción de pacientes que tenía un valor promedio de la escala de Boezaart >2(sangrado intenso) por el evaluador externo que valoró el sangrado del campo quirúrgico mediante la evaluación de los videos de las grabaciones de las cirugías realizadas (un 42,6 % (n=20/47) del grupo clonidina y un 42,6 % (n=20/47) del grupo dexmedetomidina), no se observan diferencias significativas entre los tratamientos. Tampoco se observaron diferencias en las variables secundarias de sangrado, duración ni complicaciones. Si se observaron diferencias en los valores medios de la frecuencia cardiaca, reflejando posibles diferencias en el perfil farmacológico de los productos de relevancia clínica incierta. CONCLUSIONES: La utilización de agonistas α₂ adrenérgicos como adyuvantes anestésicos en la CENS reduce el sangrado intraoperatorio de manera relevante, mejorando la visibilidad del campo quirúrgico. No hemos encontrado diferencias significativas entre clonidina y dexmedetomidina utilizadas como adyuvantes anestésicos en la reducción del sangrado quirúrgico en CENS. INTRODUCTION: The presence of intense bleeding in the surgical field is a critical factor in the potential success or failure in nasosinusal endoscopic surgery (FESS). Anesthesia that includes α₂ intravenous agonists as anesthetic adjuvants may reduce intraoperative bleeding. The present project was aimed to compare two of the anesthetic regimens based on α₂ agonist hypotensors (clonidine / dexmedetomidine) in FESS. OBJECTIVES: Primary objective: To compare surgical field bleeding during FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine by means of a modified Boezaart scale, evaluated by an external evaluator blind to the identity of the treatments administered. Secondary objectives: To systematize the available information on the efficacy of α₂ agonist drugs as anesthetic adjuvants in FESS. To evaluate the secondary objectives of the clinical trial including: to compare surgical field during FESS by estimating the amount of blood aspirated during the intervention, surgical field during FESS by estimating the intensity of bleeding during surgery by subjective scales (visual analog scale- VAS- and Boezaart scale) evaluated by the surgeon, and by an external evaluator blinded to the identity of the treatments administered, the duration of the FESS and the anesthesia, peroperative and postoperative complications (hemodynamic, severe bleeding, hematoma or orbital emphysema, CSF leak) and the time to discharge of the patient after FESS, in patients receiving hypotensive anesthetic treatment based on clonidine or dexmedetomidine. METHODS: 1. Systematic review of published clinical trials comparing the use of α₂ agonists to improve the surgical field in FESS. 2. Randomized clinical trial to compare the efficacy of hypotensive anesthesia with clonidine or dexmedetomidine during FESS (open-label study for the anesthesiologist and blind for the external evaluator who evaluated video-recorded surgeries). RESULTS: 1.- Systematic review: Thirteen clinical trials have been analyzed, concluding that α₂ agonists improve the visibility of the surgical field, without reducing the duration of surgery and without evidence on reduction of complications. 2.- Clinical trial: In the analysis of the main variable of the study, the proportion of patients who had an average value of the Boezaart scale> 2 (heavy bleeding) by the external evaluator who assessed bleeding in the surgical field through video recordings was not different for clonidine -42.6% (n = 20/47)- and dexmedetomidine -42.6% (n = 20/47)-. No differences were observed in the secondary variables of bleeding, duration or complications. Differences were observed in the mean values ​​of the heart rate, reflecting possible differences in the pharmacological profile of the products of uncertain clinical relevance. CONCLUSIONS: The use of α₂ adrenergic agonists as anesthetic adjuvants in the FESS significantly reduces intraoperative bleeding, improving the visibility of the surgical field. We have not found significant differences between clonidine and dexmedetomidine used as anesthetic adjuvants in the reduction of surgical bleeding in FESS.

Las incertidumbres reguladoras asociadas a las autorizaciones de comercialización de medicamentos huérfanos con frecuencia se relacionan con la realización de desarrollos clínicos poco convencionales, obstaculizados por dificultades en el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos. Existe una necesidad importante de reforzar el apoyo y las recomendaciones a los investigadores sobre los estudios a realizar en el desarrollo de medicamentos huérfanos para generar una evidencia adecuada para la demostración de los beneficios y los riesgos de estos medicamentos. Nuestra hipótesis de trabajo es que la aplicación de aproximaciones metodológicas alternativas al desarrollo de medicamentos en enfermedades raras permitiría aumentar su eficiencia sin comprometer la integridad y robustez de los resultados. Además, las recomendaciones sobre la aplicabilidad de estos nuevos métodos podrían realizarse por grupos de condiciones médicas que comparten características clínicas que determinan aspectos críticos del diseño de los estudios, mejorando así el apoyo metodológico existente a los investigadores. Los objetivos de este proyecto fueron analizar las guías reguladoras existentes aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos, seleccionar un número representativo de ejemplos de medicamentos huérfanos autorizados y evaluar la aplicabilidad y el valor añadido de los nuevos métodos desarrollados por el proyecto ASTERIX al diseño y análisis de ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, testar el valor añadido de los nuevos métodos mediante simulaciones de planes de desarrollo clínico alternativos al realizado y, por último, elaborar recomendaciones para guiar el uso de estos métodos por grupos de condiciones médicas. Este proyecto forma parte de un proyecto colaborativo europeo (ASTERIX Project) financiado por la Comisión Europea, Proyecto con el objetivo de desarrollar nuevas metodologías para la realización de estudios en poblaciones pequeñas. Los resultados de nuestro trabajo mostraron que las recomendaciones reguladoras existentes para el desarrollo clínico de medicamentos huérfanos son escasas y poco específicas. Por otro lado, la aplicabilidad de los métodos de análisis y diseños desarrollados por el proyecto ASTERIX es limitada cuando se intenta optimizar el estudio pivotal realizado. Sin embargo, la aplicabilidad de los métodos como su valor añadido se amplían de forma sustancial cuando el objetivo es optimizar el programa de desarrollo clínico del medicamento y no solo el estudio pivotal. La aplicación de los nuevos métodos permitió resolver algunas de las incertidumbres relevantes identificadas durante la evaluación de los medicamentos huérfanos, aumentando así la posibilidad de generar una evidencia suficientemente robusta. Además, el impacto en aspectos éticos o prácticos (por ejemplo, tamaño muestral) fue variable pero, en general, éstos no se vieron afectados negativamente de forma relevante. En base a estos resultados se hizo una propuesta de recomendaciones sobre la aplicabilidad de los métodos por grupos de condiciones médicas, mejorando así las ya existentes. Nuestro grupo encontró que las guías reguladoras existentes y aplicables al desarrollo clínico de medicamentos huérfanos ofrecen una información fragmentada y poco útil. Además, en base a nuestros resultados podemos concluir que los nuevos métodos aplicados al diseño y análisis de estudios en enfermedades huérfanas son herramientas útiles que proporcionan una evidencia con un buen balance entre robustez y eficiencia; aplicados correctamente y en etapas tempranas del desarrollo pueden reducir el nivel de incertidumbre y facilitar las decisiones reguladoras. Por tanto, se debe mejorar el conocimiento y el uso de estos nuevos métodos. Nuestro marco de trabajo, métodos y recomendaciones representa una aproximación práctica y estructurada a la planificación de los ensayos clínicos y análisis y podría ayudar a los promotores sobre los estudios más adecuados para generar una evidencia robusta en el escenario de poblaciones pequeñas. Regulatory uncertainties related to the authorizations of orphan medicinal products (OMP) are often due to unconventional clinical development, hindered by difficulties to recruit patients affected by low prevalence conditions into clinical trials. There is a huge need to strengthen support to developers on the appropriate studies to be conducted in the development of OMP in order to generate adequate evidence for the demonstration of the benefits and risks. We hypothesized that alternative methodological approaches to the study of orphan diseases can be applied to the clinical development of new treatments, which may increase efficiency while keeping integrity and robustness of results, and that guidance to the application of such approaches to clusters of diseases or medical conditions could be given, allowing more specific regulatory guidance to researchers than those currently available. The aims of our project included to analyse the extent of current regulatory guidance for clinical development of OMP, to select representative examples of authorized OMP and assess the applicability of a number of novel methodologies and their added value to the design and analysis of clinical trials of these medicinal products, to test the applicability and added value of new methods through simulations of alternative drug development plans, and to issue recommendations by groups of medical conditions. The project was developed as a part of a European Collaborative Project (ASTERIX Project) funded by the European Commission with the aim to develop new methodologies for the conduct of clinical trials in small populations. Our results show that current regulatory guidance specific to clinical development of OMP is scarce and lacks specificity. Further, an analysis of newly developed ASTERIX methods indicated that their applicability is limited when just trying to optimize the actually conducted pivotal studies. Simulations of alternative clinical developments applying novel methods revealed that the applicability and added value of novel methods and approaches is extended when the aim is set in optimising the drug development program, rather than just improving the pivotal trial as presented in isolation. Novel methods were able to address important regulatory uncertainties and increased the ability of generating robust evidence. The impact of alternative methods and approaches on relevant ethical or practical aspects varied depending on the methods applied, but when negatively impacted overall this was not done to a relevant extent. Based on these results, recommendations on applicability of methods by clusters of medical conditions were proposed. We found that existing European regulatory references for clinical development of OMP offer limited and fragmented guidance. We also showed that novel methodologies applied to the design and analyses of clinical studies in orphan conditions are useful tools at providing a good balance of robustness and efficiency in the generated evidence, what may reduce the level of uncertainties at the time of regulatory decision-making if applied properly and early in the development planning. Therefore, the awareness and the use of these novel methodologies should be improved. Our framework, methods and recommendations represent an approach to practical and structured thought on the planning of clinical trials and analyses and could support sponsors on the appropriate studies to generate robust evidence in the scenario of small populations.