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Background: Several studies indicate that the anterior visual pathway provides information about the dynamics of axonal degeneration in Multiple Sclerosis (MS). Current research in the field is focused on the quest for the most discriminative features among patients and controls and the development of machine learning models that yield computer-aided solutions widely usable in clinical practice. However, most studies are conducted with small samples and the models are used as black boxes. Clinicians should not trust machine learning decisions unless they come with comprehensive and easily understandable explanations. Materials and methods: A total of 216 eyes from 111 healthy controls and 100 eyes from 59 patients with relapsing-remitting MS were enrolled. The feature set was obtained from the thickness of the ganglion cell layer (GCL) and the retinal nerve fiber layer (RNFL). Measurements were acquired by the novel Posterior Pole protocol from Spectralis Optical Coherence Tomography (OCT) device. We compared two black-box methods (gradient boosting and random forests) with a glass-box method (explainable boosting machine). Explainability was studied using SHAP for the black-box methods and the scores of the glass-box method. Results: The best-performing models were obtained for the GCL layer. Explainability pointed out to the temporal location of the GCL layer that is usually broken or thinning in MS and the relationship between low thickness values and high probability of MS, which is coherent with clinical knowledge. Conclusions: The insights on how to use explainability shown in this work represent a first important step toward a trustworthy computer-aided solution for the diagnosis of MS with OCT.

1. ObjetivoEl objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la capacidad de discriminar entre sujetos sanos y pacientes con esclerosis múltiple (EM) mediante técnicas de aprendizaje automático utilizando datos de tomografía de coherencia óptica (OCT). Por otro lado, se ha estudiado si un método de análisis novedoso aumentaría el valor diagnóstico del electrorretinograma multifocal (mfERG) en el diagnóstico de la EM en etapa temprana.2.MetodologíaSe estudiaron diversas cohortes de sujetos sanos y pacientes con EM. Se utilizó el dispositivo Triton (Topcon, Japón) con un protocolo de OCT de campo amplio que se centra tanto en la mácula (ETDRS: exploración del estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano) como en el área peripapilar (TSNIT: exploración temporal-superior-nasal-inferior-temporal). Se empleó también el OCT Cirrus High Definition del que se extrajeron los valores de capa de fibras nerviosas de la retina (CNFR) del protocolo “optic disc 200x200” y los espesores de retina y capa de células ganglionares (CCG) del protocolo “macular cube 512x512”.Se registraron los valores de latencia de la onda P100 obtenida mediante potenciales evocados visuales (PEV) y la amplitud y latencia de las ondas N1 y P1 obtenidas con mfERG. Se utilizó el análisis estándar basado en latencias y amplitudes y un nuevo método para evaluar el error cuadrático medio normalizado (FNRMSE) entre las señales del modelo y los registros mfERG.Se analizó la función visual mediante la medición de la visión cromática (con test de Ishihara), de la sensibilidad al contraste (CSV-1000), de la agudeza visual (con optotipos de Snellen y ETDRS) y campo visual.3. ResultadosEn los pacientes con EM, la OCT reveló una correlación moderada entre el aumento de EDSS y el adelgazamiento de la CFNR y este a su vez se correlacionó moderadamente con una menor calidad de vida. El anillo 3 del mfERG es el que mejor discrimina entre sujetos sanos y con EM, no obstante, el nuevo análisis de señal basado en el error cuadrático medio muestra un poder de discriminación mayor que el método estándar.En análisis mediante support vector machine (SVM) sugiere que la variable más discriminante es el grosor total de GCL ++ (entre la membrana limitante interna y los límites de la capa nuclear interna), evaluada en el área peripapilar.A excepción de la GCL+ (entre CFNR y los límites de la capa nuclear interna) que muestra un adelgazamiento continuo a lo largo de la vida, el resto de las capas de la retina parece adelgazarse a partir de la 3ª década de vida.4.ConclusionesLos pacientes con esclerosis múltiple presentan una pérdida axonal progresiva de la capa de fibras nerviosas. Es posible clasificar sujetos controles sanos y pacientes con EM sin episodios previos de neuritis óptica, aplicando técnicas de aprendizaje automático para detectar la neurodegeneración subclínica estructural de la retina.

Evaluación de la función visual (agudeza visual, campimetria automatizada, test de color), de los espesores de la capa de fibras nerviosas de la retina medidos mediante 2 dispositivos de OCT (Tomografía de coherencia óptica) y de la colorimetría de la cabeza del nervio óptico (medición mediante una fotografía de la saturación de hemoglobina a través del análisis de color de la misma) como posible uso de los mismos como biomarcadores para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer y de la fibromialgia. Demostrándose la utilidad.Artículos empleados para la redacción de la tesis doctoral1. Bambo MP, Garcia-Martin E, Gutierrez-Ruiz F, Pinilla J, Perez-Olivan S, LarrosaJM, Polo V, Pablo L. Analysis of optic disk color changes in Alzheimer's disease: apotential new biomarker. Clin Neurol Neurosurg. 2015 May;132:68-73. doi: 10.1016/j.clineuro.2015.02.016. Epub 2015 Mar 9. PubMed PMID: 25797847.2. Bambo MP, Garcia-Martin E, Gutierrez-Ruiz F, Magallon R, Roca M, Garcia-Campayo J, Perez-Olivan S, Polo V, Larrosa JM, Pablo LE. Study of perfusion changesin the optic disc of patients with fibromyalgia syndrome using new colorimetricanalysis software. J Fr Ophtalmol. 2015 Sep;38(7):580-7. doi: 10.1016/j.jfo.2015.01.010.Epub 2015 May 11. PubMed PMID: 25976129.3. Garcia-Martin E, Garcia-Campayo J, Puebla-Guedea M, Ascaso FJ, Roca M,Gutierrez-Ruiz F, Vilades E, Polo V, Larrosa JM, Pablo LE, Satue M. Fibromyalgia iscorrelated with retinal nerve fiber layer thinning. PLoS One. 2016 Sep;11(9):e0161574.doi: 10.1371/journal.pone.0161574. eCollection 2016. PubMed PMID: 27584145;PubMed Central PMCID: PMC5008644.4. Bambo MP, Garcia-Martin E, Larrosa JM, Polo V, Gutiérrez-Ruiz F, Villages E,Gil-Arribas L, Pablo LE. Retinal and optic disc alterations in Alzheimer’s disease: theeye as a potential central nervous system window. J Alzheimers Dis Parkinsonism2016;6:223. doi: 10.4172/2161-0460.1000223

Alteraciones de la función visual y la estructura neurorretiniana en la Enfermedad de ParkinsonUniversidad de Zaragoza. Facultad de Medicina. Departamento de Cirugía, Obstetricia y Ginecología. Servicio de Oftalmología.Trabajo de Investigación presentado por el Licenciado en Medicina y CirugíaJavier Obis Alfaro para optar al grado de doctorDirectores: Elena García MartínDoctora en Medicina y Cirugía. Profesora asociada de la Universidad de Zaragoza. Servicio de Oftalmología Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS).María Satué PalaciánDoctora en Medicina y Cirugía. Servicio de Oftalmología Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS).Tutor: Vicente Polo LlorensDoctor en Medicina y Cirugía. Profesor titular de la Universidad de Zaragoza. Servicio de Oftalmología Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS).Se trata de una tesis por compendio de publicaciones, compuesta por los siguientes artículos:1. Satue M, Rodrigo MJ, Obis J, Vilades E, Gracia H, Otin S, Fuertes MI, Alarcia R, Crespo JA, Polo V, Larrosa JM, Pablo LE, Garcia-Martin E. Evaluation of progressive visual dysfunction and retinal degeneration in patients with Parkinson's Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Feb 1;58(2):1151-1157. 2. Satue M, Obis J, Alarcia R, Orduna E, Rodrigo MJ, Vilades E, Gracia H, Otin S, Fuertes MI, Polo V, Larrosa JM, Pablo LE, Garcia-Martin E. Retinal and choroidal changes in patients with Parkinson's Disease detected by Swept-Source Optical Coherence Tomography. Curr Eye Res. 2018 Jan;43(1):109-115. 3. Obis J, Garcia-Martin E, Orduna E, Vilades E, Alarcia R, Rodrigo MJ, Pablo LE, Polo V, Larrosa JM, Satue M. Reproducibility of retinal and choroidal measurements using Swept-Source Optical Coherence Tomography in patients with Parkinson´s disease. Arq Bras Oftalmol. 2019 (en prensa)4. Obis J, Satue M, Alarcia R, Pablo LE, Garcia-Martin E. Update on visual function and choroidal-retinal thickness alterations in Parkinson´s Disease. Arch Soc Esp Oftalmol. 2018 May;93(5):231-238.INTRODUCCIÓNLa EP es un proceso neurodegenerativo que produce la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Clínicamente se observan alteraciones del movimiento como bradicinesia, temblor de reposo, rigidez o inestabilidad postural. También se afectan sistemas no motores, como la visión. Diversos parámetros de función visual y estructuras retinianas y del nervio óptico se ven alterados en la EP.Es posible obtener información precisa sobre la función visual mediante tests de agudeza visual, sensibilidad al contraste y percepción de los colores. La tomografía de coherencia óptica (OCT) aporta imágenes y datos sobre la forma y el espesor de las estructuras como la retina, la coroides y el nervio óptico.JUSTIFICACIÓN DEL TEMALa ausencia de test diagnósticos específicos para EP y el hecho de que el diagnóstico se base fundamentalmente en la clínica, hace que no existan métodos diagnósticos objetivos fiables y precoces en la actualidad.En este estudio se ha evaluado la alteración de la función visual y la pérdida de fibras nerviosas de la retina a nivel del nervio óptico así como las posibles alteraciones en el espesor coroideo que podrían producirse en la EP para utilizarlos como biomarcadores precoces de neurodegeneración. METODOLOGÍASe han utilizado pruebas de agudeza visual, sensibilidad al contraste y percepción de los colores, además de dos dispositivos de OCT: el Spectralis OCT de dominio espectral, y el novedoso Triton OCT de tecnología Swept-Source de última generación. Se ha analizado la reproducibilidad de las pruebas y se ha tratado de establecer patrones basados en los datos obtenidos mediante las distintas pruebas para definir su utilidad como marcador biológico.Se han realizado varios estudios:En uno de ellos, se incluyeron 30 pacientes con EP y 30 controles sanos, a los que se les realizó una exploración evaluando la agudeza visual, la sensibilidad al contraste y la visión del color, y midiendo los espesores retinianos mediante OCT de dominio espectral. Se realizó una exploración basal y otra tras 5 años para valorar cambios en parámetros de función visual, capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y espesor macular.En otro estudio se incluyeron 50 pacientes con EP y 54 controles sanos, a los que se les realizó una exploración mediante el OCT Triton de Topcon, que se basa en la novedosa tecnología Swept-Source OCT, que aporta una imagen de mayor resolución y alcanza mayor profundidad que la OCT de dominio espectral. Se evaluaron los espesores coroideos y retinianos (incluyendo espesor retiniano total, capa de células ganglionares -CCG- y CFNR) tanto del área macular como del área peripapilar.En otro estudio se evaluó la reproducibilidad del OCT Swept Source Triton al realizar mediciones de espesores retinianos y coroideos en las áreas macular y peripapilar en pacientes con EP. Para ello, se realizó un estudio observacional transversal en el que se incluyeron 63 pacientes con EP, a los que se les realizó una exploración mediante el OCT Swept Source Triton de Topcon analizando el espesor retiniano total, la CFNR, la CCG y la coroides. Se calculó el coeficiente de variación para cada medida.También se realizó una revisión de la literatura existente sobre la función visual y los espesores coriorretinianos en la enfermedad de Parkinson, con el fin de determinar los parámetros retinianos y coroideos alterados en la EP y su posible utilidad clínica, así como analizar cuáles son las disfunciones visuales más relevantes en estos pacientes.CONCLUSIONESLa EP causa una reducción en el espesor total de la retina, de la capa de fibras nerviosas de la retina y de la capa de células ganglionares en el área peripapilar; una reducción en el espesor de la capa de células ganglionares en el área macular, y un engrosamiento del espesor de la coroides, tanto en la zona macular como en la zona peripapilar.La EP causa una pérdida de agudeza visual, de sensibilidad al contraste y de visión del color; causa a lo largo de su evolución un progresivo empeoramiento de los parámetros de función visual y un adelgazamiento de la CFNR y del espesor retiniano macular. Existe una correlación moderada entre los cambios progresivos de la CFNR peripapilar y la progresión de la EP. Tanto la OCT espectral como la OCT Swept-Source son capaces de detectar cambios estructurales en el espesor total de la retina y en la CFNR en pacientes con EP.El dispositivo Swept-Source Triton de OCT es altamente reproducible en la medición de espesores coroideos y retinianos en pacientes con EP.