Orientador: Denise Pontes Cavalcanti Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A Síndrome Hipoplasia Femoral-Face não Usual, também conhecida como Síndrome Fêmoro-Facial (SFF), OMIM 134780, caracteriza-se por hipo/aplasia de fêmur, microretrognatia com ou sem fenda palatina e face incomum. Desde a descrição inicial em 1975, vários casos foram relatados com certa heterogeneidade clínica, incluindo outras anomalias como pés tortos, polidactilia, alterações da genitália externa, comprometimento de fíbula e alterações cardíacas e renais. Embora a associação com diabetes materno seja frequente, a etiopatogenia da síndrome é desconhecida. A ausência de uma revisão sistemática dessa síndrome associada a uma série de casos locais direcionou o presente trabalho que teve como objetivo realizar uma ampla revisão da literatura, comparando-a com a casuística local para definir o padrão fenotípico dessa condição e tentar contribuir para o entendimento da sua patogênese. Embora 52 pacientes tenham sido relatados na literatura com o diagnóstico de SFF no período 1975-julho/2016, 14 foram excluídos por não fecharem critérios mínimos para SFF, insuficiência de informação ou por apresentarem quadros clínicos mais complexos. De cada caso foram avaliados dados familiares, antecedentes obstétricos, achados clínicos e radiológicos. A comparação desses dados entre os pacientes da literatura e os da casuística local não mostrou diferenças significativas exceto para a suspeita do diagnóstico no pré-natal, mais frequente entre os casos locais (33,3% vs 76,9% p= 0,01) e a hipoplasia de fíbula, menos frequentes na casuística local (40% vs 7%, p= 0,04). Ambas as diferenças podem ser justificadas pelas características dos grupos de pacientes avaliados. Portanto, o conjunto total de pacientes estudados (52) mostrou que a grande maioria dos pacientes foram casos esporádicos e 55% eram filhos de mães diabéticas. Os principais achados clínicos, além da hipoplasia/agenesia de fêmur presente em todos os casos, foram: microrretrognatia (88,9%), fenda palatina (69%), pés tortos (50,7%), criptorquidia (50% dos pacientes masculinos), rigidez de cotovelos (35,8%) e luxação de quadril (30,6%). Entre as anomalias menos frequentes merecem destaque as alterações cardíacas (30%). Outras alterações observadas com frequência menor foram anomalias vertebrais (22,6%), polidactilia pré-axial dos pés (13,6%) e microtia (7,5%). Em conclusão, a revisão de 52 pacientes com SFF, 14 deles não publicados, permite constatar que o diabetes materno é o único fator de risco, assim como que as principais características que definem essa síndrome esporádica são a redução do fêmur (hipoplasia ou agenesia) associada a uma face inusual e típica caracterizada por microretrognatia com ou sem fenda palatina e outros dismorfismos menores (nariz pequeno com ponta larga, filtro longo e lábio superior fino), além de outros achados menos frequentes como pés tortos, criptorquidia e limitação de cotovelos. Outras características infrequentemente observadas em alguns pacientes como polidactilia pré-axial dos pés, anomalias do sistema nervoso central e defeitos de coluna poderiam ser considerados como anomalias concorrentes, uma vez que o diabetes materno é um fator de risco comum para a SFF, bem como para essas malformações. Não há evidências de base monogênica para essa condição. Reforçando isso, apresentamos o primeiro caso de gêmeas monozigóticas discordantes para SFF Abstract: Femoral hypoplasia-unusual facies syndrome, also known as Femoral-Facial syndrome (FFS), OMIM 134780, is characterized by femoral hypoplasia/aplasia, microretrognathia with or without cleft palate and facial dysmorphisms. Since the initial description in 1975, many cases have been published showing genetic heterogeneity and including other anomalies as clubfoot, polydactyly, hypoplasia of external genitalia, fibular involvement, and internal anomalies involving the heart and the urinary system. Although the association with maternal diabetes is common, the etiopathogenesis of the syndrome remains unknown. The absence of a systematic review of this syndrome, associated with a series of local cases prompted us to perform a comprehensive review of the literature and compare it with a local series of patients to define the phenotypic pattern of this condition and try to contribute to its pathogenesis. Although 52 patients with the FFS have been published between 1975-July 2016, 14 were excluded because they did not have the minimum criteria for FFS, or there was lack of information or because they presented a more complex clinical syndrome. For each case, the family data, obstetric history, and the clinical and radiological findings were evaluated. The comparison of these data between the two groups, the patients in the literature and those of the local series, did not show significant differences except in two situations. The prenatal diagnosis more frequently raised the suspicion among the patients of the local series (33.3% vs 76.9%; p=0.01), and fibula hypoplasia was less observed among the patients of the local series (40% vs 7%, p=0.04). As both differences can be justified by the own characteristics of the two groups, the whole group of patients (52) showed that most of the patients were sporadic and 55% were born from diabetic mothers. The main clinical findings, in addition to the hypoplasia/agenesis of the femur present in all cases, were microretrognathia (88.9%), cleft palate (69%), clubfoot (50.7%), cryptorchidism (50% of male patients), elbow stiffness (35.8%), and hip dislocation (30.6%). Cardiac anomalies were seen in 30% of the patients. Other less observed anomalies were vertebral malformations (22.6%), preaxial polydactyly (13.6%), and microtia (7.5%). The review of 52 patients with FFS, 14 unpublished cases, allows concluding that maternal diabetes is the only risk factor. In addition, the main features defining this sporadic syndrome are the reductional involvement of the femur (hypoplasia our agenesis) associated with an unusual and typical face characterized by microretrognathia with or without cleft palate and other minor dysmorphisms (short nose, broad nasal tip, long philtrum and fine upper lip). Other clinical findings as clubfoot, cryptorchidism, and elbow stiffness, were also observed in one-third of the patients. However, the findings less commonly observed as preaxial polydactyly, brain anomalies, and spine defects, could be interpreted as concurrent anomalies since maternal diabetes is a common risk factor both for FFS and for those anomalies appearing isolated. There is no evidence for a monogenic involvement in this condition. Reinforcing this we presented for the first time a monozygotic discordant twin pair with FFS Mestrado Genética Médica Mestra em Ciências Médicas