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Orientador: Elemir Macedo de Souza Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O objetivo deste estudo foi verificar o desenvolvimento de nevos melanocíticos (NM) e a ocorrência de efélides, importantes fatores de risco para melanoma cutâneo, nos alunos de uma escola particular composta majoritariamente por descendentes de holandeses na cidade de Holambra - SP, Brasil e fornecer informações sobre a influência do meio ambiente nestes indivíduos que mantiveram características fenotípicas semelhantes às de seus antepassados e que não se dispersaram, permanecendo unidos em comunidades isoladas. Em 1999, o autor iniciou estudo coorte para contagem de NM nos 282 alunos (53.9% meninos) com idades entre 3 e 17 anos. Cinco anos mais tarde, o mesmo autor realizou novo exame envolvendo 148 (52.43% de resposta) alunos, 73 (49.32%) meninos e 75 (50.67%) meninas com idades entre 8 e 22 anos, entre 2006 e 2007. Verificou-se os dados sócio-demográficos e físicos e as manifestações dermatológicas. Analisou-se a alteração das manifestações aferidas no exame dermatológico e a relação das variáveis principais (idade, sexo, fototipo, cor dos olhos, cor dos cabelos, uso de proteção solar, etnia dos alunos e dos pais) com a presença de NM e efélides no início e no final do estudo. Verificou-se que foi significativo o aumento no número de NM tanto nas áreas cobertas quanto nas áreas expostas dos alunos no final do estudo. O estudo revelou ainda que os meninos tiveram maior número total de NM (tanto nas áreas cobertas quanto nas áreas expostas) que as meninas e que houve aumento significativo na ocorrência de nevos displásticos (ND) no seguimento. Foi significativo o aumento na ocorrência de efélides nos alunos de etnia holandesa com pele, cabelos e olhos claros e que não utilizaram proteção solar. O resultado da análise de probabilidade com nível de significância 5% e intervalo de 95% de confiança para a razão de risco revelou que os meninos têm mais chance de desenvolver NM (tanto nas áreas cobertas quanto nas áreas expostas) que as meninas e que os alunos de etnia não miscigenada e miscigenada e com cabelos claros têm respectivamente mais chance de desenvolver NM que os alunos de outras etnias e com cabelos escuros. A análise revelou ainda que os alunos com fototipo I são mais propensos a desenvolver NM nas áreas cobertas que os alunos do fototipo II e III. A ocorrência de efélides foi maior nos alunos do fototipo I, com ascendência paterna e materna holandesa e com cabelos claros. Este pode ser considerado o primeiro estudo prospectivo realizado no Brasil para verificar o desenvolvimento de NM e os dados obtidos neste estudo contribuíram para demonstrar que os alunos que mantiveram as características fenotípicas de seus antepassados têm maior probabilidade de desenvolver NM e efélides que os alunos pertencente aos outros grupos étnicos. Abstract: The objective of this study was to verify the development of melanocytic nevi (MN) and ephelides, important risk factors for cutaneous melanoma, in students of a private school who were mostly Dutch and Dutch descendants in Holambra, Brazil and to obtain information about the effects of environmental factors on these individuals who maintained phenotypical characteristics similar to those of their ancestors. In 1999, the author began a cohort study to count NM in 282 students (53.9% boys) aged between 3 and 17 years. Five years later, the study follow-up was carried out by the same author involving 148 (52.43% response) students, 73 (49.32%) boys and 75 (50.67%) girls aged between 8 and 22 years, from 2006 to 2007. The social-demographic and physical characteristics, as well as the cutaneous manifestations were verified. Cutaneous manifestations alterations and the relationship of these main variables (age, sex, skin phototype, eye color, hair color, photoprotection mechanisms and ethnic group) with the presence of MN and ephelides at the beginning and at the end of study were verified. The increase in number of MN, both in covered areas and exposed areas was significant at the end of study. The study also revealed that the boys had a higher total number of MN, both in covered areas and exposed areas, than the girls and there was significant increase of dysplastic nevi (DN) at the end of study. The increase of occurrence of ephelides in students from the non-mixed group, with skin phototype I, with light-colored hair and eyes and in those who never used protection was significant. The result of probability analysis with a 5 % significance level and 95% confidence interval for the odds ratio revealed that the boys have greater probability of developing nevi in covered and exposed areas than the girls, and that the non-mixed and mixed ethnic groups with light-colored hair had respectively greater probability of developing MN than the students from other ethnic groups and those with dark-colored hair. The analysis also revealed that the students with skin phototype I had greater probability of developing MN in the covered areas than the students with skin phototype II and III. The occurrence of ephelides was greater in the students with skin phototype I, with paternal and maternal Dutch ascendants and with light-colored hair. This study may be considered the first prospective study carried out in Brazil to verify the development of MN. The data obtained in this study contributed to demonstrate that the students that retain the phenotypical characteristics of their ancestors have greater probability of developing MN and ephelides than the other ethnic groups. Doutorado Clínica Médica Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Elemir Macedo de Souza Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O lúpus eritematoso (LE) é uma doença auto-imune com espectro clínico variado. O lúpus eritematoso cutâneo (LEC) inclui o lúpus eritematoso agudo (LECA), o subagudo (LECSA) e o crônico (LECC). Lesões acrômicas podem ocorrer durante a evolução do LE, embora nunca tenham sido estudadas histologicamente. O objetivo deste trabalho é descrever os achados clínicos, laboratoriais e histológicos das lesões acrômicas no LE. Foram selecionados 12 pacientes com LE de um grupo de 220 atendidos no período de 2005 a 2008, sendo sete com LECC e cinco com LECSA. Doze pacientes com vitiligo e 10 controles de pele sã foram usados para comparação. As alterações histológicas encontradas foram: infiltrado inflamatório (75%); hiperceratose e espessamento da zona da membrana basal (ZMB) (66,7%); retificação da epiderme (58,3%); ceratinócitos apoptóticos epidérmicos, elastose e telangectasias (50%); fibrose (41,7%); degeneração vacuolar da ZMB (33,3%); rolhas córneas (16,7%). O diagnóstico histológico de LE foi possível em quatro casos. Melanina pela coloração de Fontana Masson (FM) foi vista em cinco casos e incontinência pigmentar em quatro. Melanócitos foram evidenciados em amostras de cinco doentes através da reação imunohistoquímica pelo HMB45 e Melan-A, com diferença estatística em relação aos controles. Quando comparado ao vitiligo, a diferença foi estatisticamente significante para os achados histológicos: ceratinócitos apoptóticos epidérmicos (p=0,014), espessamento da ZMB (p=0,009) e fibrose (p=0,037). Em relação à quantificação dos melanócitos, não houve diferença estatística entre o grupo LE e vitiligo usando os anticorpos Melan-A e HMB45. Concluímos que as lesões acrômicas no LE correspondem a lesões residuais, decorrentes de processo inflamatório liquenóide prévio que destrói os melanócitos. Não é possível diferenciar as lesões vitiligóides das duas dermatoses pela presença ou ausência de melanócitos, embora a repigmentação seja possível em ambas as doenças devido a presença de melanogênese ativa comprovada pela positividade pelo HMB45 Abstract: Lupus Erythematosus (LE) is an autoimmune disorder with multiple clinical manifestations. Skin damage is a hallmark of the disease. Cutaneous LE (CLE) includes acute LE (ACLE), subacute LE (SCLE) and chronic LE (CCLE). Although achromic lesions are often found in patients with LEC, there are no detailed data about the histological features of such lesions. Therefore, we designed this study to determine clinical, laboratorial and histological profile of patients with LEC presenting achromic lesions. Between 2005 and 2008, we identified 12 individuals with LEC and acromic lesions from a larger group of 220 patients with LEC that were followed at the Dermatology outpatient clinic. There were seven patients with LECC and five with LECSA. Twelve patients with chronic stable vitiligo and 10 controls of unaffected skin were used for comparison. The most frequent histological abnormalities found in LEC-related achromic lesions were inflammatory infiltrates (75%); hyperkeratosis and thickening of the basement membrane (BM) (66.7%); epidermal flattening (58.3%); apoptotic epidermal keratinocytes, elastosis and vasodilation (50%); fibrosis (41.7%); hydropic degeneration of the basal cells (33.3%); follicular plugging (16.7%). These achromic lesions retained histological features that enabled the diagnosis of CLE to be established in four patients. Fontana Masson (FM) staining was positive for melanin in five cases and revealed pigmentary incontinence in four. Immunohistochemistry for HMB45 and Melan-A identified melanocytes in five CLE-related achromic lesions. Melanocyte counts were significantly smaller in achromic lesions when compared to unaffected skin samples. When compared to vitiligo, CLE-related achromic lesions showed more frequently apoptotic epidermal keratinocytes (p=0,014), thickening of the BM (p=0,009) and fibrosis (p=0,037). Melanocyte counts according to immunohistochemistry were similar in CLE and vitiligo groups. Our results indicate that CLE-related achromic lesions represent residual scars due to chronic lichenoid inflammation that leads to melanocyte destruction. Melanocyte count does not help to distinguish CLE-related achromic lesions and true vitiligo lesions. Despite this, HMB45 staining was sometimes positive in both conditions, which indicates active melanogenesis and suggests that repigmentation may be possible at least for some individuals Doutorado Clínica Médica Doutor em Clínica Médica

Orientadores: Elemir Macedo de Souza, Maria Letícia Cintra Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As etapas cruciais da carcinogênese cutânea incluem disfunção da proteína supressora tumoral p53 e angiogênese. A contribuição de tais eventos, individual e sinergicamente, ainda não está bem estabelecida na cascata de fenômenos que resultam no carcinoma espinocelular cutâneo. Objetivou-se avaliar a expressão imuno-histoquímica da p53, o índice proliferativo e a angiogênese nos estádios evolutivos do carcinoma espinocelular cutâneo, e investigar a relação da expressão da p53 com as demais variáveis. Foram estimadas as porcentagens de células imunomarcadas para p53 e Ki-67 em três grupos de cânceres: 30 queratoses solares, 30 carcinomas espinocelulares superficialmente invasores e 30 carcinomas espinocelulares invasores. O método Chalkley foi utilizado para quantificar a área microvascular, empregando-se marcador de neoangiogênese (CD105) e pan-endotelial (CD34) em cada grupo. A área microvascular em amostras marcadas pelo CD105 aumentou, significantemente, com a progressão do carcinoma espinocelular cutâneo. O mesmo não ocorreu com o uso do CD34. Contudo, nos três grupos (queratose solar, carcinoma espinocelular superficialmente invasor e invasor) encontrou-se aumento significante da área microvascular, com ambos os marcadores (CD34 e CD105), em comparação à respectiva pele adjacente. Não houve diferença significante na taxa de células positivas para p53 e Ki-67 entre os grupos. Encontrou-se correlação positiva e significante entre a área microvascular marcada pelo CD105 e o índice de marcação para a p53 no carcinoma espinocelular superficialmente invasor, bem como entre o índice de marcação para p53 e para o Ki-67 no carcinoma espinocelular invasor. A conversão angiogênica é um evento precoce no carcinoma espinocelular cutâneo, e a neovascularização é paralela à progressão do tumor. O uso do CD105 permite avaliar a atividade angiogênica no tumores escamosos. A angiogênese no estádio inicial da invasão e a atividade proliferativa na fase francamente invasora estão associadas com a expressão imuno-histoquímica da proteína p53. A perda da função supressora tumoral da p53, em etapas progressivas, atua diretamente na carcinogênese cutânea Abstract: Multistep skin carcinogenesis crucially involves loss of function of p53 tumor suppressor protein and angiogenesis. The contribution of such events, individually and synergically, is not well established in the cascade of phenomena that results in cutaneous squamous cell carcinoma. We aimed to evaluate the immunohistochemical expression of p53, the proliferative index and angiogenesis in spectral stages of cutaneous squamous cell carcinoma, and investigate the relationship between p53 expression with the other variables. We estimated the percentages of immunostained cells for p53 and Ki-67 (proliferation marker) in three groups of cancer: 30 solar keratoses, 30 superficially invasive squamous cell carcinomas and 30 invasive squamous cell carcinomas. The Chalkley method was used to quantify the microvascular area by neoangiogenesis (CD105) and panendothelial (CD34) immunomarker in each group. The microvascular area in CD105-stained specimens significantly increased with cutaneous squamous cell carcinoma progression. However, no differences between groups were found in CD34 sections. Solar keratosis, superficially invasive squamous cell carcinoma and invasive squamous cell carcinoma samples showed significant increases in microvascular area for both CD34- and CD105-stained specimens compared with the respective adjacent skin. There was no significant difference for the rate of p53- and Ki-67-positive cells between the groups. Significant positive correlation was found between the CD105 microvascular area and the rate of p53 positive cells in superficially invasive squamous cell carcinoma as well as between the rate of p53- and Ki-67-positive cells in invasive squamous cell carcinoma. The angiogenic switch is an early event in cutaneous squamous cell carcinoma, and the rate of neovascularization is parallel to tumor progression. In contrast to panendothelial markers, CD105 use allows evaluating angiogenic activity in squamous tumors. Neovascularization in the initial stage of invasion and proliferative activity in the frankly invasive stage were both associated with p53 immunoexpression. Loss of p53 tumor suppressor function through progressive steps is directly involved in skin carcinogenesis Doutorado Clínica Médica Doutora em Ciências FAPESP 07/52603-0