Nolwenn Gauthier, Romain Guerreiro, Luc Rochette, Jean-François Jeannin, Nejia Sassi, Cindy Racoeur, Jean-Luc Boucher, Cedric Seignez, Catherine Paul, Nadhir Yousfi, Jérôme Labbé, Anne Athias, Catherine Vergely, Myriam Lamrani, Ali Bettaieb, Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers (LIIC), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université de Bourgogne (UB), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT - UMR 8601), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Biogéosciences [UMR 6282] [Dijon] (BGS), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École pratique des hautes études (EPHE)-Université de Bourgogne (UB), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers ( LIIC ), Université de Bourgogne ( UB ) -École pratique des hautes études ( EPHE ), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques ( LCBPT - UMR 8601 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Biogéosciences [Dijon] ( BGS ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Biogéosciences [UMR 6282] (BGS), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Vergely, Catherine
International audience; Toll-like receptor (TLR) 4 agonists have emerged as a new group of molecules used for cancer therapy. They have been exploited to enhance the immunogenicity of current chemotherapeutic regimens. However, their effects on cancer cells remain elusive. Here, we showed that a TLR4 agonist, namely a synthetic lipid A analog (ALA), OM-174, exhibits antitumor effects in several mammary tumor mouse models. We also showed that immune components are involved in such effects, as attested to by the failure of ALA to induce tumor regression or an increase of animal survival in mice knocked-out for interferon g (IFNg) or TLR4. TLR4 and IFNg receptor (INFR2) expressed by cancer cells are involved in the antitumor efficacy of ALA since this last did not inhibit tumor growth in mice bearing a tumor but lacking TLR4 or IFNg receptor 2 (IFNR2). Mechanistic investigations revealed that nitric oxide (NO), superoxide and peroxynitrite produced by uncoupling of inducible NO synthase (NOS II) in cancer cells are key mediators of ALA and IFNg-mediated tumor growth inhibition. We present here a comprehensive picture of tumor cell death induction, in vivo and in vitro, by immunotherapy and for the first time the involvement of the TLR4/IFNg/NOS II pathway in immunotherapy was investigated.