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Orientador: Edi Lúcia Sartorato Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A surdez é a doença sensorial mais prevalente em humanos, tendo causas genéticas e ambientais. A perda auditiva não-sindrômica (PANS) representa até 70% dos casos hereditários, sendo as formas autossômicas recessivas (AR) as mais frequentes. A heterogeneidade da PANS AR é extremamente elevada, e 71 loci e 40 genes já foram identificados. A neuropatia auditiva (NA) é um tipo de perda auditiva neurossensorial que consiste na alteração na condução do estímulo auditivo por acometimento das células ciliadas internas, nervo auditivo ou das sinapses entre eles. É caracterizada pela ausência ou alteração das ondas no exame de potenciais evocados auditivos de tronco encefálico, com emissões otoacústicas presentes e/ou identificação e presença do microfonismo coclear. Até o momento, foram mapeados 4 loci responsáveis pela NA não-sindrômica: DFNB9 (gene OTOF) e DFNB59 (gene PJVK), associados ao padrão de herança AR; AUNA1 (gene DIAPH3), autossômico dominante; e AUNX1, ligado ao cromossomo X. Além disso, mutações no gene GJB2 já foram relacionadas à doença. Mutações no OTOF desempenham papel significativo na NA. Mais de 80 mutações diferentes já foram identificadas em indivíduos com PANS AR, em populações de origens variadas, especialmente a mutação p.Q829X identificada em 3% dos casos de surdez em espanhóis. Achados genéticos responsáveis pela NA são um dos desafios que contribui para a compreensão dos diferentes fenótipos da perda auditiva. Além disso, a utilização de ferramentas moleculares para um diagnóstico mais rápido e eficaz tem grande interesse. Dessa forma, esses fatores são de extrema importância para um diagnóstico diferencial, desenvolvimento de tratamentos específicos e aconselhamento genético preciso. O objetivo do estudo é pesquisar alterações moleculares no gene da otoferlina (OTOF) em pacientes com diagnóstico de NA, pesquisar outras alterações genéticas/moleculares que possam estar relacionadas com a NA, descrever os dados clínicos dos pacientes com diagnóstico clínico de NA seguidos na Otorrinolaringologia-Unicamp e detalhar o subgrupo de pacientes submetidos a tratamento com implante coclear (IC). A mutação do gene GJB2 está presente em 7,5% dos pacientes estudados (p>.05) e nenhuma mutação do gene OTOF foi identificada. Quase 80% dos pacientes apresentaram início dos sintomas no primeiro ano de vida, e 53% apresentavam surdez severa/profunda. O IC teve excelente resultados nesses pacientes, com bom desenvolvimento de fala, aquisição de linguagem, além dos pacientes e suas famílias ficarem satisfeitos com tal tratamento. O tratamento deve focar na adequada interpretação da audição e comunicação dos pacientes. O treinamento auditivo e a estimulação sonora são fundamentais. O IC já apresenta evidências científicas que suportam esse tratamento e deve ser considerado quando há pouco desenvolvimento na aquisição/desenvolvimento de fala, mesmo com terapias adequadas. A NA ainda é um grande desafio diagnóstico e terapêutico, tendo sua etiologia genética e ambiental ainda incertas. Acredita-se que seja um conjunto de doenças onde a avaliação eletrofisiológica auditiva e genética possam ser grandes ferramentas no seguimento desses pacientes. A NA é uma situação complexa e deve ser abordada multidisciplinarmente Abstract: Deafness is the most prevalent sensory disease in humans, with genetic and environmental causes. Non-syndromic hearing loss (PANS) reaches for over 70% of hereditary cases, being more frequent as recessive autosomal (AR) forms. The heterogeneity of PANS AR is extremely high, and 71 loci and 40 genes have been identified. Auditory Neuropathy (NA) is a type of sensorineural hearing loss that consists of a change in the conduction of the auditory stimulus due to involvement of the inner hair cells, auditory nerve or synapses between them. It is characterized by absence or alteration of the waves of brainstem auditory evoked potentials, with positive otoacoustic emissions and/or identification of cochlear microphone. At the moment, 4 loci responsible for non-syndromic NA were mapped: DFNB9 (OTOF gene) and DFNB59 (PJVK gene), associated with the AR form; AUNA1 (DIAPH3 gene), autosomal dominant; And AUNX1, linked to the X chromosome. Furthermore, mutations in the GJB2 gene were related to NA. Non-OTOF mutations play a significant role in NA. More than 80 different mutations were identified in individuals with PANS AR in populations of varied origins, especially a p.Q829X mutation identified in 3% of Spanish. The genetic findings are the challenges that contribute to the understanding of the different phenomena of hearing loss in NA. In addition, the use of molecular tools for a faster and more effective diagnosis is of great interest. Thus, these factors are extremely important for differential diagnosis, development of specific treatments and accurate genetic counseling. The goal of this study is to search for OTOF mutations in patients diagnosed with NA, to investigate other genetic / molecular changes that are in a relationship with NA, to describe the clinical data of patients with clinical diagnosis of NA followed in Otorhinolaryngology-Unicamp and to detail the subgroup of patients undergoing treatment with cochlear implant (IC). The mutation of the GJB2 gene is present in 7.5% of the patients studied (p> .05) and no mutation of the OTOF gene was identified. Almost 80% of the patients had onset of symptoms in the first year of life, and 53% had severe / profound deafness. The IC patients had excellent results, with good speech development, language acquisition, as well as patients and their families were well satisfied. The treatment should focus on development of means where the patient can get interpret their hearing and have good communication. Auditory training and sound stimulation are essential. The IC presents scientific evidences that support this treatment and should be an option when there is poor development in the acquisition/development of speech, even with adequate therapies. NA is still a major medical and therapeutic challenge, with its genetic and environmental etiology still uncertain. We believe that NA is a set of diseases where an electrophysiological auditory and genetic evaluation are great tools for follow-up those patients. NA is a complex situation and must be approached multidisciplinarily Doutorado Otorrinolaringologia Doutor em Ciências Médicas CAPES 01P-3368/2017

Orientador: Agrício Nubiato Crespo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A otosclerose é uma osteodistrofia focal da cápsula ótica que promove desarranjo metabólico progressivo e pode levar à perda auditiva profunda. O principal objetivo deste trabalho é comparar os resultados pós-cirúrgicos obtidos em pacientes submetidos a implante coclear com otosclerose aos de pacientes com outras causas de surdez. Optou-se pelo estudo de coorte retrospectivo que compara pacientes com otosclerose submetidos a implante coclear com pacientes submetidos a implante coclear por outras etiologias no período de cinco anos. Foram avaliados gênero, idade do implante, tempo de surdez, programação do implante coclear - Comfort e Threshold,, teste de fala para sentenças, monossílabos e dissílabos, audiometria tonal. Obteve ¿ se 139 pacientes adultos, sendo 17 com otosclerose e selecionados 36 com outras etiologias; 86 pacientes foram excluídos. Todos receberam a mesma marca de implante (Cochlear®) até o ano de 2009. Os pacientes com otosclerose possuíam idade média de 50,2 anos e o grupo controle, média de 40,8 anos, na época do implante (p