Search

Objectives: The aim of this study was to investigate the effect of Transarterial Chemoembolization (TAKE) on tumor response survival in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) between January 2002 and December 2008. Materials and methods: In 33 unresectable HCC pa­tients TACE treatment was administered 59 times. Lipi­odol + epirubycin hidrochlorur emulsion and lipiodol were administered to HCC for 1-4 times (mean 1.78) via the hepatic artery, selectively. Patients were examined at 1st, 2nd, and 4th months with abdomen CT, serum albumin, bilirubin, PT, AFP levels. Procedure was repetaed in case of growth in the initial mass size or enhancing solid por­tion of tumor on the CT images. Results: In our study, tumor size above 5 cm, diffuse involvement, ascites, serum albumin level below 2.8 g/dl, bilirubin level above 3 mg/dl, Child C stage, Okuda III stage, serum AFP level above 400 IU/dl and low lipiodol involvement were considered as poor prognostic factors. Tumor size below 5 cm, nodularity, absence of ascites, serum albumin levels above 3.5 g/dl, bilirubin levels be­low 1 mg/dl, Child A stage, Okuda I stage and high lipiodol involvement were found as good prognostic factors. Conclusion: In present study, we found that repetitive TACE procedures improved the survival in selected unre­sectable HCC patients, Amaç: Bu çalışmanın amacı, Ocak 2002-Aralık 2008 ta­rihleri arasında karaciğer tümörü tanısı alan ve Transar­teryel Kemoembolizasyon (TAKE) tedavisi uygulanan he­patoselüler karsinom (HCC) tanılı hastalarda tümör yanıtı ve tedavinin sağkalıma etkisini araştırmaktır. Gereç ve yöntem: Cerrahi tedavi yapılamayan 33 HCC tanılı olguya 59 defa TAKE tedavisi uygulandı. Hastalara 1-4 defa (ortalama 1.78 kez) lipiodol+epirubicin hidroklo­rür emülsiyonu ile lipiodol hepatik arter yoluyla selektif ola­rak verildi. Hastalar 1, 2 ve 4. ayda abdomen bilgisayarlı tomografi (BT) ve serum albumin, bilirubin, protrombin zamanı (PT), a-fetoprotein (AFP) değerleri ile takip edildi. BT\' de kontrastlanan solid tümör varlığı ve kitle çapı artışı durumlarında işlem tekrar edildi. Bulgular: Çalışmamızda HCC hastalarının tedavi önce­si tümör çapının 5 cm\'den büyük olması, diffüz tutulum olması, asit olması, serum albumin değerinin 2.8 g/dl\'nin altında olması, bilirubin değeri 3 mg/dl\'nin üstünde olma­sı, Child-C evresinde olması, Okuda III evresi ve serum AFP değerinin 400 IU/dl üstünde olması ve lipiodolün az tutulumu kötü prognoz göstergesi olarak saptandı. Tümör boyutu 5 cm\'nin altında olması, nodüler olması, asitin olmaması, hastanın serum albuminin >3.5 mg/dl ve bilirubinin

Ocak 2002-Aralık 2008 tarihleri arasında karaciğer tümörü tanısı alan ve transarteryel kemoembolizasyon (TAKE) tedavisi uygulanan hastalarda tümör yanıtı, tedavinin semptomları azalmadaki katkısı, sağkalıma etkisi araştırılmıştırBu amaçla 58 olguya TAKE tedavisi uygulanmış ancak hastaların 10'u yeterli takip yapılamadığından için değerlendirme dışı bırakılmıştır. Araştırmaya dahil edilen 48 olgudan 33 hasta HCC, 9 hasta hemanjiom, 5 hasta metastaz, 1 hasta ise safra kesesi karsinomu tanısı almıştı. HCC ve metastaz hastalarına 1-4 defa (ort.1.44) lipiodol+ epirubicin hidroklorür emülsiyonu ile hemanjiom hastalarına 1-2 defa lipiodol hepatik arter yoluyla selektif olarak verildi. Hastalar 1-2 ve 4. ayda abdomen BT ve serum albumin, bilirubin, PT,AFP değerleri ile takip edildi. BT' de kontrastlanan solid tümör varlığı, kitle çapı artışında işlem tekrar edildiÇalşmamızda HCC hastalarının tedavi öncesi tümör çapının 5cm'den büyük olması, diffüz tutulum olması, asit olması, serum albumin değerinin 2.8 mg/dl altında olması, bilirubin değeri 3 mg/dl nin üstünde olması, Child-C olması, Okuda III evresi ve serum AFP değerinin 400 IU/dl üstünde olması ve lipiodolün az tutulumu kötü pognoz göstergesi olduğu görüldü. Tümör boyutu 5 cm'nin altında olması, noduler olması, asitin olmaması, hastanın serum albuminin >3.5 mg/dl ve bilirubinin< 1 mg/dl olması, Child-A olması, Okuda I evresinde olması ve lezyonun lipiodolü yoğun tutması iyi prognostik faktörlerdiÇalışmamızda cerrahi tedavi yapılamayan seçilmiş HCC olgularında TAKE işleminin tekrarlarında sağkalımın arttığı görülmüştür. Metastaz ve hemanjiom saptanan olgularda işlemin sağkalıma katkısı ve semptomları azaltmadaki etkinliğini değerlendirmek için daha çok sayıda fazla olgularla çalışmaya ihtiyaç vardır.Anahtar kelimeler: Transarteryel kemoembolizasyon, Karaciğer tümörleri, Lipiodol Between January 2002- December 2008 patients with liver tumour were administered TACE (Transarterial Chemoembolization) and ascertained for tumour response, contribution of theraphy for improving symptoms and its effect on survivalIn this purpose 58 patients were administered TACE treatment. However, due to inadequate follow-ups 10 patients were excluded from the study. Of the 48 patients in follow up, 33 were HCC (Hepatocelluler carsinoma), 9 hemangiomas, 5 metastases and 1 patient was diagnosed gall bladder carsinoma. Lipiodol + epirubycin hidrochlorur emulsion was administered to HCC and metastatic patients 1-4 times(ave.1.44) via the hepatic artery selectively. Lipiodol only was administered 1-2 times via the hepatic artery selectively to hemangiomas. Patients were followed at 1., 2., and 4. months with abdomen CT, serum albumin, bilirubin, PT, AFP levels. Procedure was redone in case of growth in the initial mass size or enhancing solid portion of tumor in the CTIn our study, tumor size above 5 cm, diffuse involvement, ascites, serum albumin level below 2.8 mg/dl, bilirubin level above 3 mg/dl, Child C stage, Okuda III stage, serum AFP level above 400 IU/dl and low lipiodol involvement were considered as poor prognostic factors. Tumor size below 5 cm, nodularity, absence of ascites, serum albumin levels above 3.5 mg/dl, bilirubin levels below 1 mg/dl, Child A stage, Okuda I stage, high lipiodol involvement were considered as good prognostic factorsIn present study, we found that repetetive TACE procedures improved the survival in selected unresectable HCC patients. Further studies with larger study populations are needed to evaluate the efficacy of TACE in cases diagnosed with hemangioma and metastases for improving the symptoms and contribution to survival.Key words: Transarterial Chemoembolization, liver tumors, lipiodol 68

IV ÖZET HCC, hastalığın evresi ve uygulanan tedaviye bağlı olarak değişkenlik göstermekle birlikte genel olarak kötü bir prognoza sahiptir. Bugün için mevcut olan tek potansiyel küratif tedavi formu, tümörün temiz cerrahi sınır ile rezeksiyonudur. Bununla birlikte ileri evre tümör, ekstrahepatik metastatik hastalık ya da kötü hepatik rezerv nedeniyle potansiyel küratif rezeksiyon hastalann ancak dörtte birinde mümkün olabilmektedir. İleri evre HCC tedavisi için araştınlan alternatif tedavi yöntemleri içinde en çok dikkat çeken, intraarteriyal kemoembolizâsyondur. HCC tedavisinde kemoembolizasyon amacıyla en çok kullanılan materyallerden biri olan Lipiodolün, HCC hücrelerinde selektif uptake ve retansiyonu ile lipoperoksidasyona bağlı sitotoksik etkinlik gösterdiği kanıtlanmıştır. Diğer taraftan, onkolojide birçok solid ve hematolojik malignitenin tedavisinde önemli yere sahip olan IFN-alfa'nın, spesifik olarak S-fazı progresyonunu geciktirerek HCC hücre büyümesini önlediği gösterilmiştir. Ancak yan etki potansiyeli iyi bilinen IFN-alfa, Asyalı hasta grubunda anlamlı klinik yanıt oluştururken, Avrupa serilerinde ciddi toksisiteye yol açmıştır. Bu çalışmada, IFN-alfa ve Lipiodolün tekli ve ardışık kullanımlarında HepG2 hücre hattındaki doz ve zamana bağlı sitotoksisiteleri ve potansiyel aditif ekileri araştırıldı. Optimal kombinasyon sekansının belirlenmesi amacıyla oluşturulan modellerde, her iki ajanın eş zamanlı kullanıldığı ya da IFN-alfa'nın Lipiodol sonrası uygulandığı sıralama deneylerinde sitotoksik etkinliğin arttırılamadığı izlendi. Bununla birlikte Lipiodolün, IFN-alfa verildikten 24 saat sonra uygulanmasının sitotoksisite üzerinde aditif etki oluşturduğu ve IFN-alfa dozu üçte bir oranında azaltıldığında bile etkin bir sitotoksisitenin sağlanabildiği saptandı. Bu verinin, özellikle antikanser tedavi dozuna bağlı yüksek yan etki potansiyeline sahip olan IFN-alfa'nın daha düşük dozlarda etkin sitotoksisite gösterebileceği ve böylelikle daha fazla sayıda hasta için uygulanabilecek yeni tedavi modellerinin geliştirilmesi açısından önemli olduğunu ve iyi dizayn edilmiş klinik çalışmalarla HCC tedavisinde umut verici sonuçlar alınabileceğini düşünüyoruz. ANAHTAR SÖZCÜKLER Lipiodol, interferon-alfa, hepatosellüler karsinom, kemoembolizasyon, HepG2. ABSTRACT The overall prognosis of HCC is usually universally poor and hepatic resection with clear surgical margins is the only treatment modality that provides consistent, long-term, tumor-free survival. Unfortunately, only one quarter of patients with HCC may benefit from radical surgical treatments, largely because of the advanced stage of the disease and the accompanying cirrhosis at presentation. Chemoembolization has attracted much attention among several alternative treatments that have been assessed for more advanced HCC. Lipiodol is one of the most commonly employed materials for chemoembolization. Recent studies indicated that, HepG2 cells were capable of selective uptake of Lipiodol by endocytosis with prolonged intracellular retention, and cytotoxicity of Lipiodol was associated with lipid peroxidation in the cells. On the other hand, IFN-alfa was shown to inhibit growth of HCC cells by specifically delaying S- phase progression. Randomized controlled studies including Chinese patients reported positive survival benefit; however, the Western data derived from phase II investigations were not so encouraging because they described unacceptably high incidence of severe side effects that preclude treatment continuation. The current study was designed to investigate the time^and dose related cytotoxicity of IFN-alfa and Lipiodol, and delineated the potential additive effects associated with their combination. The combination models designed to settle the optimal sequence, in which, the HepG2 cells were incubated with IFN-alfa and Lipiodol concomitantly, or IFN-alfa was administrated following the incubation with Lipiodol did not alter the cytotoxicity. However, with the administration of Lipiodol following the incubation of HepG2 cells with IFN-alfa for 24 hours, we observed a significant additive effect in the cytotoxicity. Then the same sequential model was repeated using one third of the initial IFN-alfa dose, and an efficient cytotoxicity was achieved as well. We conclude that, a better understanding of the mechanisms by which IFN-alfa and Lipiodol interact will facilitate the development of effective strategies to lessen the side effects, and yield better therapeutic results allowing the maximum therapeutic dose of IFN-alfa to be administrated with increased availability. KEY WORDS Lipiodol, interferon-alfa, hepatocellular carcinoma, chemoembolization, HepG2. 63

58

VIII) ÖZET: Karaciğerin primer ve metastatik tumoral lezyonlarında tek küratif tedavi yöntemi cerrahi rezeksiyon ve karaciğer transplantasyonudur. Cerrahi tedavinin uygulanamadığı inoperabl olgularda ise uygulanan birçok tedavi seçeneği vardır. Bu tedavi seçenekleri sistemik ve lokal olmak üzere 2 grupta incelebilir. Bu tedavi seçenekleri tek başlarına ya da birbirleriyle kombine edilerek kullanılabilir. Bu çalışmadaki temel amaç karaciğerin primer ve metastatik malign kitle lezyonlarının tedavisinde lokal tedavi yöntemlerinden bir seçenek olarak kullanılan TAKE'un endikasyonları, kontrendikasyonları ile tekniğinin tedavideki sonuçlarının değerlendirilmesi olmuştur. 22 aylık bir süre içerisinde toplam 42 olguya (40 primer, 2 metastatik) cisplatin, mitomycin-c ve lipiodol karışımı olan emülsiyon ile gelfoam partikülleri kullanılarak TAKE uygulanmıştır. TAKE uygulaması 14 olguda bir kez yapılırken diğer olgulara olgularda bu sayı birden fazla olmuştur. İşleme bağlı mortalite oranı % 07.15 olarak bulunmuştur. Olguların takibi BT ile yapılmış; takip edilebilen 34 HSK'lu olgudan 11 'inde rekürrens tespit edilmiş ve bu olgulara tekrar TAKE uygulanmıştır. Çalışmamızda HSK'lar için ortalama sağ kalım süre oranı 6., 12. ve 18. aylar için sırası ile % 88, % 75 ve % 56 olarak bulunmuştur. 1 yıllık rekürrens oranı ise % 22.5'dir. Sağ kalım süresini direkt olarak etkileyen faktörlerin tümör evresi, karaciğer fonksiyon rezervi ve tümörün lipiodol tutuş tipi olduğu çalışmamızda gösterilmiştir. Sonuçta cerrahi tedavi uygulanamayan inoperabl karaciğer tümörlerinin tedavisinde lokal tedavi yöntemlerinden biri olan TAKE'un sağ kalım süresini artırdığı sonucuna varılmıştır. 58 70