Search

Bu çalışmada farelerde kronik WIN 55,212-2 kullanımının bağlamsal korku koşullanma testinde oluşturduğu değişiklik üzerine nosiseptin reseptör antagonisti JTC-801'in etkisinin incelemesi amaçlandı.Balb/c türü 130 adet erkek fare, her grupta 10 hayvan olacak şekilde 13 gruba ayrıldı. Dört gruba 9 gün boyunca intraperitoneal yolla kannabinoid reseptör agonisti WIN 55,212-2 (3 mg/kg, i.p.), nosiseptin reseptör antagonisti JTC-801 (5 mg/kg, i.p.), çözücü veya serum fizyolojik enjeksiyonları yapıldı. Geriye kalan 9 gruba 9 gün boyunca WIN 55,212-2 (3 mg/kg, i.p.) enjeksiyonu uygulandı ve bu gruplardan üç tanesine 8. gün (öğrenme), diğer 3 tanesine 9. gün (bellek) ve geriye kalan son 3 gruba ise hem 8 hem de 9. gün JTC-801 (5 mg/kg, i.p.), çözücü veya serum fizyolojik enjeksiyonu yapıldı. Davranış deneyleri (bağlamsal korku koşullanma testi, rota-rod testi, açık alan testi ve zorunlu yüzme testi) 8. ve 9. günlerde gerçekleştirildi.Bağlamsal korku koşullanma testinde 9 gün boyunca WIN 55,212-2 uygulanan hayvanların toplam donma sürelerinde istatistiksel düzeyde anlamlı artış olduğu görüldü (p0,05). Açık alan, zorunlu yüzme ve rota-rod performans testlerinin sonuçlarındaki gruplar arası farklar da istatistiksel düzeyde anlamlı boyutta değildi (p>0,05).Sonuçlarımız WIN 55,212-2'nin kronik kullanımının belleği güçlendirici etkisinin olduğunu göstermektedir. In this study, it was aimed to investigate the effects of the nociceptin receptor antagonist JTC-801 on the changes induced by WIN 55,212-2 in the contextual fear conditioning test in mice.Total 130 male Balb/c mice were divided into 13 groups (n= 10 animals for each group). Four groups were injected with the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 (3 mg/kg, i.p.), the nociceptin receptor antagonist JTC-801 (5 mg/kg, i.p.), solvent or saline injections for 9 days. Of the remaining 9 groups of mice, which received WIN 55,212-2 (3 mg/kg, i.p.) for 9 days, 3 groups received JTC-801 (5 mg/kg, i.p.), solvent or saline on the 8th day (acquisition), another 3 groups received the treatments on the 9th day (retention), and the remaining 3 groups received the treatments both on 8th and 9th days. Behavioral tests (contextual fear conditioning test, rota-rod test, open field test, and forced swim test) were done on the days 8 and 9.There was a statistically significant increase in the total freezing time of the animals treated with WIN 55,212-2 for 9 days in the contextual fear conditioning test (p0.05). With respect to results of open field, forced swim test and rota rod test, the differences between the groups were also not statistically significant (p>0.05).Our results show that chronic use of WIN 55,212-2 has positive effects on memory. 63

Kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkileri yüzyıllardır bilinmektedir. Serotoninin ve reseptörlerinin de nosisepsiyonda önemli roller oynadığı gösterilmiştir. Buna karşılık, kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkilerine spinal 5-HT5A reseptörlerinin katılımı ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Araştırmamızda kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkilerinin henüz tam olarak aydınlatılamamış kısımlarına katkı sağlamak amaçladık. “Hot plate” ve “tail flick” testleriyle nosiseptif ağrı oluşturduğumuz Balb/c farelere kannabinoid agonisti WIN 55,212-2 ile morfin’in i.p. olarak 1, 3, 10 mg/kg dozlarında uygulanması belirgin antinosiseptif etkinlik ortaya çıkarttı. Daha sonra bu agonistlerden 10 dakika önce selektif 5-HT5A reseptör antagonisti olan SB-699551’i (10 nmol/fare) i.t. olarak uygulandı. SB-699551, WIN 55,212-2 ve morfin’in oluşturduğu antinosiseptif etkiyi belirgin şekilde azalttı. Ayrıca, “rotarod” testi ile değerlendirildiğinde WIN 55,212-2 10 mg/kg dozunda farelerin motor koordinasyonlarını bozdu, morfin’in ise artan dozlarında bu fonksiyonu etkilemedi. Bulgularımız WIN 55,212-2 ve morfin’in antinosiseptif etkilerine spinal 5-HT5A reseptörlerinin katılımının olduğunu göstermektedir. abstract The antinociceptive effects of cannabinoids and opioids have been known for centuries. Serotonin and its receptors are also known to play important roles in nociception. However, contribution of spinal 5-HT5A receptors in antinociceptive effects of cannabinoids and opioids have not been studied. We conducted this study to clarify mechanisms of actions of the antinociceptive effects of cannabinoids and opioids. WIN 55,212-2, a cannabinoid agonist, and morphine exerted significant antinociceptive effects at 1, 3, and 10 mg / kg doses in Balb/c mice in both hot plate and tail flick tests. Then we administered the selective 5-HT5A receptor antagonist SB-699551 (10 nmol/mouse) intrathecally 10 minutes before the agonists. SB- 699551 significantly reduced the antinociceptive effect of both WIN 55,212-2 and morphine. In the rotarod test, WIN 55,212-2 disrupted the motor coordination at the dose of 10 mg/kg, while morphine did not affect this function at any doses. Our findings show that spinal 5-HT5A receptors are involved in the antinociceptive effects of WIN 55,212-2 and morphine.

Kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkileri yüzyıllardır bilinmektedir. Serotoninin ve reseptörlerinin de nosisepsiyonda önemli roller oynadığı gösterilmiştir. Buna karşılık, kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkilerine spinal 5-HT5A reseptörlerinin katılımı ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Araştırmamızda kannabinoidlerin ve opioidlerin antinosiseptif etkilerinin henüz tam olarak aydınlatılamamış kısımlarına katkı sağlamak amaçladık. “Hot plate” ve “tail flick” testleriyle nosiseptif ağrı oluşturduğumuz Balb/c farelere kannabinoid agonisti WIN 55,212-2 ile morfin’in i.p. olarak 1, 3, 10 mg/kg dozlarında uygulanması belirgin antinosiseptif etkinlik ortaya çıkarttı. Daha sonra bu agonistlerden 10 dakika önce selektif 5-HT5A reseptör antagonisti olan SB-699551’i (10 nmol/fare) i.t. olarak uygulandı. SB-699551, WIN 55,212-2 ve morfin’in oluşturduğu antinosiseptif etkiyi belirgin şekilde azalttı. Ayrıca, “rotarod” testi ile değerlendirildiğinde WIN 55,212-2 10 mg/kg dozunda farelerin motor koordinasyonlarını bozdu, morfin’in ise artan dozlarında bu fonksiyonu etkilemedi. Bulgularımız WIN 55,212-2 ve morfin’in antinosiseptif etkilerine spinal 5-HT5A reseptörlerinin katılımının olduğunu göstermektedir. abstract The antinociceptive effects of cannabinoids and opioids have been known for centuries. Serotonin and its receptors are also known to play important roles in nociception. However, contribution of spinal 5-HT5A receptors in antinociceptive effects of cannabinoids and opioids have not been studied. We conducted this study to clarify mechanisms of actions of the antinociceptive effects of cannabinoids and opioids. WIN 55,212-2, a cannabinoid agonist, and morphine exerted significant antinociceptive effects at 1, 3, and 10 mg / kg doses in Balb/c mice in both hot plate and tail flick tests. Then we administered the selective 5-HT5A receptor antagonist SB-699551 (10 nmol/mouse) intrathecally 10 minutes before the agonists. SB- 699551 significantly reduced the antinociceptive effect of both WIN 55,212-2 and morphine. In the rotarod test, WIN 55,212-2 disrupted the motor coordination at the dose of 10 mg/kg, while morphine did not affect this function at any doses. Our findings show that spinal 5-HT5A receptors are involved in the antinociceptive effects of WIN 55,212-2 and morphine.

Yüksek Lisans Tezi Kannabinoidlerin analjezik etkinliklerinin çok uzun yıllardır bilinmesine karşın, bu ilaçlar istenmeyen etkinliklerinin fazlalığı ve suistimal edilme potansiyelleri nedeniyle tedavide etkin bir şekilde kullanılamamışlardır. Son senelerde, uzun süren araştırmalar sonucunda kannabinoidler bazı ülkelerde nöropatik ağrı, multipl skleroz vb. endikasyonlarda kullanılmak üzere onay almışlardır. Bu endikasyonların ve bu grup ilaçları kullanan ülke sayısının önümüzdeki yıllarda artması beklenmektedir. Sık görülen ve insanlara son derece huzursuzluk veren bir semptom olan kaşıntı, sadece deri hastalıklarında değil aynı zamanda sistemik hastalıklarda görülür. Patofizyolojik özellikleri açısından ağrı ile kaşıntı arasında birçok benzerlik bulunmaktadır. Yakın zamanda, ağrıya benzer şekilde kaşıntıda da sadece periferik mekanizmaların değil, santral mekanizmaların da rol oynadığının ortaya çıkması kaşıntı tedavisi yaklaşımlarını değiştirmeye başlamıştır. Örneğin, omurilikteki nörotransmiter reseptörleri antipruritik tedaviler için bir hedef haline gelmektedir. Kaşıntı mekanizmalarının tam olarak aydınlatılması, çok daha etkin ancak daha az istenmeyen etkiye sahip yeni antipruritik ilaçların bulunma olasılığını artıracaktır. Son senelerde, kannabinoidlerin antipruritik etkilerinin olduğu da gösterilmiştir. Henüz bu endikasyon için onay almamış durumda olmakla birlikte, konuya ilişkin yapılacak araştırmalar kannabinoidlerin klinikte bu amaçla kullanılmalarını sağlayabilecektir. Ayrıca, yakın zamanda kannabinoidlerin antinosiseptif etkisine inici serotonerjik ve noradrenerjik sistemlerin aracılık ettiği gösterilmiştir. Bu verilerden yola çıktığımız araştırmamızda öncelikle, serotonin ile kaşıntı oluşturulacak, daha sonra kannabinoid agonisti WIN 55,212-2 kullanılarak antipruritik etkinlik ortaya çıkartılacak, en sonunda da inici serotonerjik ve noradrenerjik sistemler harap edildiğinde kannabinoid agonistinin antipruritik etkinliğindeki değişiklikler değerlendirilecektir. Abstract Cannabinoids are known to be effective in pain states for centuries. Since itch and pain are two sensations sharing a lot in common, we aimed to observe whether the cannabinoid agonist WIN 55,212-2 reduce serotonin-induced scratching behavior and whether neurotoxic destruction of descending serotonergic and noradrenergic pathways mediate the antipruritic effect of WIN 55,212-2. Scratching behavior was induced by intradermal injection of serotonin (50 µg/50 µl/mouse) to Balb/c mice. The neurotoxins 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT, 50 mg/mouse) and 6-hydroxydopamine (6-OHDA, 20 mg/mouse) are applied intrathecally to deplete serotonin and noradrenaline in the spinal cord. WIN 55,212-2 (1, 3, 10 mg/kg, i.p.) dose-dependently attenuated serotonin-induced scratches. Neurotoxic destruction of neither serotonergic nor noradrenergic system by 5,7-DHT and 6-OHDA, respectively, had no effect on the antipruritic action of WIN 55,212-2. Our findings indicate that cannabinoids dose-dependently reduce serotonin-induced scratching behavior and neurotoxic destruction of descending inhibitory pathways does not mediate this antipruritic effect.

Yüksek Lisans Tezi Kannabinoidlerin analjezik etkinliklerinin çok uzun yıllardır bilinmesine karşın, bu ilaçlar istenmeyen etkinliklerinin fazlalığı ve suistimal edilme potansiyelleri nedeniyle tedavide etkin bir şekilde kullanılamamışlardır. Son senelerde, uzun süren araştırmalar sonucunda kannabinoidler bazı ülkelerde nöropatik ağrı, multipl skleroz vb. endikasyonlarda kullanılmak üzere onay almışlardır. Bu endikasyonların ve bu grup ilaçları kullanan ülke sayısının önümüzdeki yıllarda artması beklenmektedir. Sık görülen ve insanlara son derece huzursuzluk veren bir semptom olan kaşıntı, sadece deri hastalıklarında değil aynı zamanda sistemik hastalıklarda görülür. Patofizyolojik özellikleri açısından ağrı ile kaşıntı arasında birçok benzerlik bulunmaktadır. Yakın zamanda, ağrıya benzer şekilde kaşıntıda da sadece periferik mekanizmaların değil, santral mekanizmaların da rol oynadığının ortaya çıkması kaşıntı tedavisi yaklaşımlarını değiştirmeye başlamıştır. Örneğin, omurilikteki nörotransmiter reseptörleri antipruritik tedaviler için bir hedef haline gelmektedir. Kaşıntı mekanizmalarının tam olarak aydınlatılması, çok daha etkin ancak daha az istenmeyen etkiye sahip yeni antipruritik ilaçların bulunma olasılığını artıracaktır. Son senelerde, kannabinoidlerin antipruritik etkilerinin olduğu da gösterilmiştir. Henüz bu endikasyon için onay almamış durumda olmakla birlikte, konuya ilişkin yapılacak araştırmalar kannabinoidlerin klinikte bu amaçla kullanılmalarını sağlayabilecektir. Ayrıca, yakın zamanda kannabinoidlerin antinosiseptif etkisine inici serotonerjik ve noradrenerjik sistemlerin aracılık ettiği gösterilmiştir. Bu verilerden yola çıktığımız araştırmamızda öncelikle, serotonin ile kaşıntı oluşturulacak, daha sonra kannabinoid agonisti WIN 55,212-2 kullanılarak antipruritik etkinlik ortaya çıkartılacak, en sonunda da inici serotonerjik ve noradrenerjik sistemler harap edildiğinde kannabinoid agonistinin antipruritik etkinliğindeki değişiklikler değerlendirilecektir. Abstract Cannabinoids are known to be effective in pain states for centuries. Since itch and pain are two sensations sharing a lot in common, we aimed to observe whether the cannabinoid agonist WIN 55,212-2 reduce serotonin-induced scratching behavior and whether neurotoxic destruction of descending serotonergic and noradrenergic pathways mediate the antipruritic effect of WIN 55,212-2. Scratching behavior was induced by intradermal injection of serotonin (50 µg/50 µl/mouse) to Balb/c mice. The neurotoxins 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT, 50 mg/mouse) and 6-hydroxydopamine (6-OHDA, 20 mg/mouse) are applied intrathecally to deplete serotonin and noradrenaline in the spinal cord. WIN 55,212-2 (1, 3, 10 mg/kg, i.p.) dose-dependently attenuated serotonin-induced scratches. Neurotoxic destruction of neither serotonergic nor noradrenergic system by 5,7-DHT and 6-OHDA, respectively, had no effect on the antipruritic action of WIN 55,212-2. Our findings indicate that cannabinoids dose-dependently reduce serotonin-induced scratching behavior and neurotoxic destruction of descending inhibitory pathways does not mediate this antipruritic effect.