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This review provides an original overview of glial cells functions on the central nervous system and their relationship with neuroinflammation. We decided to correlate astrocytes, microglia and oligodendrocytes functions with neurons interplay, and refer it to Tango genre and dance. Furthermore, this revision summarizes studies that support the roles of glial cells in neuroinflammation under different conditions, such as aging and main neurodegenerative diseases in particular, Parkinson’s Disease and Alzheimer’s Disease., Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata

La Enfermedad de Alzheimer es la forma más frecuente de demencia en la adultez. Su prevalencia se encuentra en franco aumento a nivel mundial, y dada la ausencia de un tratamiento eficiente se proyecta como uno de los grandes desafíos en el campo de la salud con injerencia social y económica para las sociedades modernas. Se caracteriza por la presencia de depósitos extracelulares de péptidos amiloides en el parenquima cerebral y agregados intraneuronales de proteína Tau hiperfosforilada. Además, se hace evidente un cuadro de neuroinflamación crónica, desregulación de la autofagia neuronal y daño vascular. En este sentido, el estudio integrado de neuronas, células gliales y vasculares ?constituyentes de la unidad neurovascular- ha cobrado relevancia en los últimos años. En esta Tesis se planteó como principal objetivo estudiar el rol de las células microgliales, astrogliales y endoteliales ?así como la interacción entre ellas- durante la instalación del cuadro neuroinflamatorio en etapas tempranas de la patología. Asimismo, se evaluó en etapas avanzadas si el sistema degradativo por autofagia se encontraba afectado en estas células no-neuronales. Para ello se empleó la cepa de ratones transgénicos PDAPP-J20, modelo animal ampliamente validado en la bibliografía, y modelos in vitro de la patología empleando los tipos celulares mencionados.En etapas tempranas de la enfermedad ?antes de la presencia de depósitos amiloides- los ratones PDAPP-J20 presentan activación en la microglía y astroglia en el hipocampo. Sin embargo, la vasculatura no evidencia alteraciones ni en su morfología ni en su densidad. En etapas avanzadas, en cambio, la vasculatura cerebral presenta signos de atrofia y eventos detectables de daño vascular. Las células de la microglía y astroglía exhiben una evidente hipertrofia de su soma en la cercanía a placas amiloides, lo cual se asocia en parte a la acumulación de proteínas involucradas en el proceso de autofagia. En este sentido, en este trabajo de Tesis aporta evidencia original acerca del flujo autofagico en las células astrogliales en la cercanía de placas amiloides. Las células de la microglía, por su parte, presentan un impedimento en el flujo autofágico durante la estimulación crónica con péptidos amiloides fibrilizados y en el hipocampo de ratones PDAPP-J20.Por otro lado, la comunicación entre células astrogliales y endoteliales se vió afectada por el proceso de envejecimiento en este modelo animal. Los estudios realizados en sistemas in vitro demostraron que las células endoteliales son capaces de responder directamente a péptidos amiloides, pero también indirectamente a través de factores solubles liberados por microglía y astroglía que actuarían a través del receptor de moléculas asociadas al daño RAGE. Finalmente, el análisis por espectrometría de masa de la fracción proteica obtenida a partir de una muestra enriquecida en microvasculatura cerebral evidenció que los sistemas de metabolismo de ARN (principalmente la traducción y el splicing) se encuentran especialmente alterados en células vasculares durante etapas avanzadas de la patología.En su conjunto, estos resultados sugieren que hay claros indicios de instalación de un cuadro neuroinflamatorio en una etapa temprana de la patología, que contribuye a la progresiva disfuncion de la Unidad Neurovascular. En etapas avanzadas, alteraciones en la autofagia astroglial y microglial así como en los sistemas metabólicos básicos de las células endoteliales sugieren un cuadro de pérdida de homeostasis que probablemente promueva la exacerbación del proceso patológico. Alzheimer’s disease (AD) is the most frequent form of dementia in the elderly. Its prevalence is rising worldwide, and the absence of an effective treatment makes it an important economical and social challenge. It is characterized by the presence of extracellular aggregates of amyloid peptides and intracellular accumulation of hyperphosphorilated Tau. There is also an evident context of chronic neuroinflammation, dysregulation of neuronal autophagy and vascular damage. Considering all these hallmarks, there has been a marked interest in the integrated study of neurons, glial and endothelial cells, all of them components of the neurovascular unit. The aim of this Thesis was to study the role of astroglial, microglial and endothelial cells –and the interaction among these cells- during the potential neuroinflammatory context at the early stages of the disease. This Thesis is also focused on the possible alterations of the autophagy process in non-neuronal cells during advanced stages. To achieve these goals, PDAPP-J20 mice were studied as a validated animal model of Alzheimer’s Disease, and in vitro models were used for evaluating potentially involved cellular and molecular pathways. During early stages of the pathology –characterized by the absence of amyloid deposits- PDAPP-J20 mice exhibited morphological signs of astroglial and microglial activation in their hippocampus. However, no alterations were found neither in vascular morphology nor in vascular density. On the other hand, during advanced stages of the neurodegenerative process, hippocampal vasculature showed signs of atrophy and damage. Astroglial and microglial cells surrounding amyloid deposits showed morphological hypertrophied, which was associated with the accumulation of proteins involved in the autophagy process. Specifically, this Thesis contains one of the earliest reports indicating that astroglial cells are able to modulate autophagy in the context of amyloid pathology. Moreover, microglial cells showed an impaired autophagic flux during the chronic stimulation with amyloid fibrils in the hippocampus of PDAPP-J20 mice. On the other hand, communication between glial and endothelial cells was affected during physiological aging in this animal model. Experiments using in vitro systems indicated that endothelial cells can be activated directly by amyloid peptides, but also indirectly by soluble factors released by microlial and astroglial cells. These factors acted through the activation of the receptor for damage-associated molecules, RAGE. Finally, mass spectrometry analysis was performed on the protein fraction obtained from brain samples enriched in cerebral microvasculature. This analysis indicated that RNA metabolism systems (mainly translation and splicing) were specifically altered in vascular cells during advanced stages of the disease. Taken together, these results provide evidence of the early initiation of the neuroinflammatory process by the activation of microglial and astroglial cells in the absence of amyloid deposits. During advanced stages of the pathological process, impaired glial autophagy and alterations of the basic metabolic systems of endothelial cells could be important actors at the loss-of-homeostasis scenario. Fil: Pomilio, Carlos Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina

La neurodegeneració en el sistema nerviós central s’associa amb la pèrdua d’estructura i funció neuronal, reducció de la supervivència i augment de la mort neuronal, generant alteracions funcionals i mentals en l’individu. Existeix un fort vincle entre la inflamació crònica i la neurodegeneració. S’observa activació de processos inflamatoris en malalties neurodegeneratives com Alzheimer, esclerosis múltiple, Parkinson, esclerosi lateral amiotròfica, entre d’altres. La inflamació no representa típicament el factor desencadenant de la malaltia neurodegenerativa, però la resposta inflamatòria sostinguda, relacionada amb activació glial, contribueix a la progressió de la malaltia. La inflamació persistent pot induir i/o exacerbar la neurodegeneració. La melatonina, leptina i àcids grassos omega 3 tenen propietats antiinflamatòries. No obstant, els mecanismes pels quals es produeixen aquests efectes són poc coneguts a nivell del sistema nerviós central. L’objectiu d’aquest treball va ser l’estudi del potencial efecte antiinflamatori i/o neuroprotector de la melatonina, leptina i àcids grassos: docosahexaenoic, eicosapentaenoic i palmític, en cultius de cèl·lules de glia de ratolí C57BL/6J. Es va treballar amb cultius primaris de glia de còrtex de ratolí, que van ser exposats a activació glial amb citocines pro-inflamatòries IFNγ, IL-1β i TNFα. Van ser pretractades amb melatonina, leptina i àcids grassos, i posteriorment van ser tractades amb les citocines pro-inflamatòries. Els resultats van mostrar que l’exposició de cèl·lules de glia a citocines pro-inflamatòries augmenta la producció d’òxid nítric, l’expressió de la òxid nítric sintasa induïble (iNOS) i l’activació de les vies JNK, p38, c-JUN, ERK 1/2 i JAK/STAT. Es va observar que la melatonina, leptina i àcids grassos omega 3 (a baixes concentracions) no afecten la viabilitat cel·lular i disminueixen la producció d’òxid nítric, inhibeixen la producció d’iNOS i l’activació de p38 MAPK. La melatonina, leptina, DHA i EPA podien considerar-se com una estratègia terapèutica prometedora en trastorns neuroinflamatoris., La neurodegeneración en el sistema nervioso central se asocia con la pérdida de estructura y función neuronal, reducción de supervivencia y aumento de la muerte neuronal, generando alteraciones funcionales y mentales en el individuo. Existe un fuerte vínculo entre inflamación crónica y neurodegeneración. Se observa activación de procesos inflamatorios en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, esclerosis múltiple, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, entre otras. La inflamación no representa típicamente el factor desencadenante en la enfermedad neurodegenerativa, pero la respuesta inflamatoria sostenida, relacionada con activación glial, contribuye a la progresión de la enfermedad. La inflamación persistente puede inducir y/o exacerbar la neurodegeneración. La melatonina, leptina y ácidos grasos omega 3 tienen propiedades anti-inflamatorias. Sin embargo, los mecanismos por los cuales se producen estos efectos son poco comprendidos a nivel del sistema nervioso central. El objetivo de este trabajo fue estudiar el potencial efecto anti-inflamatorio y/o neuroprotector de la melatonina, leptina y ácidos grasos: docosahexaenoico, eicosapentaenoico y palmítico, en cultivos de células de glía de ratón C57BL/6J. Se trabajó con cultivos primarios de glía del córtex del ratón, que fueron expuestos a activación glial con citoquinas pro-inflamatorias IFNγ, IL-1β Y TNFα. Se pre-trataron con melatonina, leptina y ácidos grasos y posteriormente fueron tratados con las citoquinas pro-inflamatorias. Los resultados mostraron que la exposición de células de glía a citoquinas proinflamatorias aumenta la producción de óxido nítrico, la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la activación de las vías JNK, p38, c-JUN, ERK ½ y JAK/STAT. Se observó que la melatonina, leptina y los ácidos grasos omega 3 (a bajas concentraciones) no afectan la viabilidad celular y disminuyen la producción de óxido nítrico, inhiben la producción de iNOS y la activación de p38 MAPK. La melatonina, leptina, DHA y EPA podrían considerarse como una estrategia terapéutica prometedora en trastornos neuroinflamatorios., Neurodegeneration in the central nervous system is associated with loss of neuronal structure and function, reduced survival and increased neuronal death, generating functional and mental alterations in the individual. There is a link between chronic inflammation and neurodegeneration. Activation of inflammatory processes has been observed in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, multiple sclerosis, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, among others. Inflammation does not typically represent the triggering factor in neurodegenerative diseases, but the sustained inflammatory response, related to glial activation, contributes to the progression of the disease. Persistent inflammation may induce and/or exacerbate neurodegeneration. Melatonin, leptin and omega-3 fatty acids have anti-inflammatory properties. However, the mechanisms by which these effects occur are poorly understood at the level of the central nervous system. The objective of this thesis was to study the potential anti-inflammatory and/or neuroprotective effects of melatonin, leptin and fatty acids: docosahexaenoic, eicosapentaenoic and palmitic in cultures of glial cells from mouse C57BL/6J. We worked with primary cultures of glia from the mouse cortex, which were exposed to glial activation with pro-inflammatory cytokines IFNγ, IL-1β and TNFα. They were pre-treated with melatonin, leptin and fatty acids and subsequently treated with pro-inflammatory cytokines. The results showed that exposure of glial cells to proinflammatory cytokines increases nitric oxide production, expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), and activation of the JNK, p38, c-JUN, ERK ½ and JAK / STAT. It was observed that melatonin, leptin and omega-3 fatty acids (at low concentrations) do not affect cell viability and decrease nitric oxide production, inhibit the production of iNOS and the activation of p38 MAPK. Melatonin, leptin, DHA and EPA could be considered as a promising therapeutic strategy in neuroinflammatory disorders.

El enriquecimiento ambiental favorece tanto el desempeño conductual en pruebas de aprendizaje motor como la recuperación de comportamientos motores afectados en modelos de injuria de la corteza motora. La mejoría ha sido generalmente asociada a plasticidad neuronal. Observaciones recientes han puesto de manifiesto el rol protagónico que llevan a cabo las redes astrogliales en la fisiología de la corteza cerebral y otras regiones cerebrales. En esta Tesis se analizan los efectos del enriquecimiento ambiental sobre la configuración de las redes astrogliales en la corteza motora, a los fines de ampliar el conocimiento de los mecanismos que subyacen a la neuroplasticidad, con potenciales implicancias en el diseño de abordajes terapéuticos. En ella se evalúa el impacto del enriquecimiento ambiental sobre los patrones de expresión de marcadores inmunohistoquímicos neuronales y astrogliales asociados a procesos de plasticidad en la corteza motora de la rata, así como sobre la configuración de las redes de acoplamiento astroglial, mediante experimentos de dye-coupling realizados en rebanadas frescas de cerebro. Los resultados obtenidos muestran que en condiciones control las redes de acoplamiento astroglial en la lámina I exhiben una mayor densidad celular que en la lámina II-III. Se describe, asimismo, la implementación de un modelo de enriquecimiento ambiental cuyo efecto es compatible con la inducción de una expansión selectiva del gliopilo cortical en las láminas II-III, acompañada de una reducción generalizada de la densidad de marca de conexina 30 en ambas láminas. Los hallazgos muestran que la plasticidad inducida en la corteza motora por exposición a enriquecimiento ambiental involucra cambios a nivel de las redes de acoplamiento astroglial, constituyendo un posible mecanismo mediante el cual el componente astroglial podría participar en la recuperación observada en patologías inducidas por injurias mecánicas, cerebrovasculares u otras. Exposure to an enriched environment improves recovery of behavioral performance in motor learning and in motor function in animal models of motor cortex injury. This improvement has been generally associated with neuronal plasticity. Recent observations have revealed a crucial role of astrocyte networks in the physiology of central nervous system circuits. This Thesis presents a study of the effects of environmental enrichment on the structure and function of astroglial networks of the motor cortex, aiming at improving knowledge regarding possible mechanisms with potential therapeutic application. The effects of environmental enrichment on the patterns of neuronal and glial markers expression, associated with cortical plasticity, were analyzed using immunohistochemical labeling in fixed tissue and dye coupling procedures in acute, fresh, brain slices. The latter was applied in order to evaluate the effects of environmental enrichment on the connectivity and structure of astroglial networks.The results show that in control conditions astroglial networks have a higher cell density in layer I than in layers II-III. In addition, we present a model of environmental enrichment with effects compatible with a selective expansion of the cortical gliopil in layers II-III, associated with a generalized reduction in the expression of connexin 30 in both layers. These findings show that the neuroplasticity induced in the motor cortex by environmental enrichment involves changes at the level of astroglial networks, suggestive of the involvement of these networks in the recovery process following damage. Fil: Santacroce, Ignacio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Las neuronas no son las únicas células del sistema nervioso y quizá tampoco las únicas responsablesde las funciones importantes. Fil: Rela, Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentina

El glaucoma, una de las principales causas de ceguera irreversible, se caracteriza por una pérdidaprogresiva de las funciones visuales, que se asocia a la muerte de células ganglionares retinianas (CGRs) y atrofia de la cabeza del nervio óptico (NO). El principal factor de riesgo es el aumento dela presión intraocular (PIO). Aunque el glaucoma fue concebido como una enfermedad limitada alojo, los axones de las CGRs son extraoculares, con componentes intraorbitales e intracraneales. Eneste trabajo de Tesis se examinaron los efectos del glaucoma experimental agudo y crónico sobre elsistema visual consciente (SV-C) y el sistema visual no formador de imagen (SV-NFI). El SV-C enla rata, se compone de las CGRs clásicas y sus axones que proyectan al colículo superior (CS) y alnúcleo geniculado lateral (NGL). El SV-NFI se compone por las CGRs intrínsecamente fotosensiblesque expresan melanopsina (CGRsm) y proyectan a los núcleos supraquiasmáticos (NSQ), al núcleopretectal olivar (NPO) y al intergeniculado (IG), que participan en la sincronización del relojcircadiano y el reflejo pupilar, entre otros. El modelo de glaucoma agudo consistió en un aumento dela PIO a 70 mm de Hg durante 90 min (hipertensión ocular aguda, HOA), en tanto que el glaucomacrónico se indujo a través de inyecciones intracamerales de condroitín sulfato (CSU), una vez porsemana, durante 15 semanas. A los 7 días post-HOA se observó una alteración significativa de lafunción y estructura retinianas, con una pérdida significativa de CGRs, así como cambios astro- ymicrogliales en el CS y una disminución en el transporte anterógrado desde la retina al CS y NGL,pero no a los NSQ y al NPO. El número de CGRsm, los niveles de melanopsina y el reflejo pupilarconsensual permanecieron inalterados aún a las 4 semanas post-HOA. La administración de CSU por 6 semanas indujo alteraciones en la función retiniana y en la vía visual, una disminución en eltransporte anterógrado a todas las áreas de proyección y cambios gliales a nivel del NO, el CS y laretina. En el CS, estas alteraciones incluyeron una marcada respuesta micro- y oligodendroglial y unamoderada respuesta astrocitaria, que se acompañaron de una disminución del contenido lipídico. Alas 15 semanas de glaucoma crónico, estas alteraciones fueron más marcadas e incluyeronalteraciones en los axones, sin afectar el número de neuronas coliculares. La minociclina previnoalgunas de las alteraciones inducidas por la hipertensión ocular crónica, como el déficit en eltransporte anterógrado desde la retina al CS. En cuanto al SV-NFI, el glaucoma crónico indujo unacaída significativa en el número de CGRsm y los niveles de melanopsina, así como en el transportedesde la retina a los NSQ y el NPO, con una disminución en el reflejo pupilar consensual. En suma,los resultados obtenidos en esta Tesis aportan datos de relevancia respecto a la participación de lasáreas visuales post-retinianas en el daño glaucomatoso. Palabras clave: células ganglionares, glaucoma, glía, hipertensión ocular, minociclina, sistema visualconsciente, sistema visual no formador de imagen, transporte axonal. Glaucoma, one of the main causes of irreversible blindness, is characterized by a progressive loss ofvisual functions, which is associated to retinal ganglion cell (RGCs) death and optic nerve (NO)atrophy. The increase in intraocular pressure (IOP) is one of the main risk factors. Classically,glaucoma has been conceived as a disease limited to the eye, but axons of RGCs have extraorbitaland intracranial components. In this Thesis work, the effects of acute and chronic experimentalglaucoma on the conscious visual system (C-VS) and the non-image forming visual system (NIF-VS)were examined. The C-VS in rats includes classical RGCs and their axons that project to the superiorcolliculus (SC) and the lateral geniculate nucleus (LGN). The NIF-VS is composed by intrinsicallyphotosensitive RGCs expressing melanopsin (mRGCs) that project to the suprachiasmatic nuclei (SCN), pretectal olivary nucleus (OPN) and intergeniculate leaflet (IG), which drive circadianrhythms and pupillary light reflex (PLR), among others. The acute glaucoma model was induced byincreasing IOP to 70 mm Hg for 90 min (acute ocular hypertension, AOH), whereas chronicglaucoma was induced by intracameral injections of chondroitin sulfate (CSU), once a week, for 15weeks. At seven days post-AOH, a significant impairment of retinal function and structure, with asignificant RGCs loss, and astro- and microglial changes were observed in the CS. At the same time,a marked reduction in anterograde transport to the SC and LGN, but not to the SCN and the OPN,was observed. At 4 weeks post-AOH, mRGCs cell number, melanopsin levels, and consensual PLRremained unchanged. CSU administration for 6 weeks induced alterations in retinal and visualpathway function, a decrease in anterograde transport to all of the RGCs projecting areas, and glialchanges at the level of the retina, ON, and SC. In the SC, these alterations included a marked microandoligodendroglial response and a moderate astrocytic response, which were accompanied by adecrease in lipid content. At 15 weeks of chronic glaucoma, these changes were more intense andincluded axonal changes, without affecting collicular neuron number. Minocycline prevented someof the alterations induced by chronic ocular hypertension, and the anterograde transport deficit to the CS. As for the NIF-VS, chronic glaucoma induced a significant reduction of mRGCs number,melanopsin levels, and anterograde transport to the SCN and OPN, as well as a decrease inconsensual PLR. In summary, the results obtained in this Thesis work provide relevant informationregarding the participation of post-retinal visual areas in glaucomatous damage. Keywords: retinal ganglion cells, glaucoma, glia, ocular hypertension, minocycline, conscious visualsystem, non-image forming visual system, axonal transport. Fil: Bordone, Melina Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Las nanopartículas magnéticas (MNP) complejadas con vectores génicos pueden, en presencia de un campo magnético externo, amplificar sustancialmente la eficiencia de la transferencia génica. Esta técnica, denominada magnetofección, es de gran interés en el campo de la terapia génica. En este estudio se caracterizó la mejora de transferencia génica en células gliales B92 utilizando complejos constituidos por diferentes proporciones de MNP asociadas a dos vectores adenovirales, a saber: los complejos entre las MNP denominadas PEI-Mag2 asociadas al adenovector RAd-GFP que expresa la proteína fluorescente verde GFP o al adenovector RAd-DsRed que expresa la proteína fluorescente roja DsRed2. Se demostró que para ambos vectores, a medida que la relación MNP/partícula viral física (PVF) va aumentando, la amplificación de la transfección también aumenta hasta que se llega a una relación MNP/PVF a partir de la cual el factor de amplificación alcanza un plateau. Se determinó que para el complejo PEI-Mag2/RAd-GFP la relación a partir de la cual se alcanza el plateau es de aproximadamente 0,5 fg Fe/PVF mientras que para el complejo PEI-Mag2/RAd-DsRed, esta relación corresponde a aproximadamente 71 fg Fe/PVF. Se concluye que los dos complejos magnéticos estudiados representan promisorias herramientas para mejorar la eficiencia en la terapia génica en células cerebrales., It is known that certain types of magnetic nanoparticles (MNPs) complexed to gene vectors can, in the presence of an external magnetic field, greatly enhance gene transfer into cells. This technique, called magnetofection, is of great relevance to gene therapy. In the present study the ability of MNP/adenovector complexes to enhance gene transfer to B92 glial cells was assessed. Two complexes were assessed, namely PEI-Mag2/RAd-GFP and PEI-Mag2/RAd-DsRed, which are constituted by the MNP PEI-Mag2 complexed to the adenovector RAd-GFP (expressing the green fluorescent protein GFP) and RAdDsRed (expressing the red fluorescent protein DsRed2), respectively. It was shown that for both vectors, an increase in the ratio MNP/PVP (physical viral particle) is paralleled by an increase in transduction efficiency, up to a certain threshold value at which an efficiency plateau is reached. This threshold value was 0.5 fg Fe/PVP for the RAd-GFP complex and about 71 fg Fe/PVP for the RAd-DsRed complex. It can be concluded that both magnetic complexes assessed in this study represent promising tools for enhancing the efficiency of gene therapy in brain cells., Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata, Instituto de Física La Plata

Introducción: Las células troncales tienen un gran potencial para el tratamiento de enfermedades neurológicas actualmente incurables, incluyendo el trauma espinal, patología cerebrovascular y procesos neurodegenerativos como el Parkinson, Alzheimer, Huntington, esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica. Objetivo: Discutir las características de diversas células troncales que han sido propuestas para terapia celular, y los mecanismos biológicos responsables de sus efectos terapéuticos. Desarrollo: Las células troncales pueden ser inducidas a diferenciarse en células especializadas como neuronas y células gliales, y pueden influenciar su entorno, tanto a través de la secreción de factores neurotróficos como por la inmunomodulación de la respuesta neuroinmune. La comprensión del efecto modulador de las células troncales podría orientar el desarrollo de nuevos paradigmas terapéuticos. Sin embargo, dos limitaciones importantes que persisten son, que la célula troncal ideal aún no está bien definida, y que los mecanismos que median la mejoría inducida por ellas no se comprende bien. Conclusiones: La investigación se enfoca actualmente en los mecanismos biológicos de la actividad terapéutica de las células troncales, en la evaluación de la programación celular y en su acceso a las regiones blanco. La investigación futura se dirigirá progresivamente a encontrar formas de aumentar la efectividad de las células troncales, incluyendo su combinación con terapia genética. Sin embargo, aún existen numerosos problemas que resolver antes que la terapia con células troncales pueda ser usada en pacientes con enfermedades neurológicas. Stem cells have a great potential for the treatment of presently incurable neurological diseases, including spinal trauma, cerebrovascular pathology, brain tumor and neurodegenerative processes, such as Parkinson and Alzheimer's disease, Huntington, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Aims: To discuss the characteristics of the various stem cells types having been proposed for cell therapy, and the biological mechanisms responsible for their therapeutic effects. Report: Stem cells can be induced to differentiate into specialized cells such as neurons and glial cells, and they can influence the environment around them, both through the secretion of neurotrophic factors and immunomodulation of the host neuroimmune response. Furthermore, the understanding of the modulatory effect of stem cells could lead to the development of new therapeutic paradigms. Nevertheless, two important limitations of the field are that the ideal source for stem cells is not well defined yet and the mechanism of stem cell mediated functional improvement is not well understood. Conclusions: Research is currently focused on the biological mechanisms of stem cells therapy and the assessment of stem cell programming and delivery to the target regions. Furthermore, future research will increasingly target ways to enhance effectiveness of the stem cell therapy, including its combination with gene therapy. Regardless its enormous potentials, there are still many problems to be solved before clinical application of stem cell therapy can de used in neurological disease patients.

En este artículo se realiza una revisión de las investigaciones más recientes donde las células gliales son los actores fundamentales en todos los aspectos del desarrollo del cerebro, en su función y la enfermedad. Mucho más activa de lo que se pensaba, las células gliales fuerzan el control de la formación de sinapsis, la función y el flujo sanguíneo. Las células gliales segregan sustancias cuyas funciones aún se desconocen, y son las representantes centrales en la lesión del sistema nervioso central (SNC) y en diversos desórdenes neurológicos. This article provides a review of the most recent investigations in which glial cells play a central role in every aspect of brain development, its function and disease. Having more activity than was originally thought, glial cells force the control of synapse formation, function, and blood flow. Additionally, they secrete substances whose functions are still unknown, and are key in the Central Nervous System (CNS) injury, as well as in different neurological disorders. Fil: Acosta, Gabriela Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina

La evolución glial permanece desconocida, aunque este proceso debió requerir adaptaciones al medio interno del sistema nervioso y a necesidades funcionales en el neuroeje de cada especie. Como objetivo se sustenta la hipótesis de la importancia funcional y adaptativa de la glia, fundamentada en la multiplicidad funcional astrocitaria. El número de células gliales aumenta de forma paralela con la complejidad encefálica, debido posiblemente a activación de nuevos genes asociados con la formación de tipos celulares diferentes; este aumento celular se pudo deber principalmente a la expansión de la población astroctaria. Se infiere, por tanto, una gran importancia funcional y adaptativa para la glía, supuesto reforzado por la complejidad funcional astrocitaria. El predominio de un tipo neuroglial u otro depende de las características morfológicas y fisiológicas encefálicas; en cerebros con parénquima más grueso hay predominio astrocitario sobre glía ependimaria. Existe una correlación directa entre expansión de neocorteza y número de astrocitos. La explicación más satisfactoria es que el elevado gasto energético de las neuronas hace necesario incrementar la población astrocitaria, estrategia adaptativa del sistema nervioso esencial para el sustento metabólico del sistema nervioso. En conclusión, la tendencia filogénica hacia la especialización neuronal debió depender de la aparición, aumento y adaptación del número de células gliales, posiblemente debido a la incapacidad de las neuronas para suplir sus necesidades energéticas por sí mismas. La separación funcional inicial debió permitir a las neuronas especializarse más en la neurotransmisión, mientras los astrocitos se adaptaban a las demandas metabólicas de las nuevas funciones neuronales. Glial evolution still remains unknown, although this process should had required adaptations to the internal medium of the nervous system and to functional needs in the neuroaxis of each species. The hypothesis of the functional and adaptive importance of glia, based on the astrocytary functional multiplicity is supported here as the main objective. The number of glial cells increases in parallel with the encephalic complexity due to a possible activation of new genes associated with the formation of different cellular types; the reason for this cellular growth could be, mainly, the expansion of the astrocytary population. A great functional and adaptive importance for glia is therefore inferred, assumption reinforced by the astrocytary functional complexity. The predominance of a neuroglial type depends on the encephalic morphological and physiological features; brains with thicker parenchyma have astrocytary predominance over ependimary glia. There is a direct correlation between the expansion of the neocortex and the number of astrocytes. The best explanation for this is that the high energetic cost of the neurons causes an increase in the astrocytary population; which constitutes an adaptive strategy of the nervous system for its metabolic support. In short, the phylogenic tendency towards the neuronal specialization should have depended on the emergence, growth and adaptation of the number of glial cells, it may possibly due to the inability of neurons to supply their energy needs by themselves. The initial functional divergence should had allowed the neurons to specialize more in the neurotransmission, while the astrocytes adapted to the metabolic demands of the new neuronal functions.

Introduction. The blood-brain barrier (BBB) constitutes a well-defined structure which plays a role in the normal homeostasis of the central nervous system (CNS) and in certain disease processes affecting it. Methods. Over 50 reviews and peer-reviewed experimental publications published over the last few years that discussed development, normal morphology and function of the BBB, function defects and its role in the development of CNS pathology were reviewed. The mechanisms determining BBB functional impairment and their effect upon CNS pathology are discussed. Results. The BBB role as a physic and metabolic barrier is to isolate the CNS from the rest of the organism. However, the BBB does not behave as a passive structure. It plays an active role in the maintenance of the normal function of the CNS. Depending on the presence of injury or some systemic signals, the integrity of the BBB can be compromised, increasing its permeability. Conclusions. The morphological and functional characteristics of the BBB are key for certain CNS diseases. It also limits their therapeutic approaches. The possibility to modify the BBB permeability in a controlled way, with spatial and temporal restrictions, potentially could change both prevention and treatment for several diseases of the CNS

Introduction. The blood-brain barrier (BBB) constitutes a well-defined structure which plays a role in the normal homeostasis of the central nervous system (CNS) and in certain disease processes affecting it. Methods. Over 50 reviews and peer-reviewed experimental publications published over the last few years that discussed development, normal morphology and function of the BBB, function defects and its role in the development of CNS pathology were reviewed. The mechanisms determining BBB functional impairment and their effect upon CNS pathology are discussed. Results. The BBB role as a physic and metabolic barrier is to isolate the CNS from the rest of the organism. However, the BBB does not behave as a passive structure. It plays an active role in the maintenance of the normal function of the CNS. Depending on the presence of injury or some systemic signals, the integrity of the BBB can be compromised, increasing its permeability. Conclusions. The morphological and functional characteristics of the BBB are key for certain CNS diseases. It also limits their therapeutic approaches. The possibility to modify the BBB permeability in a controlled way, with spatial and temporal restrictions, potentially could change both prevention and treatment for several diseases of the CNS

El cerebro está conformado por neuronas y células gliales, la relación entre estos dos tipos de células es fundamental para mantener la homeostasis cerebral. La excitabilidad de las células nerviosas depende en gran medida del ácido glutámico, el principal neurotransmisor excitador en el cerebro de mamíferos. La síntesis y el metabolismo del ácido glutámico, involucra una estrecha relación entre las neuronas y las células gliales. Una alteración entre los sistemas neuro-gliales glutamartérgicos puede producir la muerte de las células nerviosas a través de un mecanismo denominado excitotóxico. La muerte excitotóxica se ha asociado a la pérdida neuronal que se observa después de un episodio isquémico y en algunas enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, las interacciones neurogliales pueden funcionar como sistemas de neuroprotección que se activan para contrarrestar el daño excitotóxico a través de una intensa interacción metabólica que involucra la estimulación de la glucólisis y la producción de sustratos metabólicos como el piruvato y el lactato, así como la síntesis de glutatión, entre otros. En el presente trabajo se revisará el papel de los sistemas neurogliales glutamatérgicos en el daño y sobrevivencia neuronal durante la isquemia cerebral.