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[ES] La creciente demanda de productos vegetales de calidad en los próximos años hace que el perfeccionamiento de las estrategias empleadas en la Mejora Genética Vegetal para obtener líneas puras sea un campo de investigación muy puntero y necesario hoy en día. Este interés por desarrollar líneas puras reside en que, al cruzar dos individuos homocigóticos, la descendencia presenta heterosis o vigor híbrido, es decir, cualidades superiores a las de los progenitores además de otras ventajas prácticas. Mediante técnicas de cultivo in vitro que permiten la reprogramación embriogénica de las microsporas, inducida por un estrés exógeno, podemos obtener individuos completamente homocigóticos y viables denominados dobles haploides (DHs), con un tiempo de generación y costes muy reducidos. El estudio y comprensión de los mecanismos involucrados en los procesos que constituyen estas tecnologías son susceptibles de incrementar su rendimiento y acelerar la obtención de líneas puras. No obstante, una de sus mayores limitaciones es el alto porcentaje de mortalidad celular desencadenada por el fenómeno de la autofagia y la muerte celular programada (PCD) como respuesta al estrés aplicado, especialmente en las denominadas especies recalcitrantes. Aunque estos procesos están muy bien descritos en las células animales, en las vegetales aún queda mucho por indagar y caracterizar. Es por todo ello que la adecuada regulación de los niveles de dichos mecanismos para asegurar que el mayor número posible de microsporas inducidas completen con éxito el programa de desarrollo embriogénico constituye un reto en el diseño de protocolos eficientes de producción de líneas DH. Con la presente contribución pretendemos arrojar luz sobre los efectos de la modulación de la autofagia y la PCD en la embriogénesis de microsporas de dos especies tan relevantes como Brassica napus (colza) y la recalcitrante Solanum melongena (berenjena), mediante empleo de diversos tratamientos farmacológicos., [EN] In the coming years, the rising demand for quality plant products turns perfecting the strategies used in Plant Genetic Improvement to obtain pure lines into one of the most cutting-edge and necessary fields of research today. The interest in the development of pure lines resides in the fact that, when crossing two homozygous individuals, the offspring present heterosis or hybrid vigour, namely, virtues superior to those of the parents, in addition to other practical advantages. Using in vitro culture techniques that allow embryogenic reprogramming of microspores induced by exogenous stress, it is possible to obtain completely homozygous and viable individuals called double haploids (DHs), in a more timely and less costly manner. The study and understanding of the mechanisms involved in the processes that constitute these technologies are likely to increase their performance and accelerate the obtention of pure lines. Nonetheless, one of its major constraint is the high percentage of cell mortality, triggered by the autophagy phenomenon and programmed cell death (PCD) in response to applied stress, particularly in the so-called recalcitrant species. Although these processes are well documented in animal cells, there is still a lot to investigate and characterize regarding plants. This is why, the adequate regulation of the levels of these mechanisms, in order to ensure that as many of the induced microspores as possible successfully complete the embryogenic development program constitutes, now-a-days, one of the greatest challenges in the design of efficient protocols to obtain DHs. With the present contribution we intend to shed light on the effects of the modulation of autophagy and PCD on the embryogenesis of microspores of two species as relevant as the Brassica napus (rapeseed) and the recalcitrant Solanum melongena (aubergine), through the use of various pharmological treatments.

The term acute tubular necrosis was thought to represent a misnomer derived from morphological studies of human necropsies and necrosis was thought to represent an unregulated passive form of cell death which was not amenable to therapeutic manipulation. Recent advances have improved our understanding of cell death in acute kidney injury. First, apoptosis results in cell loss, but does not trigger an inflammatory response. However, clumsy attempts at interfering with apoptosis (e.g. certain caspase inhibitors) may trigger necrosis and, thus, inflammation-mediated kidney injury. Second, and most revolutionary, the concept of regulated necrosis emerged. Several modalities of regulated necrosis were described, such as necroptosis, ferroptosis, pyroptosis and mitochondria permeability transition regulated necrosis. Similar to apoptosis, regulated necrosis is modulated by specific molecules that behave as therapeutic targets. Contrary to apoptosis, regulated necrosis may be extremely pro-inflammatory and, importantly for kidney transplantation, immunogenic. Furthermore, regulated necrosis may trigger synchronized necrosis, in which all cells within a given tubule die in a synchronized manner. We now review the different modalities of regulated necrosis, the evidence for a role in diverse forms of kidney injury and the new opportunities for therapeutic intervention. Resumen: La idea de que el término necrosis tubular aguda supone una denominación inapropiada se deriva de estudios morfológicos de necropsias humanas. La opinión generalizada ha sido que la necrosis representa una forma pasiva de muerte celular no regulada que no es susceptible de manipulación terapéutica. Los recientes avances han mejorado nuestra comprensión de la muerte celular en la lesión renal aguda. En primer lugar, la apoptosis origina una pérdida celular, pero no desencadena una respuesta inflamatoria. Sin embargo, los intentos rudimentarios de interferir en la apoptosis (p. ej., con determinados inhibidores de la caspasa) pueden desencadenar una necrosis y, por lo tanto, una lesión renal mediada por inflamación. En segundo lugar, y lo que es más revolucionario, ha surgido el concepto de necrosis regulada. Se han descrito varias modalidades de necrosis regulada como necroptosis, ferroptosis, piroptosis y necrosis regulada por transición de permeabilidad mitocondrial. De forma análoga a la apoptosis, la necrosis regulada se modula a través de moléculas específicas que actúan como dianas terapéuticas. Al contrario que la apoptosis, la necrosis regulada puede ser extremadamente proinflamatoria y, lo que es importante para el trasplante renal, inmunogénica. Además, la necrosis regulada puede desencadenar una necrosis sincronizada, en la que todas las células del interior de un túbulo concreto mueren de manera sincronizada. Revisaremos las diferentes modalidades de necrosis regulada, la evidencia de una función en las diversas formas de lesión renal y las nuevas oportunidades de intervención terapéutica. Keywords: Apoptosis, Ferroptosis, Necroptosis, Kidney, Acute kidney injury, Chronic kidney disease, Transplantation, Acute rejection, Delayed graft function, Palabras clave: Apoptosis, Ferroptosis, Necroptosis, Riñón, Lesión renal aguda, Enfermedad renal crónica, Trasplante, Rechazo agudo, Función retardada del injerto

La apoptosis representa uno de los mecanismos de defensa más eficaces frente a la propagación de patógenos como lo son los virus. No obstante, éstos han desarrollado medidas para contrarrestar el papel protector de la apoptosis en las células infectadas. Citomegalovirus (CMV) es considerado la principal causa de infecciones congénitas a nivel mundial, afectando de forma importante el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Diversos mecanismos de prevención de apoptosis durante la infección por CMV han sido descritos, entre los cuales, se encuentran proteínas y ARNs virales capaces de evitar la apoptosis por las vías intrínseca, extrínseca y la mediada por estrés del retículo endoplásmico. Sin embargo, aún representa un enigma el efecto pro-apoptótico de CMV que se sugiere actúe como un efecto espectador sobre las células no infectadas. En el presente trabajo se ofrece una revisión de los mecanismos mediante los cuales CMV modula las vías de señalización involucradas en la apoptosis. Asimismo se incluye una breve descripción de la permisividad del SNC a la infección por CMV y sobre la muerte celular generada tras la infección, que pueden relacionarse con el daño observado durante una infección congénita.

La apoptosis representa uno de los mecanismos de defensa más eficaces frente a la propagación de patógenos como lo son los virus. No obstante, éstos han desarrollado medidas para contrarrestar el papel protector de la apoptosis en las células infectadas. Citomegalovirus (CMV) es considerado la principal causa de infecciones congénitas a nivel mundial, afectando de forma importante el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Diversos mecanismos de prevención de apoptosis durante la infección por CMV han sido descritos, entre los cuales, se encuentran proteínas y ARNs virales capaces de evitar la apoptosis por las vías intrínseca, extrínseca y la mediada por estrés del retículo endoplásmico. Sin embargo, aún representa un enigma el efecto pro-apoptótico de CMV que se sugiere actúe como un efecto espectador sobre las células no infectadas. En el presente trabajo se ofrece una revisión de los mecanismos mediante los cuales CMV modula las vías de señalización involucradas en la apoptosis. Asimismo se incluye una breve descripción de la permisividad del SNC a la infección por CMV y sobre la muerte celular generada tras la infección, que pueden relacionarse con el daño observado durante una infección congénita. Apoptosis is one of the most effective mechanisms against the spread of pathogens such as viruses. However, viruses have developed measures to counter the protective role of apoptosis in infected cells. Cytomegalovirus (CMV) represents the major cause of congenital infection worldwide triggering important damage in the developing central nervous system (CNS). Several mechanisms of apoptosis prevention during CMV infection have been described, among them, viral proteins and RNAs are capable of prevent apoptosis by the intrinsic and extrinsic pathways as well as the one mediated by stress in the endoplasmic reticulum. Nevertheless, the CMV pro-apoptotic effect remains enigmatic and it has been suggested as a bystander effect in non-infected cells. This review summarizes the mechanisms by which CMV modulates the signaling pathways involved in apoptosis. It also includes a brief description of the permissiveness of the CNS to CMV infection and the generated cell death after infection, which may relate to the observed damage during a congenital infection.

Nitric oxide (NO) plays a relevant role during cell death regulation in tumor cells. The overexpression of nitric oxide synthase type III (NOS-3) induces oxidative and nitrosative stress, p53 and cell death receptor expression and apoptosis in hepatoblastoma cells. S-nitrosylation of cell death receptor modulates apoptosis. Sorafenib is the unique recommended molecular-targeted drug for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma. The present study was addressed to elucidate the potential role of NO during Sorafenib-induced cell death in HepG2 cells. We determined the intra- and extracellular NO concentration, cell death receptor expression and their S-nitrosylation modifications, and apoptotic signaling in Sorafenib-treated HepG2 cells. The effect of NO donors on above parameters has also been determined. Sorafenib induced apoptosis in HepG2 cells. However, low concentration of the drug (10 nM) increased cell death receptor expression, as well as caspase-8 and -9 activation, but without activation of downstream apoptotic markers. In contrast, Sorafenib (10 µM) reduced upstream apoptotic parameters but increased caspase-3 activation and DNA fragmentation in HepG2 cells. The shift of cell death signaling pathway was associated with a reduction of S-nitrosylation of cell death receptors in Sorafenib-treated cells. The administration of NO donors increased S-nitrosylation of cell death receptors and overall induction of cell death markers in control and Sorafenib-treated cells. In conclusion, Sorafenib induced alteration of cell death receptor S-nitrosylation status which may have a relevant repercussion on cell death signaling in hepatoblastoma cells., Graphical abstract, Highlights • Sorafenib induces apoptosis in hepatoblastoma cells. • Low concentration of Sorafenib (10 nM) increases the expression of cell death receptor, as well as caspase-8 and -9 activation. • High concentration of Sorafenib (10 µM) reduced cell death receptor S-nitrosylation that promoted a shift to more potent activation of downstream apoptotic markers.

La muerte suicida de eritrocitos o eriptosis, similar a la apoptosis de células nucleadas, está caracterizada por disminución del volumen celular, vesiculación de la membrana y traslocación de fosfolípidos de la membrana plasmática con exposición de fosfatidilserina en la superficie celular. Una amplia variedad de drogas, contaminantes ambientales, sustancias endógenas, condiciones clínicas y enfermedades disparan el proceso de eriptosis, entre los que se pueden enumerar cationes como Hg+2, Cd+2, sepsis, síndrome urémico hemolítico, enfermedad de Wilson y depleción de fosfato, entre otras. Este proceso es estimulado por la activación de canales iónicos y la formación de ceramida, desencadenando la activación de una compleja red de señalización. Los desencadenantes del proceso de eriptosis, así como las moléculas involucradas en la señalización del mismo, estarían también involucrados en la regulación de la apoptosis, por lo que en ambos casos, la ruta de transducción de señales involucradas serían similares. Es por eso, que los resultados obtenidos del análisis del proceso de eriptosis podrían ser potencialmente tomados como modelo en el estudio de la patogénesis de la muerte suicida de células nucleadas., Similar to the apoptosis of nucleated cells, suicidal erythrocyte death or eryptosis is characterized by cell shrinkage, membrane blebbing and membrane phospholipid scrambling with phosphatidylserine exposure at the cell surface. A wide variety of drugs, enviromental contaminants, endogenous substances, clinical conditions and diseases trigger the eryptosis process. Examples presented include cations like Hg+2, Cd+2, sepsis, haemolytic uremic syndrome, Wilson’s disease and phosphate depletion, among others. This procces is stimulated by the activation of ionic channels and the formation curof ceramide, triggering the activation of a complex signaling pathway. Injuries originating eryptosis and the molecules involved in the signaling of this process may be also involved in the regulation of apoptosis, so, in both cases, the signal transduction pathway may be the same. For these reasons, the results from the analysis of eryptosis may be potentially used as a model of the pathogenesis of nucleated cells., A morte suicida de eritrócitos ou eriptose, similar à apoptose de células nucleadas, está caracterizada pela diminuição do volume celular, vesiculação da membrana e translocação de fosfolipídeos da membrana plasmática com exposição de fosfatidilserina na superfície celular. Uma ampla variedade de drogas, poluentes ambientais, substâncias endógenas, condições clínicas e doenças desencadeiam o processo de eriptose, entre os quais podemos enumerar cationes como Hg+2, Cd+2, sepse, síndrome hemolítico-urêmica, doença de Wilson e depleção de fosfato, dentre outras. Este processo é estimulado pela ativação de canais iônicos e a formação de ceramida, desencadeando a ativação de uma complexa rede de sinalização. Os desencadeantes do processo de eriptose bem como as moléculas envolvidas na sinalização do mesmo, estariam também envolvidos na regulação da apoptose, portanto em ambos os casos, o caminho de transdução de sinais envolvidas seria similar. É por isso que os resultados obtidos da análise do processo de eriptose poderão ser potencialmente tomados como modelo no estudo da patogênese da morte suicida de células nucleadas., Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata

The congenital malformations in the off spring of diabetic mothers are the result of a multifactorial process. Susceptibility to the effects of maternal diabetes in the pathogenesis of these anomalies is influenced by the genetic background, indicating that there are polymorphic genes that modify the cellular response to hyperglycemia. The modifier genes for the teratogenic effect of maternal diabetes are yet unknown. An excessive glucose supply to embryonic tissues leads to a state of oxidative stress, which affects the expression of genes encoding scavenging enzymes such as super oxide dismutase (SOD) and catastases and activates development genes such as PAX3, involved in neural tube defects. Cell proliferation and cell death are important mechanisms underlying malformations in infants born to diabetic mothers. There is an increase of apoptotic Bax and caspase-3 proteins and a low expression of Bcl-Z ant apoptotic protein in embryos exposed to a diabetic environment. Hyperglycemia decreases intracellular levels of reduced GSH, prostaglandin EZ (PGEZ) and DNA synthesis in embryo's tissues. Understanding the molecular pathogenesis of diabetic embryopathy will allow the use of effective therapies for the prevention of teratogenic effects in diabetic mothers.

La señalización celular que manda sobre la muerte o la supervivencia en el hipocampo epiléptico humano es difícil de identificar a causa del prolongado intervalo entre el comienzo de los síntomas y el muestreo del tejido cerebral dañado para el examen neuropatológico. La inyección intraperitonial del glutamato análogo del ácido kaínico (AK) es una herramienta útil para el análisis de los efectos de convulsiones y el daño excitotóxico en el hipocampo del roedor. El AK actúa sobre los receptores NMDA y AK, mientras que el impacto sobre los receptores AMPA es muy pequeño. Las neuronas del hilio y las neuronas CA3 son dianas primarias del AK, aunque las neuronas gabérgicas que contienen parvoalbúmina son menos vulnerables que las neuronas glutamatérgicas. Las respuestas inmediatas al AK son la inducción de hsp-70, ARNm y la expresión de la proteína HSP-70/72, junto con c-fos y c-jun ARNm, y la expresión de las proteínas c-Fos y c-Jun en el hipocampo, aunque la expresión aumentada de c-Fos y c-Jun no predice la muerte celular o la supervivencia de la misma. Por el contrario, el activador del plasminógeno tisular (tPA) y la vía de señal de la membrana Fas/FasL probablemente tenga un papel facilitador en el seguimiento de la muerte celular por la inyección de AK. La afectación de otras vías permanece controvertida. Un aumento en la expresión de Bas pro-apotótico junto con una reducción en Bcl-2 sugiere apoptosis ayudado por Bax. La activación de la vía mitocondrial incluye el escape del citocromo c al citosol y activación de la cascada caspasa que lleva a la apoptosis. Sin embargo, otros estudios han puesto de relieve la expresión limitada de la caspasa-3, el ejecutor principal de la apoptosis, y la relevancia de necrosis como la forma principal de la muerte celular después de la excitotoxicidad del AK. La activación fosforilación dependiente de varias cinasas, entre ellas MAPK, p38 y JNK/SAPK, y sus sustratos, se ha encontrado en los animales tratados con AK. La expresión disminuida de CREBp se asocia con la muerte celular, mientras que el aumento en ATF-2P y Elk-1P se asocia con la supervivencia celular. Los factores tróficos probablemente no desempeñan un papel significativo en las etapas iniciales del daño hipocampal, pero tienen su importancia en el remodelado de las células granulares y el brote de fibras musgosas a la capa molecular del giro dentado. Esta regeneración anómala , a su vez, facilita el 'reclutamiento' y mantenimiento crónico de las convulsiones.

Introducción: estudios morfológicos y bioquímicos han mostrado un componente apoptótico en la muerte neuronal producida por isquemia focal y por isquemia global en el adulto y por hipoxia­isquemia en el desarrollo. Desarrollo: en la cascada que conduce a la muerte celular participan distintos factores, entre ellos factores de transcripción, miembros de la familia Bcl­2, caspasas y factores tróficos. El factor de transcripción c­jun es inducido y expresado en los tres modelos de isquemia como respuesta no específica al estrés isquémico. El papel de los miembros de la familia Bcl­2 no es claro en los distintos modelos de isquemia. Es posible que la expresión de Bcl­2 no sea suficiente para proteger a las neuronas de la muerte en animales con dotación fisiológica de esta proteína. También, que Bcl­xS puede desempeñar un papel en la muerte neuronal por isquemia global en el adulto y por hipoxia­isquemia durante el desarrollo. Estudios recientes han mostrado la participación de caspasa 1 y de caspasa 3 en isquemia focal y en isquemia global en el adulto. Finalmente, el insulto isquémico se acompaña de cambios en la expresión de neurotrofinas y de sus receptores. Conclusiones: la administración de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) protege a las células de la muerte en los modelos de isquemia focal y global en el adulto y de hipoxia­isquemia durante el desarrollo. Este efecto probablemente está relacionado con el sistema de señales entre BDNF y su receptor específico TrkB. Existen suficientes resultados experimentales en los distintos modelos de isquemia como para argumentar la administración de BDNF como agente terapéutico en patología isquémica humana.

A review on programmed cell death or apoptosis is made. A special emphasis is put on its relationship with nervous system development and some neurological disorders., Se realiza una revisión sobre el tema de muerte celular programada o apoptosis con énfasis en su relación al desarrollo del sistema nervioso y su implicancia en algunas enfermedades neurológicas.