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Presentació: La degeneració frontotemporal (DFT) ocupa el segon lloc després de la Malaltia d’Alzheimer (EA) en la prevalença de malalties neurodegeneratives en menors de 65 anys. La gravetat de les alteracions clíniques, el deteriorament progressiu, la llarga durada de la malaltia i la manca d’intervencions terapèutiques efectives, genera seriosos i diversos impactes. Aquesta tesi i els cinc estudis que la conformen es van desenvolupar seguint el curs o història de la malaltia, al voltant d’un aspecte cabdal en la DFT: els símptomes neuropsiquiàtrics (SNP) emfatitzant en els seus correlats neurals, clínics, cognitius generals i de cognició social i el seu impacte cognitiu, funcional i clínic en diferents etapes de la malaltia. Objectiu general: Estudiar la relació entre els SNP, la presentació clínica, el funcionament cognitiu general, de cognició social i els patrons d’atròfia cerebral en pacients amb DFT en diferents moments de el curs de malaltia. Hipòtesi general: Els SNP a la DFT determinen el patró d’atròfia cerebral, neural, cognitiu, de cognició social i clínic en diferents etapes de la DFT. Metodologia: Aquesta tesi compendia cinc estudis (publicats), els objectius de cada un van determinar la metodologia particular, amb cinc dissenys diferents. Resultats: Reconeixent el paper dels SNP en el diagnòstic, seguiment i progressió de l’trastorn neurocognitiu (TN) es resumeixen els resultats principals: En pacients colombians el tipus i freqüència de les SNP o és similar a la descrita en la literatura, Aquestes troballes ressalten la necessitat d’una indagació sistemàtica en la valoració per la presència de SNP. Dos tipus de SNP incloent la depressió i queixa subjectiva de memòria vinculats a la hipertensió arterial, constitueixen factors de risc per al deteriorament neurocognitiu en persones grans. Particularment els símptomes depressius semblen ser un predictor de desenvolupament de deteriorament cognoscitiu en presència d’hipertensió arterial. La presència d’apatia i desinhibició en l’inici i en l’evolució de la degeneració frontotemporal variant comportamental (DFTvc) determinen patrons neurocognitius i clínics diferencials en aquesta condició Els pacients amb DFTvc presenten exacerbació de dos tipus d’emocions socials-morals incloent l’enveja i el Shadenfreude. Aquesta exacerbació constitueix una empremta distintiva de la DFTvc. La presència de diferents tipus de SNP durant etapes primerenques de la malaltia en pacients amb DFT i EA, prediu la progressió cognitiva i funcional diferenciada i singular en cada tipus de TN. Conclusions: Vam aconseguir avançar en el coneixement de les malalties neurodegeneratives, específicament en DFT i EA (patró de referència d’aquests trastorns), ressaltant la funció decisiva dels SNP durant tota la història de la malaltia, sustentada en els seus correlats clínics, cognitius i de neuroimatge estructural. Cal identificar des d’etapes primerenques dels SNP, ja que aquesta identificació pot ajudar a predir i tipificar el curs de la malaltia. Igualment, alguns dels SNP durant les primeres etapes de DFT i EA, pronostiquen el deteriorament cognitiu d’aquests pacients. D’aquí la utilitat d’una subdivisió clínica de la DFT basada en els SNP, i la importància de la seva identificació i seguiment longitudinal. Noves opcions de recerca poden trobar-se a l’avaluar de manera sistemàtica els SNP en altres condicions neurodegeneratives. Presentación: La degeneración frontotemporal (DFT) ocupa el segundo lugar después de la Enfermedad de Alzheimer (EA) en la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas en menores de 65 años. La gravedad de las alteraciones clínicas, el deterioro progresivo, la larga duración de la enfermedad y la carencia de intervenciones terapéuticas efectivas, genera serios y diversos impactos. Esta tesis y los cinco estudios que la conforman se desarrollaron siguiendo el curso o historia de la enfermedad, en torno a un aspecto primordial en la DFT: los síntomas neuropsiquiátricos (SNP) enfatizando en sus correlatos neurales, clínicos, cognitivos generales y de cognición social y su impacto cognitivo, funcional y clínico en distintas etapas de la enfermedad. Objetivo general: Estudiar la relación entre los SNP, la presentación clínica, el funcionamiento cognitivo general, de cognición social y los patrones de atrofia cerebral en pacientes con DFT en distintos momentos del curso de enfermedad. Hipótesis general: Los SNP en la DFT determinan el patrón de atrofia cerebral, neural, cognitivo, de cognición social y clínico en distintas etapas de la DFT. Metodología: Esta tesis compendia cinco estudios (publicados), los objetivos de cada uno determinaron la metodología particular, con cinco diseños distintos. Resultados: Reconociendo el papel de los SNP en el diagnóstico, seguimiento y progresión del trastorno neurocognitivo (TN) se resumen los resultados principales: En pacientes colombianos el tipo y frecuencia de las SNP o es similar a la descrita en la literatura, Estos hallazgos resaltan la necesidad de una indagación sistemática en la valoración por la presencia de SNP. Dos tipos de SNP incluyendo la depresión y queja subjetiva de memoria vinculados a la hipertensión arterial, constituyen factores de riesgo para el deterioro neurocognitivo en personas mayores. Particularmente los síntomas depresivos parecen ser un predictor de desarrollo de deterioro cognoscitivo en presencia de hipertensión arterial. La presencia de apatía y desinhibición en el inicio y en la evolución de la degeneración frontotemporal variante comportamental (DFTvc) determinan patrones neurocognitivos y clínicos diferenciales en esta condición Los pacientes con DFTvc presentan exacerbación de dos tipos de emociones sociales-morales incluyendo la envidia y el Shadenfreude. Esta exacerbación constituye una impronta distintiva de la DFTvc. La presencia de distintos tipos de SNP durante etapas tempranas de la enfermedad en pacientes con DFT y EA, predice la progresión cognitiva y funcional diferenciada y particular en cada tipo de TN. Conclusiones: Logramos avanzar en el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas, específicamente en DFT y EA (patrón de referencia de estos trastornos), resaltando la función decisiva de los SNP durante toda la historia de la enfermedad, sustentada en sus correlatos clínicos, cognitivos y de neuroimagen estructural. Es necesario identificar desde etapas tempranas los SNP, pues dicha identificación puede ayudar a predecir y tipificar el curso de la enfermedad. Igualmente, algunos de los SNP durante las primeras etapas de DFT y EA, pronostican el deterioro cognitivo de esos pacientes. De aquí la utilidad de una subdivisión clínica de la DFT basada en los SNP, y la importancia de su identificación y seguimiento longitudinal. Nuevas opciones de investigación pueden encontrarse al evaluar de manera sistemática los SNP en otras condiciones neurodegenerativas Introduction: Frontal Temporal Degeneration (FTD) is the second most prevalent neuro degenerative disease, following Alzheimer’s (AD), in patients under 65 years of age. FTD has a serious impact in healthcare as it is a long-standing disease with severe progressive clinical changes and with a lack of effective interventions. This thesis and the five studies that make part of it, were centered on the study of Neuro Psychiatric Symptoms (NPS). These play a major role in the natural history of the disease. We emphasized in neural damage and its clinical correlation, general and social cognitive impairment as well as the cognitive, functional and clinical impact in the different stages of this disease. Objective: To study the relationship between NPS, clinical presentation, general cognitive function, social performance and brain atrophy patterns among patients with FTD during different stages of the disease. Hypothesis: NPS in FTD determine patterns of brain atrophy, neural, cognitive, social and clinical findings in different stages of FTD. Methods: This thesis sums the results of five published studies each one with its own specific objectives and unique design. Results: Recognizing the role of NPS is crucial in the diagnosis, follow up and progression of neurocognitive disorders (ND). Our findings in Colombian patients, regarding the type and frequency of symptoms, is similar to those described in other studies. These highlights the need for a thorough systematic inquiry for the presence of NPS. Depression and subjective memory complaints associated with hypertension are two important risk factors for neuro cognitive deterioration in elderly patients. The presence of apathy and disinhibition in early stages and during the progression of behavioral variant frontotemporal degeneration (bvFTD) suggest differential neuro cognitive and clinical patterns. Patients with bvFTD show exacerbation in two types of moral/social emotions: envy and Shadenfreude. Such exacerbation is a distinctive trait of bvFTD. The presence of different types of NPS in early stages of FTD and AD predicts a differential and specific progression of the cognitive and functional impairment in each type of ND. Conclusions: Identifying the importance of NPS through the natural history of neurodegenerative diseases, helped us advance in the knowledge of such conditions. We identified solid clinical, imaging and cognitive correlations. It is mandatory to identify NPS at early stages in order to predict and specify the course of the disease. Such identification aids in the prognosis of cognitive progressive impairment in these patients. Thus, having a clinical subdivision of FTD based on NPS is extremely useful. Systematic evaluation of NPS may open new research pathways in other neurodegenerative conditions. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

A la Unió Europea, entre el 0,2 i el 2,6% de la població té un diagnòstic de trastorn psicòtic. Malgrat els avenços en el tractament farmacològic, al voltant del 40% de les persones amb diagnòstic d'esquizofrènia és resistent al trastorn. Aquesta condició clínica severa és coneguda com Esquizofrènia Resistent al Tractament (ERT). A dia d'avui, segueix sent tot un desafiament la recuperació clínica i funcional de les persones amb diagnòstic d'ERT. En conseqüència, aquest trastorn comporta elevats costos sanitaris i un augment creixent de la càrrega a l'entorn del pacient. Donada la situació actual, cal dissenyar noves fórmules de tractament. La incorporació de la tecnologia digital a l'àrea de la salut mental ofereix possibilitats reals de canvi. La seva metodologia, basada en situar l'usuari en el centre, permet una participació més activa des de les primeres etapes del disseny d'una solució digital. D'aquesta manera, es fomenta la implicació i l'acceptabilitat de l'usuari des del primer moment i es facilita que el resultat final respongui a les necessitats de la població objectiu. En el cas concret de l'esquizofrènia, les intervencions basades en tecnologia digital han demostrat potencial per augmentar l'adherència al tractament i reduir la intensitat dels símptomes. Però, malgrat les prometedores troballes, encara no s'han realitzat estudis en persones amb ERT. En aquesta tesi es presenten els resultats de l'estudi de viabilitat del projecte europeu m-RESIST, l'objectiu del qual era avaluar la viabilitat, acceptabilitat, usabilitat i satisfacció dels pacients, cuidadors informals i professionals de salut mental després de tres mesos d'utilització de la solució de salut mòbil m-RESIST. En la Unión Europea, entre el 0,2 y el 2,6% de la población tiene un diagnóstico de trastorno psicótico. A pesar de los avances en el tratamiento farmacológico, alrededor del 40% de las personas con diagnóstico de esquizofrenia es resistente a este trastorno. Esta severa condición clínica es conocida como Esquizofrenia Resistente al Tratamiento (ERT). A día de hoy, sigue siendo todo un desafío la recuperación clínica y funcional de las personas con diagnóstico de ERT. En consecuencia, este trastorno comporta elevados costes sanitarios y un aumento creciente de la carga en el entorno del paciente. Dada la situación actual, es necesario diseñar nuevas fórmulas de tratamiento. La incorporación de la tecnología digital al área de la salud mental ofrece posibilidades reales de cambio. Su metodología, basada en situar al usuario en el centro, permite una participación más activa desde las primeras etapas del diseño de una solución digital. De esta manera, se fomenta la implicación y la aceptabilidad del usuario desde el primer momento y se facilita que el resultado final responda a las necesidades de la población objetivo. En el caso concreto de la esquizofrenia, las intervenciones basadas en tecnología digital han demostrado potencial para aumentar la adherencia al tratamiento y reducir la intensidad de los síntomas. Pero, a pesar de estos prometedores hallazgos, todavía no se han realizado estudios en personas con ERT. En esta tesis, se presentan los resultados del estudio de viabilidad del proyecto europeo m-RESIST, cuyo objetivo era evaluar la viabilidad, aceptabilidad, usabilidad y satisfacción de los pacientes, cuidadores informales y profesionales de salud mental tras tres meses de utilización de la solución de salud móvil m-RESIST. In the European Union, between 0.2 and 2.6% of the population have a diagnosis of psychotic disorder. Despite advances in pharmacological treatment, about 40% of people with a diagnosis of schizophrenia are resistant to it. This severe clinical condition is known as treatment-resistant schizophrenia (TRS). To date, the clinical and functional recovery of this population still remains a challenge. Consequently, the disorder entails high healthcare costs and an increasing burden on the patient's environment. The reality of the current situation makes it necessary to generate new treatment procedures. The implementation of digital technology in mental health care fosters real possibilities of change. Its methodology, based on a user-centred approach, allows more active participation of person from the early stages of the digital solution design. In this way, the user's involvement and acceptability are encouraged since the beginning, and it is ensured that the final product meets user needs. In the specific case of schizophrenia, digital technology-based interventions have the potential to increase adherence to treatment and reduce the intensity of symptoms. Therefore, they can help prevent relapse. But, despite the promising characteristics of the new technologies, the studies carried out to date have not been performed on samples of people with TRS. In this thesis, the results of the feasibility study of the European m-RESIST project are presented, whose objective was to evaluate the feasibility, acceptability, usability and satisfaction of patients, informal caregivers and mental health professionals after three months of using the mHealth solution m-RESIST.

El principal sistema biológico responsable de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El producto final del eje HPA es el cortisol, que es un potente glucocorticoide endógeno; por ello los glucocorticoides son comúnmente utilizados como biomarcadores de respuestas al estrés. Además, las respuestas al estrés podrían jugar un importante papel en la génesis e instauración de los estados depresivos. Las técnicas mayormente empleadas para evaluar el estrés se basan en la medición plasmática o salivar de glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas no permiten un análisis retrospectivo y están sujetas a las variaciones de los ritmos circadianos. Recientemente, el análisis de cortisol en segmentos de pelo ha sido introducido en la investigación biomédica. Dado que el crecimiento del pelo es de alrededor de un centímetro al mes, la parte más proximal al cuero cabelludo correspondería a acumulaciones recientes de cortisol y los centímetros más distales corresponderían a la exposición del organismo al cortisol en el transcurso de los últimos meses. Los estudios previos han comparado las concentraciones de cortisol en pelo de diferentes poblaciones respecto a controles sanos pero sólo hay uno donde se haya demostrado que estas concentraciones son superiores en pacientes con depresión mayor, en relación con controles sanos. Sin embargo en este trabajo no se analizan los diferentes estadios de la enfermedad, ni se relacionan estos estadios con concentraciones de cortisol., The main biological system responsible for the stress response is the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The final product of the HPA axis is cortisol which is a powerful endogenous glucocorticoid, therefore, glucocorticoids are commonly used as biomarkers of stress responses. In addition, the responses to stress might play an important role in the genesis and the onset of depressive states. The techniques mostly used to evaluate stress are based on salivary or plasma measurement of glucocorticoids. However, these measurements do not allow a retrospective analysis and are subject to the variations of the circadian rhythms. Analysis of cortisol in segments of hair has recently been introduced in biomedical research. Since hair growth is about a centimetre per month, the most proximal to the scalp would correspond to recent accumulations of cortisol and the more distal centimetres would correspond to the body's exposure to cortisol in the course of the past few months. The previous studies compared the concentrations of cortisol in hair of different populations with regard to healthy controls. However, only one study has demonstrated that these concentrations are high in patients suffering from major depression compared to healthy controls. Nevertheless, in this work, the different stages of the disease are neither analysed nor related to concentrations of cortisol.

Objetivos: 1) Evaluar el impacto de los síntomas residuales (remisión parcial, RP) tras el tratamiento agudo en el pronóstico funcional de la depresión. 2) Determinar el punto de corte (escala de Hamilton para la depresión; HAMD-17) que mejor predice una funcionalidad normal. 3) Evaluar la asociación de distintos síntomas residuales con la alteración funcional. Métodos: • Para los objetivos primero y segundo se realizó un estudio epidemiológico, multicéntrico-prospectivo de 6 meses (Estudio I) con dos cohortes. Cohorte 1: Pacientes que estaban en remisión completa (RC; HAMD-17 ≤7, N=146) tras el tratamiento agudo. Cohorte 2: pacientes en remisión parcial (RP; HAMD-17= 8-15; N= 146). La funcionalidad se evaluó mediante la Social and Occupational Functioning Scale (SOFAS). Se realizaron curvas ROC (n=292) a los 6 meses. • Para el tercer objetivo, se realizó un análisis post-hoc de un estudio epidemiológico, prospectivo (estudio II), sobre una muestra de pacientes con trastorno depresivo mayor que respondieron (mejoría ≥ 50% HAMD-17) tras 3 meses (n=624). Se evaluó los síntomas residuales nucleares (HAMD-17-subescala de síntomas nucleares ≥ 1), síntomas residuales de insomnio-(HAMD-17-subescala del sueño ≥ 1), síntomas residuales de ansiedad (HAMD-17-subescala de ansiedad ≥ 1), síntomas somáticos residuales (HAMD-17-item 13 ≥ 1), dolor (escala analógica visual ≥ 30) y el funcionamiento. Se utilizó una regresión logística con el funcionamiento normal (SOFAS ≥ 80) como variable dependiente. Resultados • Después de 6 meses de tratamiento, sólo el 47% de pacientes en RP frente al 77% (RC) llegaron a un funcionamiento normal, y las puntuaciones de la SOFAS en la RP estaban debajo del rango normal (76,2 [12,3] RP vs. 84,6 [9,4] RC; p