Search

238 p. El hígado es un órgano vital para la destoxificación de sustancias perjudiciales presentes en el organismo. Las agresiones producidas a este órgano por agentes químicos, víricos o quirúrgicos, desencadenan un proceso fisiopatológico complejo que incluye desde una simple esteatosis hepática, pasando por una fibrosis hepática, cirrosis y finalmente pudiendo desarrollar finalmente, en algunos casos, hepatocarcinoma. En la actualidad, millones de personas sufren daño hepático inducido por alcohol, productos químicos e infecciones. Así, enfermedades hepáticas agudas y crónicas siguen siendo uno de los problemas graves de salud a nivel mundial. Las enfermedades inflamatorias crónicas del hígado son factores de riesgo que predisponen al desarrollo de hepatocarcinoma, ya que cualquier agente que dañe de forma crónica y progresiva a los hepatocitos e induzca mitosis, hace al ADN celular más susceptible a alteraciones genéticas. Entre ellas, se pueden citar la esteatohepatitis, la cirrosis alcohólica o la cirrosis inducida por el virus de la hepatitis B o C. Mientras que la esteatosis puede considerarse un proceso benigno, las demás patologías tienen el potencial de causar inflamación hepática crónica y desarrollo de fibrosis, lo que acabaría provocado la insuficiencia del órgano. La fibrosis hepática se considera una respuesta a agresiones externas que tiene como objetivo limitar el daño como medida protectora y reversible del tejido hepático. La destrucción de la arquitectura hepática normal se debe a la aparición de cicatrices fibrosas y a la pérdida de hepatocitos, lo que provoca que el hígado pierda alguna de sus funciones fisiológicas y se pueda producir finalmente insuficiencia hepática. En los últimos años se ha podido comprobar que este estado patológico de acumulación de proteínas de la matriz extracelular, conocido como fibrosis hepática, es un proceso reversible cuando se elimina el estímulo dañino y se aplica un tratamiento terapéutico adecuado. La inflamación, el estrés del retículo endoplasmático y otras vías de señalización relacionadas, como la autofagia, la apoptosis, la vía de los esfingolípidos o incluso los ritmos circadianos, se encuentran entre los mecanismos clave en la regulación de estas alteraciones. Es importante tener en cuenta que, en la mayoría de los casos, las terapias existentes para el tratamiento de enfermedades que cursan con fibrosis hepática son ineficaces. Debido a la gravedad que muchas de estas enfermedades crónicas alcanzan, el trasplante de hígado se considera como única terapia eficaz para muchos pacientes cuando están en etapas avanzadas de la enfermedad y presentan una función hepática descompensada. Mejorar el conocimiento de los mecanismos implicados en la fibrogénesis hepática es crucial para identificar las posibles dianas terapéuticas, así como para establecer terapias alternativas y eficaces que mejoren los tratamientos convencionales aumentando la esperanza de vida de los pacientes. Por todo ello, y basándonos en los numerosos estudios que han indicado que la melatonina tiene un papel hepatoprotector tanto en modelos animales de daño hepático como en modelos celulares, el principal objetivo de esta tesis fue determinar el efecto de la melatonina en un modelo murino de fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono (CCl4). Por ello, se analizaron las principales vías de señalización implicadas en su desarrollo y, además, se evaluó su efecto en las células estrelladas hepáticas humanas de la línea LX2 con el objetivo de demostrar si los resultados obtenidos podrían ser extrapolables a humanos. La administración de CCl4 indujo daño hepático, así como el desarrollo de fibrosis hepática, demostrado a través del aumento de los marcadores séricos de daño, junto con una expresión aumentada de los principales marcadores de fibrosis. De igual modo, la administración del tóxico provocó un aumento del proceso autofágico y el estrés del retículo endoplasmático, así como una desregulación de la vía de los esfingolípidos y los ritmos circadianos, mecanismos moleculares implicados en la progresión de la fibrogénesis. El tratamiento con melatonina, hormona con probada acción antioxidante, logró regular los efectos provocados por el CCl4, lo que contribuyó a reducir los marcadores de daño y fibrosis, a través de la modulación de las vías moleculares implicadas. Además, se demostró el efecto protector del indol en las células estrelladas hepáticas humanas de la línea LX2, células clave en la progresión de la fibrosis. En resumen, con este estudio se ha pretendido profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados en la fibrogénesis hepática para que, junto con otros estudios similares, se pueda contribuir a la búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas y con ello mejorar la esperanza de vida de los pacientes con enfermedades crónicas hepáticas.

Cristian Ávila: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Nancy Gutiérrez: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Valentina Hernández: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Eliana Lezcano: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Mateo Orgoroso: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Martín Prósper: Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay. La contribución en la realización del trabajo fue equivalente a la de los demás estudiantes.-- Javier Brum: Docente supervisor. Laboratorio de Acústica Ultrasonora, Instituto de Física, Facultad de Ciencias. Universidad de la República. Departamento Clínico de Imagenología, Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, Universidad de la República. Uruguay.-- Liliana Servente: Docente supervisor. Laboratorio de Acústica Ultrasonora, Instituto de Física, Facultad de Ciencias. Universidad de la República. Departamento Clínico de Imagenología, Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, Universidad de la República. Uruguay. Contacto: lservente@gmail.com A partir del año 1990 comienzan a desarrollarse un conjunto de técnicas cuyo objetivo es evaluar la elasticidad de tejidos blandos mediante ultrasonido. La elastografía ultrasonora ha aportado una nueva perspectiva a la ecografía convencional, proporcionando información clave para el diagnóstico de diferentes patologías, entre ellas las enfermedades hepáticas, permitiendo obtener valores confiables de la rigidez hepática sin la necesidad de realizar biopsia. El Laboratorio de Acústica Ultrasonora del Instituto de Física de la Facultad de Ciencias trabaja desde el año 2000 en elastografía por ultrasonido, desarrollando numerosos trabajos experimentales, tesis de maestría y doctorado por lo que cuenta con una amplia experiencia en el tema. En Uruguay, a nivel clínico, algunos centros poseen equipos de elastografía de transición (FibroScanⓇ®) así como ecógrafos con el módulo de elastografía. Particularmente, el Departamento Clínico de Imagenología del Hospital de Clínicas incorporó en el 2018 un ecógrafo que cuenta con técnica de elastografía. En este contexto, consideramos importante realizar una actualización y resumen de las distintas técnicas elastográficas, sus ventajas, limitaciones y aplicaciones clínicas a nivel hepático. El objetivo de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica, centrando el interés en las bases físicas de la elastografía y su aplicación al estudio de las enfermedades hepáticas. Since 1990, a set of techniques have been developed to evaluate the elasticity of soft tissues by ultrasound. Therefore, ultrasonic elastography has brought a new perspective to conventional ultrasound, providing key information for the diagnosis of different pathologies, including liver diseases, allowing reliable values of liver stiffness without the need for biopsy. The Laboratory of Ultrasonic Acoustics of the Physics Institute of the Faculty of Sciences has been working since 2000 on ultrasound elastography, developing numerous experimental works, master’s and doctoral theses, for which it has extensive experience. In Uruguay, at a clinical level, some centers have transitional elastography equipment (FibroScanⓇ®) as well as ultrasound machines with the elastography module. Particularly, the Clinical Department of Imaging of the Hospital de Clínicas incorporated in 2018 an ultrasound that has an elastography technique. In this context, we consider it important to update and summarize the different elastographic techniques, their advantages, limitations and clinical applications at the liver. The aim of this work is to carry out a bibliographic review, focusing the interest in the physical bases of elastography and its application to the study of liver diseases.

Resumen Introducción: La elastografía en tiempo real (supersonic) es una prueba no invasiva que se utiliza para determinar la elasticidad del hígado y de esa forma calcular el grado de fibrosis hepática; en algunas ocasiones, reemplaza la toma de la biopsia hepática y es útil para el seguimiento de la mayoría de pacientes con hepatopatías. En Colombia, la prueba se introdujo recientemente y no existen hasta el momento estudios del comportamiento de la prueba en personas sanas. Objetivo: evaluar el comportamiento de la elastografía en tiempo real en sujetos sanos en Bogotá. Materiales y métodos: estudio piloto retrospectivo de sujetos sanos entre 15 y 37 años, entre el 1 de junio de 2016 y el 31 de marzo del 2017. Se realizaron la historia clínica y evaluación básica de la función hepática para descartar anormalidades. Resultados: la serie incluyó 33 sujetos sanos, 60,6% mujeres y 39,4% hombres con una edad promedio de 24,8 años. Al practicar la prueba se encontró un valor promedio de 4,28 kilopascales (kPa), con una diferencia mínima entre sexos, siendo mayor la rigidez hepática en los hombres. Conclusiones: los valores promedio de la rigidez hepática en 33 sujetos sanos en Bogotá son los mismos reportados en los estudios iniciales de las pruebas a nivel internacional; estos hallazgos sugieren que la prueba puede ser muy útil en nuestro medio para la evaluación de pacientes con hepatopatías. Abstract Introduction: Real-time supersonic shear wave elastography (SSI) is a noninvasive test that is used to determine the elasticity of the liver and thus calculate the degree of liver fibrosis. Sometimes, it can replace a liver biopsy, and it is useful for monitoring the majority of patients with liver disease. In Colombia, the test has recently been introduced, so there have been no studies of test in healthy people here until now. Objective: The objective of this study was to evaluate the behavior of the elastography in real time in healthy subjects in Bogotá. Materials and methods: This is a retrospective pilot study of healthy subjects between 15 and 37 years old who underwent SSI between June 1, 2016 and March 31, 2017. A clinical history was taken and basic evaluation of liver function was performed to rule out abnormalities. Results: The series included 33 healthy subjects, 60.6% women and 39.4% men with an average age of 24.8 years. When the test was performed, an average value of 4.28 kilopascals (kPs) was found, with minimal difference between the sexes but greater hepatic rigidity in men. Conclusions: The mean values of hepatic rigidity in 33 healthy subjects in Bogotá are the same as those reported in the initial studies internationally. These findings suggest that the test may be very useful for the evaluation of patients with liver disease in our environment.

Desde la aparición del tratamiento antirretroviral (TARGA) contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se ha producido una disminución de la mortalidad relacionada con las complicaciones de la infección, pero poca reducción de muertes relacionadas con la hepatopatía. Actualmente, la hepatopatía en estos pacientes es debida a una combinación de causas como la coinfección por el virus de la hepatitis C, el TARGA, la translocación microbiana y alteraciones metabólicas, como la resistencia a la insulina (RI) y el síndrome metabólico. En los pacientes coinfectados VIH/VHC, la asociación de la RI con la fibrosis hepática es especialmente relevante, ya que el VHC y el VIH por sí mismos, el TARGA y el estado de inflamación crónica persistente, provocan dislipemia y RI, así como acúmulo de grasa intraabdominal (AGI) y en los hepatocitos que evolucionará a esteatosis hepática y fibrosis y posterior progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hipótesis de esta tesis es demostrar que la cuantificación del AGI mediante TC es un marcador radiológico de la gravedad de la fibrosis hepática en pacientes con coinfección por VIH/VHC. Se han planteado los siguientes objetivos: a) Objetivo primario: Demostrar una asociación independiente entre el AGI medido por TC y la gravedad de la fibrosis hepática en los pacientes coinfectados VIH/VHC. b) Objetivos secundarios: 1. Determinar la precisión diagnóstica de las variables radiológicas: AGI y la esteatosis hepática en los segmentos III y VI para la predicción de la gravedad de la fibrosis hepática. 2. Obtener el punto de corte óptimo del valor del AGI en la detección de la gravedad de la fibrosis hepática. 3. Demostrar la reproducibilidad de la medición del AGI por TC. Se seleccionaron 120 pacientes consecutivos coinfectados VIH/VHC con replicación viral activa que se visitaron en la Unidad Clínica de VIH del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona. Se recogieron las variables antropométricas, se practicó una analítica, se realizó la determinación del estadio de fibrosis hepática mediante la elastografía transitoria y se remitió a los pacientes al Servicio de Radiodiagnóstico donde se practicó el mismo día una TC abdominal para la determinación del AGI y de la esteatosis hepática. Se cuantificó la grasa intraabdominal y subcutánea con un programa específico de posprocesado de imágenes. La esteatosis hepática fue valorada mediante la obtención del coeficiente de atenuación del hígado y bazo. Tras una primera fase de lectura y validación de la base de datos, se procedió a distintos análisis estadísticos. En cuanto a los resultados, constatamos que el único factor independiente asociado a fibrosis F2 era el AGI. La albúmina y el IMC estaban asociados a F3. Los factores independientes predictores de cirrosis hepática eran la albúmina y el AGI. En relación a la precisión diagnóstica del AGI y la esteatosis hepática, el AGI se puede considerar útil en la predicción de fibrosis hepática, en pacientes con cirrosis. En el diagnóstico de cirrosis, se obtuvieron puntos de corte óptimos (cm2) de AGI. Se constató una significativa variabilidad interobservador en la valoración de la esteatosis hepática, sin apreciarse en la valoración del AGI. No se evidenció variabilidad intraobservador en la valoración de ninguna de las variables. Como conclusión, este trabajo de tesis confirma que el AGI medido por TC es un factor independiente asociado a la gravedad de la fibrosis hepática en los pacientes coinfectados VIH/ VHC, que la mayor exactitud diagnóstica para la predicción de cirrosis hepática se alcanza en mujeres con un punto de corte de valor de AGI de 144 cm2 y que la medición del AGI por TC es una técnica reproducible con escasa variabilidad intra e interobservador., Since the emergence of highly active antiretroviral therapy (HAART) against HIV, there has been a substantial decline in mortality related to complications of HIV infection and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), however, little impact on reducing deaths related to liver disease. Currently, liver disease in HIV patients is due to a combination of causes such as coinfection with hepatitis C virus, HAART-related hepatotoxicity, microbial translocation and metabolic disorders, such as insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS). In HIV/HCV co-infected patients, the association of IR with liver fibrosis is especially relevant, since both HCV and HIV infection per se, as well as antiretroviral therapy and persistent chronic inflammation, cause dyslipidemia and IR, as well as intra-abdominal fat accumulation (IFA) and in the hepatocytes, that will evolve to hepatic steatosis and fibrosis and subsequent progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The hypothesis of this thesis is that quantification of IFA by abdominal CT is a radiological marker of the severity of hepatic fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. The following objectives are proposed: a) Primary objective: To demonstrate an independent association between CT-measured IFA and the severity of hepatic fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. b) Secondary objectives: 1. To determine the diagnostic accuracy of the radiological variables studied: IFA and quantification of hepatic steatosis in segments III and VI, in order to predict the severity of liver fibrosis. 2. To obtain the optimal cut-off point of the IFA value in detecting the severity of liver fibrosis. 3. To demonstrate the reproducibility of the IFA measurement by CT. 120 consecutive HIV infected and HCV coinfected patients with active viral replication were selected and assessed at the HIV Clinical Unit of the Germans Trias i Pujol University Hospital in Badalona. Anthropometric variables were collected, a blood test was performed, the stage of liver fibrosis was determined by transient elastography and patients were referred to the Radiology Service where they performed the same day an abdominal CT to determine IFA and hepatic steatosis. Quantification of intra-abdominal and subcutaneous fat was carried out with the help of a specific post-processing program. Hepatic steatosis was assessed by obtaining the attenuation coefficient of the liver and spleen. After a first phase of reading and validation of the database, different statistical analyzes were carried out. As for the results, we could confirm that the only independent factor associated with stage F2 fibrosis was IFA. Albumin and body mass index (BMI) were associated with F3. The independent predictors of hepatic cirrhosis were albumin concentration and IFA. Regarding the diagnostic accuracy of IFA and hepatic steatosis, IFA may be considered useful in the prediction of liver fibrosis, in patients with fibrosis. In the diagnosis of cirrhosis, an optimum cutoff point (cm2) for IFA was obtained. Regarding reproducibility, no intraobserver variability was observed in the assessment of all variables, nor interobserver in the assessment of IFA, instead, a significant interobserver variability in the assessment of hepatic steatosis was observed. In conclusion, this thesis confirms that CT-measured IFA is an independent factor associated with the severity of liver fibrosis in HIV / HCV co-infected patients, that the highest diagnostic accuracy for the prediction of liver cirrhosis is reached in women with a cut-off point of IFA value of 144 cm2 and that the measurement of the IFA by CT is a reproducible technique with little intra and interobserver variability.

La Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva (CIFP) comprende un grupo heterogéneo de alteraciones autosómicas recesiva caracterizadas por una colestasia hepatocelular secundaria a una interrupción del proceso normal de síntesis de la bilis. Objetivo: Describir la presentación de CIFP en 3 de 5 hijos de una familia estudiada. Caso clínico: Paciente de 5 años de edad (caso 1), que presenta una hepatoesplenomegalia, aumento de enzimas hepáticas y de ácidos biliares en suero. La ecotomografía abdominal describe alteraciones compatibles con fibrosis hepática. La biopsia reveló fibrosis en puente, proliferación ductular y colestasia crónica mínima. Estos hallazgos fueron compatibles con el fenotipo de una CIFP-3 con niveles elevados de Gamaglutamiltransferasa (GGT). Una mutación del gen MDR3 es responsable de la ausencia de fosfolípidos en la bilis, lo que permite la acción detergente de los ácidos biliares sobre el epitelio de los conductos desencadenando una colangitis, fibrosis y luego cirrosis. De los cuatro hermanos del caso 1 se detectó la enfermedad en 2 hermanas gemelas (casos 2 y 3). Estos tres niños afectados fueron tratados con ácido ursodeoxicólico 30 mg/kilo/peso, logrando excelentes resultados en las gemelas pero no en el caso 1. Conclusión: Se presenta a 3 hermanos con el fenotipo de CIFP. La expresión clínica de esta enfermedad puede ser variable y de manifestación tardía, la elevación de las aminotransferasas debe considerar esta patología en el diagnóstico diferencial de las numerosas causas que dan origen a un aumento de estas enzimas. Sólo el diagnóstico y tratamiento precoz puede evitar la evolución a un daño hepático irreversible como es la cirrosis.

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) puede presentarse hasta en un 10% de los recién nacidos (RN) con Síndrome de Down, resolviéndose espontáneamente en los primeros 3 meses de vida. Se caracteriza por hiperleucocitosis, blastos en sangre periférica y médula ósea, hepatoesplenomegalia, compromiso cardíaco y un 20% de ellos evolucionan con fibrosis hepática severa asociada con alta mortalidad. Objetivo: Sensibilizar al pediatra general sobre esta patología y su derivación al especialista. Caso Clínico: Se presenta un RN con Síndrome de Down, hepatoesplenomegalia, anemia, trombopenia, hiperleucocitosis con blastos en periferia, ductus persistente y compromiso progresivo de la función hepática, descartándose infección connatal y enfermedades metabólicas. El mielograma estaba infiltrado en un 43% por blastos tipo M7 FAB. La biopsia hepática demostró desorden de la arquitectura trabecular, transformación pseudoacinar, fibrosis hepática difusa, colestasia intracanalicular e intrahepatocitaria, hemosiderosis y hematopoyesis. Falleció a los 66 días por falla multisistémica. Conclusión: Se revisan los aspectos fisiopatológicos y genéticos implicados en el TMT de RN portadores de Síndrome de Down, y se sugiere el uso de quimioterapia en los casos con compromiso hepático severo Transient myeloproliferation occurs in up to 10% of newborns with Down’s syndrome, and in most cases resolves spontaneously during the first 3 months of life. It is characterised by a hyperleucocytosis, blasts in the peripheral blood and bone marrow, hepatosplenomegaly, heart disease and 20% will progress to severe hepatic fibrosis with a consequent high mortality. We present a case of a newborn with Down's syndrome with hepatosplenomegaly, anaemia, hrombocitopenia, hyperleucocitosis, peripheral blasts, a patent ductus arteriosus and progressive liver disease. An alternative diagnosis of TORCH or metabolic disease were excluded. Bone marrow aspiration showed 43% FAB M/ type blasts. Liver biopsy showed deranged architecture, pseudoacinar transformation, diffuse fibrosis, hepatocellular and canalicular cholestasis, haemosiderosis and haematopoiesis. The patient died of multiple organ failure 66 days after birth. We review the pathophysiological and genetic aspects of transient myeloproliferation and suggest the use of chemotherapy in cases of severe liver disease

Background: Nonalcoholic fatty liver (NAFL) has been recognized as a cause of chronic liver disease. Its main risk factor is obesity. Aim: To describe the clinical and liver pathological findings in a group of patients who underwent surgery as obesity treatment. Patients and Methods: Sixty eight patients with severe or morbid obesity were subjected to surgery as obesity treatment. Each patient was evaluated with a complete clinical and laboratory medical assessment. A wedge of liver was excised during surgery. Liver biopsies were analyzed without knowledge of clinical and laboratory findings. The presence of steatosis, inflammation (portal or lobular), fibrosis and cirrhosis were recorded in the pathological analysis. Age and body mass index (BMI) were correlated with pathological data. Significance was set at a p value of less than 0.05. Results: Ninety one percent of patients had steatosis, 45% inflammation and 47% fibrosis. One patient had cirrhosis (1,4%). There was a statistically significant association between BMI and moderate or severe steatosis (p