Search

Tudi genetski dejavniki imajo vlogo pri nagnjenosti k razvoju raka telesa maternice. Najpogosteje se pojavlja v sklopu dednega sindroma Lynch (približno 3 % vseh bolnic z rakom telesa maternice). Pri vseh bolnicah s karcinomom endometrija se zato opravlja presejanje za sindrom Lynch, in sicer z imunohistokemičnim barvanjem za izražanje beljakovin popravljanja neujemanja in/ali z določanjem mikrosatelitne nestabilnosti iz primarnega tumorja. Pri vseh je tudi zelo pomembno natančno preveriti družinsko in osebno anamnezo drugih malignih ali benignih tumorjev. Na ta način aktivno iščemo tiste, ki imajo večjo verjetnost, da so nosilke genetskih okvar, povezanih z dedno obliko raka telesa maternice. Te potrebujejo napotitev in obravnavo pri kliničnem genetiku. V Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje Onkološkega inštituta Ljubljana obravnava teh bolnic in njihovih svojcev poteka v okviru multidisciplinarne obravnave. Nosilci podedovanih genskih okvar lahko na podlagi genetskega izvida informirano soodločajo o preventivnih ukrepih glede na njihovo ogroženost za rake, ki so povezani v določen dedni sindrom.

Rak prostate je najpogostejši rak pri moških tako v svetu kot tudi v Sloveniji. Najpomembnejši nevarnostni dejavniki za raka prostate so starost, etnična pripadnost in družinska anamneza raka prostate. Rak prostate se lahko pojavlja v sklopu različnih dednih sindromov, kot sta npr. sindrom dednega raka dojk in/ ali jajčnikov in sindrom Lynch. Moških z rakom prostate in pozitivno družinsko anamnezo rakavih obolenj ne testiramo le zato, da bi ocenili njihovo ogroženost za razvoj drugih rakov v sklopu dednega sindroma. Zaradi razvoja specifičnih zdravil je izvid genetskega testiranja lahko pri njih pomemben tudi za načrtovanje zdravljenja. Zadnjih nekaj let smo priča hitremu razvoju genetskih testiranj za zarodne patogene in verjetno patogene različice v genih, ki visoko in zmerno ogrožajo za raka prostate in lahko napovedujejo agresivnost bolezni in odziv na specifično zdravljenje. Obenem se uveljavlja tudi genetsko testiranje vzorcev tumorske DNA, ki zazna tako zarodne kot pridobljene, t. i. somatske patogene različice, vpletene v proces kancerogeneze. Genetski izvid je pomemben tudi za krvne sorodnike testiranih. Če je v določenem genu prisotna zarodna patogena različica, je možno odkrivanje nosilcev te okvare tudi med ostalimi sorodniki. Zdravim nosilcem lahko tako omogočimo njim prilagojene presejalne programe za rake, za katere so lahko visoko ali zmerno ogroženi.

V primeru dedovanja visoko penetrantnih zarodnih patogenih različic (PR) v določenih genih se lahko močno poveča ogroženost, da bo posameznik zbolel za rakom. Prepoznavanje nosilcev zarodnih okvar je zato zelo pomembno. Vključimo jih lahko namreč v učinkovite presejalne programe za visoko ogrožene. Že leta 1999 smo se na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OI) tega zavedali in tako kmalu po odkritju prvih genov, ki jih povezujemo z večjo ogroženostjo za raka dojk, genov BRCA1 in BRCA2, omogočili slovenskim družinam genetsko svetovanje in testiranje po najvišjih možnih standardih kakovosti. V sklopu multidisciplinarne obravnave smo tako v 23 letih dejavnosti genetski posvet in test omogočili več kot 11.000 posameznikom, največ, več kot 90 % vseh, prav s področja dednega raka dojk in jajčnikov. Dejavnost smo razširili tudi na druge dedne sindrome za raka in se umestili v sam evropski vrh kot evropski referenčni center za redke bolezni – v mrežo za dedne rake. Od 2019 vodimo državni register testiranih, obremenjenih z dednim rakom, in naše bolnike vključujemo v domače in mednarodne raziskave. Nenehno preverjamo in optimiziramo kakovost dela in s tem skrbimo za varno obravnavo bolnikov.

V Sloveniji od leta 2008 deluje Državni presejalni program za raka dojk DORA, začetki za izvajanje programa pa segajo v leto 2003. Leta 2007 so na Zdravstvenem svetu sprejeli predlog organiziranega in centralizirano vodenega presejalnega programa, v katerem so ženske vabljene na mamografijo v specializiranih presejalnih centrih in po potrebi opravljajo dodatno diagnostiko v dveh presejalno-diagnostičnih centrih. Program DORA se je postopno širil po državi, od začetne širitve v ljubljanski in mariborski regiji (2010–2013), do končne širitve po celi državi (2014–2018). V programu DORA so ženske v starosti 50–69 let vsaki dve leti pisno povabljene na presejalni pregled z mamografijo, ki omogoča odkrivanje še netipnih sprememb v dojki. Ob sumljivih spremembah na mamografiji so ženske vabljenje na nadaljnjo obravnavo, če je odkrit rak dojk, pa tudi na zdravljenje. Od 2018 v okviru programa deluje 22 mamografov v 16 stacionarnih in 3 mobilnih presejalnih enotah ter dva presejalno-diagnostična centra za nadaljnjo obravnavo žensk in zdravljenje v presejanju odkritih rakov. Program DORA deluje v skladu z visokimi standardi evropskih smernic kakovosti in zagotavlja enako obravnavo za vse udeleženke v katerikoli presejalni enoti v Sloveniji. Cilj presejalnega programa je ob vsaj 70-odstotni udeležbi žensk doseči znižanje umrljivosti za rakom dojk v ciljni populaciji za 25–30 %. Program s 74-odstotno udeležbo v zadnjih desetih letih letno opravi več kot 110.000 mamografij in odkrije okrog 650 primerov raka dojk. Zaradi svoje organizacije, informacijske podpore, izobraževalnih in komunikacijskih aktivnosti ter strokovnega nadzora vseh korakov presejanja je evropski primer dobre prakse presejalnega programa.

Izhodi����e: Kaskadno testiranje je testiranje svojcev prvega dokazanega nosilca patogene razli��ice/verjetno patogene razli��ice (PR/VPR) dolo��enega gena v dru��ini. Uspe��nost preventive rakavih bolezni v dru��ini, v kateri je ugotovljena PR/VPR, je odvisna od identifikacije tistih krvnih sorodnikov, ki so prav tako nosilci dru��inske genetske okvare, pa sami ��e niso zboleli. ��tevilo krvnih sorodnikov iz dru��in z dednim sindromom za raka dojk in/ali jaj��nikov (HBOC), ki se v sklopu obravnave na Onkolo��kem in��titutu Ljubljana (OIL) odlo��ijo za predsimptomatsko svetovanje in testiranje po novoodkriti PR/VPR v dru��ini, je trenutno neznano. Namen: Namen raziskave je bil ugotoviti ��tevilo krvnih sorodnikov, ki so se odlo��ili za predsimptomatsko testiranje, ko je bila v dru��ini dokazana PR/VPR v genu BRCA1 in/ali BRCA2, in analizirati njihove zna��ilnosti. Metode: Analizirali smo podatke, ki smo jih pridobili iz podatkovne zbirke Oddelka za onkolo��ko klini��no genetiko OIL med letoma 1999 in 2020, o testiranih in njihovih dru��inskih ��lanih. Uporabili smo deskriptivne statisti��ne metode. Rezultati: Med 5158 napotenimi dru��inami s sumom na HBOC smo odkrili 785 BRCA1 in BRCA2 pozitivnih, kar pomeni 15,2 %. Od vseh 785 pozitivnih dru��in se pri 27 % (212/785) dru��in za genetsko svetovanje ��e ni odlo��il nih��e od svojcev. V dru��inah, kjer so se svojci odlo��ili za posvet (573 dru��in), se jih je 79 % oglasilo v prvih 12 mesecih od razkritja pozitivnega rezultata prvemu testiranemu. V teh 573 dru��inah se je skupno 1731 oseb odlo��ilo za predsimptomatsko testiranje, od tega je bilo 80,3 % ��ensk. Povpre��no ��tevilo krvnih sorodnikov, ki so se med letoma 1999 in 2020 odlo��ili za predsimptomatsko svetovanje in testiranje, je dva (2,21) na dru��ino. ��e od��tejemo dru��ine, v katerih se ni javil nih��e od svojcev, pa so se javili povpre��no trije (3,02) svojci na dru��ino, torej so poleg nosilca dru��ine na posvet pri��li vsaj ��e trije. Zaklju��ek: Kaskadno testiranje je uspe��en na��in ugotavljanja nosilcev PR/VPR v dru��ini in v populaciji. Trenutno je edini dokazano uspe��en na��in, s katerim lahko zdravim, bolj ogro��enim posameznikom omogo��imo preventivne ukrepe prepre��evanja in zgodnjega odkrivanja raka, s ��imer dokazano podalj��ujemo ��ivljenja. Mo��nost za odlo��itev o preventivnih ukrepih bi morali tako imeti vsi krvni sorodniki ob pozitivnem rezultatu prvega testiranega. Treba bo raziskati, zakaj se pri slabi tretjini pozitivnih dru��in ni javil noben dru��inski ��lan in kako lahko ��e izbolj��amo klini��ne poti, da bi pove��ali odziv svojcev., Onkologija : strokovno-znanstveni ��asopis za zdravnike, Vol. 25 No. 2 (2021)

No abstract., Onkologija : a medical-scientific journal, Vol. 25 No. 2 (2021)

Izhodi����e: Zadnjih nekaj let se v genetskih ambulantah soo��amo s pogostej��imi napotitvami bolnikov z rakom na genetsko obravnavo. Izvid genetskega testiranja je namre�� pri bolnicah z epitelijskim nemucinoznim rakom jaj��nikov/jajcevodov/primarnim peritonealnim seroznim karcinomom (PPSC) in bolnikih z metastatskim rakom prostate/pankreasa/dojk lahko zelo pomemben za na��rtovanje zdravljenja z zaviralci poli(ADP-riboza)-polimeraze (PARP). Ker se z obravnavo obi��ajno mudi, smo izdelali dve klini��ni poti, ki omogo��ita tem bolnikom prednostno obravnavo. Namen: Namen raziskave je bil ugotoviti, ali se ��tevilo prednostnih napotitev pri bolnikih z rakom, ki potrebujejo genetski izvid za na��rtovanje zdravljenja, s ��asom spreminja. Na primeru raka jaj��nikov smo ��eleli oceniti stopnjo odkrivanja patogenih razli��ic/verjetno patogenih razli��ic (PR/VPR) v pregledovanih genih in raziskati razlike med nosilkami genetskih okvar in tistimi, ki zarodnih PR/VPR nimajo. Metode: Na Oddelku za onkolo��ko klini��no genetiko na Onkolo��kem in��titutu Ljubljana (OIL) smo opravili analizo podatkov o ��tevilu vseh prednostnih napotitev na genetsko svetovanje in testiranje od leta 2016 do leta 2020. Analizirali smo tudi podatke vseh napotenih bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jaj��nikov/jajcevodov/PPSC, ki so bile testirane med letoma 2016 in 2020. Za analizo podatkov smo uporabili program MS Excel, Joinpoint Regression in IBM SPSS. Rezultati: Raziskava je pokazala, da ��tevilo prednostnih napotitev bolnikov, ki potrebujejo genetski izvid za na��rtovanje zdravljenja, z leti nara����a. Napotitve bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jaj��nikov/jajcevodov/PPSC so za��ele nara����ati marca 2019 s trendom 7,7-odstotnega letnega prirastka. Od vseh 772 bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jaj��nikov/jajcevodov/PPSC, napotenih med letoma 2016 in 2020, smo testirali 735 ��ensk in pri 206 (28 %) odkrili PR/VPR v panelu pregledovanih genov. Stopnja detekcije PR/VPR, gledano le za gena BRCA1/2, je 23-odstotna. Med vsemi diagnosticiranimi PR/VPR predstavljajo okvare na genih BRCA1/2 83 % vseh najdb. ��enske, ki so nosilke PR/VPR, v povpre��ju zbolijo v starosti 56,4 leta in zbolijo povpre��no 4,4 leta prej kot nenosilke (p < 0,001). V preteklosti, torej pred uvedbo testiranja za zdravljenje, 26,5 % nosilk z negativno dru��insko anamnezo ne bi zaznali, saj so smernice testiranje priporo��ale le pri bolnicah s pozitivno dru��insko anamnezo. Zaklju��ek: Pri��ujo��a analiza potrjuje pomen prednostnega genetskega presejanja bolnikov, ki potrebujejo izvid za na��rtovanje zdravljenja. Nove klini��ne poti, ki jih opisujemo v ��lanku, omogo��ajo hitro in kakovostno obravnavo ter pravo��asno in strokovno predajo rezultatov. Prav tako pri bolnikih z rakom omogo��ajo informirano odlo��anje o genetskem testiranju in soodlo��anje o preventivnih ukrepih pri njihovih krvnih sorodnikih., Onkologija : strokovno-znanstveni ��asopis za zdravnike, Vol. 25 No. 2 (2021)

Priporočila za vzpostavitev presejalnih programov za raka dojk je leta 2003 izdala Evropska komisija in države članice Evropske zveze pozvala, da jih organizirajo do leta 2008. V Sloveniji od leta 2008 deluje Državni program za raka dojk DORA, ki je konec leta 2017 vključeval vse slovenske ženske z ciljne skupine. Ženske v starosti 50–69 let so vsaki dve leti pisno povabljene na presejalni pregled z mamografijo, ki omogoča odkritje še netipnih sprememb v dojki. V primeru sumljivih sprememb na mamografiji so ženske povabljene na nadaljnjo obravnavo, če je odkrit rak dojke, pa tudi na zdravljenje. Od 2018 v okviru programa deluje 21 mamografov v 16 stacionarnih in 3 mobilnih presejalnih enotah, kjer se opravljajo presejalne mamografije, in 2 presejalno-diagnostična centra za nadaljnjo obravnavo žensk in zdravljenje v presejanju odkritih rakov. Program DORA deluje v skladu z visokimi standardi Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti presejanja za raka dojk in zagotavlja enako obravnavo za vse udeleženke v katerikoli presejalni enoti v Sloveniji. Cilj presejalnega programa je ob vsaj 70-odstotni udeležbi žensk doseči znižanje umrljivosti za rakom dojk v ciljni populaciji za 25–30 %. Letno merjeni kazalniki kakovosti programa kažejo, da je program učinkovit in vodi k omenjenemu cilju. Posebnosti slovenskega organiziranega programa so: centraliziran populacijski program, vabljenje žensk z vnaprej določenim terminom slikanja, dvojno odčitavanje, konsenz konferenca, nadaljnja obravnava je del presejalnega postopka, multidisciplinarni sestanki, presejalni register z enotno aplikacijo za vnašanje vseh presejalnih korakov – od vabila do mamografij in nadaljnje obravnave, nadzor kakovosti dela radioloških inženirjev in radiologov, stalen strokovni nadzor nad izvajalci programa in letno merjenje kazalnikov kakovosti programa., Onkologija : strokovno-znanstveni časopis za zdravnike, Vol 24 No 2 (2020)

Danes poznamo različne matematične modele za izračunavanje individualne ogroženosti za raka dojk. Trenutno je kot najbolj dosleden model razpoznan Tyrer-Cuzickov algoritem vključen v program IBIS. V Sloveniji smo v okviru Ciljnega raziskovalnega projekta Razvoj in implementacija orodja za določanje individualne ogroženosti za rakom dojk v slovenski populaciji, ki ga izvajamo na Onkološkem inštitutu Ljubljana, razvili program S-IBIS, ki je namenjen izračunavanju individualne ogroženosti za raka dojk slovenskih žensk. Gre za prilagoditev programa IBIS, kjer je v izračunih uporabljena slovenska generacijsko specifična populacijska ogroženost za raka dojk. Slovenski IBIS (S-IBIS) je pripravljen za uporabo v slovenskem zdravstvenem sistemu in omogoča z dokazi podprto razvrščanje asimptomatske posameznice v skupino splošno, zmerno in visoko ogroženih za raka dojk. Kot mejo za uvrstitev Slovenke stare 25 let med zmerno ogrožene za rakom dojk predlagamo vrednost doživljenjskega tveganja izračunanega s programom S-IBIS 16 ali več odstotkov, podane pa so tudi mejne vrednosti na podlagi deset-letne ogroženosti. V primerjavi z današnjim sistemom, ko Pravilnik za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni opredeljuje bolj ogrožene ženske samo na podlagi nekaj zelo ohlapnih kvalitativnih kriterijev, je možno s programom S-IBIS asimptomaske ženske v skupine ogroženosti razvrstiti na podlagi individualnih numeričnih kriterijev. Pilotno preizkušanje programa v Centrih za bolezni dojk kaže spodbudne rezultate – verjamemo, da bi implementacija S-IBIS v slovenski zdravstveni sistem lahko zmanjšala število nepotrebnih preventivnih intervencij, hkrati pa bi se zmanjšale tudi čakalne dobe za upravičene preventivne preglede zmerno in visoko ogroženih žensk., Onkologija : strokovno-znanstveni časopis za zdravnike, Vol 22 No 2 (2018)

Konec marca 2008 so v okviru državnega presejalnega programa za raka dojk Dora prve ženske iz Mestne občine Ljubljana prejele vabilo na presejalno mamografijo v presejalni center na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OI). Spomladi 2010 sta poleg presejalne enote na OI postopoma začeli delovati še dve mobilni presejalni enoti. Ob vzpostavljanju novih presejalnih enot bomo v okviru centraliziranega državnega programa vabljenje razširili na širše območje Slovenije. Kakovostno organiziran program presejanja je bistven za zgodnje odkrivanje raka dojk in zmanjšanje umrljivosti. Ključni elementi takega programa so ustrezna izobraženost in strokovna usposobljenost kadra (predvsem radiologov in radioloških inženirjev, pa tudi ostalega kadra, vključenega v nadaljnjo diagnostiko in zdravljenje), zagotavljanje dvojnega odčitavanja mamografskih slik, interdisciplinarno sodelovanje, ustrezna tehnična kakovost mamografskih naprav, vzpostavitev ustreznega informacijskega sistema ter določitev, spremljanje in preverjanje kazalcev kakovosti programa. Poleg vsega omenjenega pa je treba določiti ciljno populacijo žensk, ki bodo organizirano in sistematično vabljene na presejalno mamografijo, ter med njimi s kompleksnimi metodami doseči ustrezno odzivnost. Od 2008 do konca julija 2010 smo na presejalno mamografijo povabili 11.503 žensk. Vabilu se je odzvalo 9686 žensk, kar predstavlja 84,2-odstotno udeležbo. V tem času smo med slikanimi odkrili 86 rakov dojk. Program Dora izpolnjuje vsa merila Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti presejanja za raka dojk in zdravljenja in že daje prve rezultate. National population-based breast cancer screening program – DORA started two years ago. At the end of March 2008, first women from Ljubljana municipality got the invitation letter for screening mammography from DORA invitation office. First screening mammographies will be taken at the screening unit at the Institute of Oncology (OI). The program will slowly be spreading and, by establishing new screening units, it will cover the target population of the whole Slovenia. High-quality organized screening program is of essential importance for early detection of breast cancer and reduction of mortality due to this disease. The key elements of a highquality screening program include appropriate education and professional qualifications of personnel, primarily radiologists and radiological engineers, and also of other personnel participating in further diagnostics and treatment, as well as ensuring double reading of mammograms, interdisciplinary cooperation, appropriate technical quality of mammography machines, setting up an appropriate information system, monitoring and evaluation of program quality indicators. In addition, the target female population needs to be selected for screening mammography in an organized and systematic way. An appropriate response in this population must be achieved through the use of personal invitations and health education campaigns. By the end of July, 11,503 invitations to screening mammography were dispatched 9,686 women responded to the invitation, thereby representing an attendance of 84.2 %. In the observed period, 86 breast cancer cases were detected. Program DORA meets all requirements by the European guidelines in quality control and treatment.

Danes poznamo različne matematične modele za izračunavanje individualne ogroženosti za raka dojk. Trenutno je kot najbolj dosleden model razpoznan Tyrer-Cuzickov algoritem vključen v program IBIS. V Sloveniji smo v okviru Ciljnega raziskovalnega projekta Razvoj in implementacija orodja za določanje individualne ogroženosti za rakom dojk v slovenski populaciji, ki ga izvajamo na Onkološkem inštitutu Ljubljana, razvili program S-IBIS, ki je namenjen izračunavanju individualne ogroženosti za raka dojk slovenskih žensk. Gre za prilagoditev programa IBIS, kjer je v izračunih uporabljena slovenska generacijsko specifična populacijska ogroženost za raka dojk. Slovenski IBIS (S-IBIS) je pripravljen za uporabo v slovenskem zdravstvenem sistemu in omogoča z dokazi podprto razvrščanje asimptomatske posameznice v skupino splošno, zmerno in visoko ogroženih za raka dojk. Kot mejo za uvrstitev Slovenke stare 25 let med zmerno ogrožene za rakom dojk predlagamo vrednost doživljenjskega tveganja izračunanega s programom S-IBIS 16 ali več odstotkov, podane pa so tudi mejne vrednosti na podlagi deset-letne ogroženosti. V primerjavi z današnjim sistemom, ko Pravilnik za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni opredeljuje bolj ogrožene ženske samo na podlagi nekaj zelo ohlapnih kvalitativnih kriterijev, je možno s programom S-IBIS asimptomaske ženske v skupine ogroženosti razvrstiti na podlagi individualnih numeričnih kriterijev. Pilotno preizkušanje programa v Centrih za bolezni dojk kaže spodbudne rezultate % verjamemo, da bi implementacija S-IBIS v slovenski zdravstveni sistem lahko zmanjšala število nepotrebnih preventivnih intervencij, hkrati pa bi se zmanjšale tudi čakalne dobe za upravičene preventivne preglede zmerno in visoko ogroženih žensk.