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Orientadora: Profa. Dra. Bianca Alves Vieira Bianco Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biotecnociência, 2019. Introducao: A endometriose e uma doenca ginecologica, estrogenio-dependente, caracterizada pelo crescimento e desenvolvimento de estroma e glandulas endometriais fora da cavidade uterina. A possibilidade de se desenvolver metodos diagnosticos especificos e nao invasivos par a doenca tem despertado grande interesse. A survivina, codificada pelo gene BIRC5, e uma proteina que inibe a apoptose e promove a angiogenese e tem sido apontada como um potencial biomarcador. Objetivo: Avaliar a expressao do gene BIRC5 em mulheres com e sem endometriose em amostras de sangue periferico e endometrio eutopico. Metodos: Estudo transversal com 64 mulheres com endometriose e 38 controles ferteis sem a doenca. A analise em amostras de sangue periferico foi realizada em 36 mulheres com endometriose e 10 mulheres ferteis sem endometriose e as amostras foram colhidas nas diferentes fases do ciclo menstrual. A analise do endometrio eutopico incluiu 25 mulheres com endometriose e 28 mulheres sem endometriose, sendo as biopsias realizadas na fase lutea do ciclo menstrual. A expressao do gene BIRC5 foi mensurada por RT-qPCR baseada na metodologia TaqMan e o gene GAPDH foi utilizado como normalizador das reacoes. Os resultados foram analisados por 2-¿¢Ct. Resultados: A expressao de BIRC5 no sangue periferico nas mulheres com endometriose foi maior que nos controles em todas as fases do ciclo menstrual e em relacao ao grupo controle, a expressao de BIRC5 foi maior nas mulheres com endometriose em relacao ao grupo controle, independente do grau da doenca. Considerando a expressao do gene BIRC5 no endometrio eutopico, as mulheres com endometriose apresentaram maior expressao de BIRC5 em relacao aos controles e em relacao ao estadiamento da doenca a expressao de BIRC5 foi maior na forma minima/leve da doenca. Os niveis de progesterona foram correlacionados a expressao de BIRC5 no sangue periferico (rho=0,382, p=0,045), enquanto os niveis de LH foram correlacionados a expressao de BIRC5 no endometrio eutopico (rho=0,398, p=0,002) das mulheres com endometriose. A expressao de BIRC5 no sangue periferico apresentou acuracia de 88,7%, com sensibilidade de 97,2% e especificidade de 65,5%, enquanto no endometrio eutopico apresentou acuracia de 70,7%, com sensibilidade de 68,0% e especificidade 71,4%. Conclusao: O aumento da expressao do gene BIRC5 tanto no sangue periferico pode indicar seu papel na proliferacao celular, o que pode estar intimamente ligado a sua atividade anti-apoptotica no desenvolvimento da doenca. Os achados sugerem que a expressao de BIRC5 pode ser um potencial biomarcador minimamente invasivo no diagnostico da endometriose. Introduction: Endometriosis is a common estrogen-dependent gynecological disease characterized by the growth and development of stroma and endometrial glands outside the uterine cavity leading to a chronic inflammatory reaction. The possibility of developing specific and non-invasive diagnostic methods has aroused great interest. Survinin, encoded by the BIRC5 gene, controls cell division, inhibits apoptosis and promotes angiogenesis and has been identified as a potential biomarker of the disease. Objective: To evaluate the expression of BIRC5 in samples of peripheral blood and eutopic endometrium of women with and without endometriosis. Methods: Cross-sectional study comprising 64 women with endometriosis and 38 fertile women without endometriosis. The analysis in peripheral blood samples was performed in 36 women with endometriosis and 10 fertile women without endometriosis. These samples were collected in diferent phases of the menstrual cycle. The analysis of the eutopic endometrium included 25 women with endometriosis and 28 women without endometriosis, which the biopsies were collected in the luteal phase of the menstrual cycle. Expression of the BIRC5 gene was measured by RT-qPCR using TaqMan methodology and the GAPDH gene was used as the normalizer of the reactions. The results were analyzed by the 2-ÄCt method. Results: The expression of the BIRC5 gene in women with endometriosis was higher than in the controls and also in all phases of the menstrual cycle, regardless the endometriosis stage. Considering the expression of the BIRC5 gene in the eutopic endometrium, women with endometriosis also presented higher expression than controls, especially in the minimal/mild form of the disease. In women with endometriosis, progesterone levels were correlated with the expression of BIRC5 in the peripheral blood samples (rho=0.382, p=0.045), while LH levels were correlated with the expression of BIRC5 in the eutopic endometrium samples (rho=0.398, p=0.002). The expression of BIRC5 in peripheral blood samples presented 88.7% of accuracy, with 97.2% of sensitivity and 65.5% of specificity to diagnose endometriosis, while the expression of BIRC5 in eutopic endometrium showed 70.7% of accuracy, with 68.0% of sensitivity and 71.4% of specificity to diagnose endometriosis. Conclusion: Increased expression of the BIRC5 gene both in the peripheral blood and eutopic endometrium of women with endometriosis may indicate their role in cell proliferation, which may be closely linked to their anti-apoptotic activity in the development of endometriosis. The findings suggest that the expression of BIRC5 may be a potential minimally invasive biomarker for the diagnosis of endometriosis.

Submitted by LIED MARTINS SANTIAGO PEREIRA null (lied@fmb.unesp.br) on 2017-04-10T15:01:52Z No. of bitstreams: 1 Projeto meta-analise angiossarcoma_editado_ correcao_ para_impressao_23-01-2017.docx: 599252 bytes, checksum: 27ccc4c712a43dde4e570b491d02bef1 (MD5) Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. A versão final da dissertação/tese deve ser submetida no formato PDF (Portable Document Format). O arquivo PDF não deve estar protegido e a dissertação/tese deve estar em um único arquivo, inclusive os apêndices e anexos, se houver. Por favor, corrija as informações e o formato do arquivo e realize uma nova submissão. Agradecemos a compreensão. on 2017-04-17T17:33:39Z (GMT) Submitted by LIED MARTINS SANTIAGO PEREIRA null (lied@fmb.unesp.br) on 2017-04-19T18:28:00Z No. of bitstreams: 1 Projeto meta-analise angiossarcoma_editado_ correcao_ para_homologacao.pdf: 10517675 bytes, checksum: 3c157c54067052e847be734c559d799e (MD5) Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-04-19T18:32:23Z (GMT) Submitted by LIED MARTINS SANTIAGO PEREIRA null (lied@fmb.unesp.br) on 2017-04-20T17:10:05Z No. of bitstreams: 1 Projeto meta-analise angiossarcoma_editado_ correcao_ para_homologacao (1).pdf: 10767127 bytes, checksum: 756e8d921814f0bb8ce4b3dcaf7e734e (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-04-25T14:09:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 mendes_lp_dr_bot_par.pdf: 629071 bytes, checksum: 67d3a065f80c8c6623fb0ce2ff729dc2 (MD5) Made available in DSpace on 2017-04-25T14:09:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mendes_lp_dr_bot_par.pdf: 629071 bytes, checksum: 67d3a065f80c8c6623fb0ce2ff729dc2 (MD5) Previous issue date: 2017-02-21 Introdução: O Angiossarcoma (AS) é um tumor vascular maligno raro. As vias moleculares associadas ao desenvolvimento e progressão do AS ainda são pouco entendidas. miRNAs são moléculas reguladoras da expressão gênica com papel importante na tumorigênese e constituem biomarcadores em potencial, podendo definir prognóstico e tratamento de pacientes com câncer. A identificação de perfis de expressão de miRNAs e das vias moleculares reguladas por miRNAs pode contribuir para a elucidação dos mecanismos de tumorigênese em AS. Objetivos: Identificação da expressão global de miRNAs e vias moleculares em AS. Identificar miRNAs alterados em AS; identificar genes-alvo regulados pelos miRNAs e mapear miRNAs e genes alvo relacionados ao desenvolvimento vascular. Material e Métodos: Realizamos uma meta-análise segundo a Declaração de Prisma e utilizando as principais bases de dados, PubMed e EMBASE. Após a aplicação de critérios de inclusão e exclusão específicos, um estudo (incluindo 5 amostras de AS) foi considerado elegível e selecionado para extração dos dados. Deste, foram identificados os miRNAs significativamente desregulados (FC>=1,5 e p=1,5 e p=1.5 and p=1,5 and p

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior After the progressive telomere shortening in successive cell divisions, normal somatic cells undergo a growth arrest called cellular senescence that occurs due to incomplete DNA replication. Senescence can also be activated by various types of stressful stimuli, including aberrant oncogenic signaling, oxidative stress and DNA damage. Senescent cells have limited proliferative capacity and seems to play an important role in tumorigenesis. They are also involved in the inflammation associated with aging and cancer progression. The process of senescence vary significantly between cells, but the different paths for the aging, however, converge to p53 and pRB. The network simulation is based on the model proposed by Porath using a Boolean model to represent the state of activation of genes involved, including the p16-pRb and p53-p21 pathways. The simulation includes 23 nodes representing the genes of the regulatory network where one of them represents the activation of the senescent state as a result of network processing. Experiments with human fibroblasts indicate that inactivation of both genes, p53 and pRB is necessary to block senescence. The simulations confirms that these pathways are able to trigger senescence independently. The simulation shows that pRb is essential to maintain the senescent state even when p16 and p53 are switched off, but the simultaneous inactivation of both p53 and pRB blocks senescence. In addition, the simulation shows that inactivation of the p16-pRb pathway is not essential to preserve the senescent state, however when p53-p21 pathway is inactivated, the senescent state is preserved. Após o progressivo encurtamento dos telômeros em sucessivas divisões celulares, as células somáticas normais se submetidas a uma parada do crescimento chamado senescência celular que ocorre devido à replicação incompleta do DNA. A senescência também pode ser ativada por diversos tipos de estímulos estressantes, incluindo sinalização oncogênica aberrante, estresse oxidativo e danos ao DNA. Células senescentes têm capacidade proliferativa limitada e parecem desempenhar um papel importante na tumorigênese. Elas também estão envolvidas na inflamação associada com o envelhecimento e progressão do câncer. As vias de senescência variam significativamente entre as células, mas os caminhos diversos para a senescência, no entanto, convergem para p53 e pRb. A simulação é baseada no modelo proposto por Porath usando um modelo booleano para representar o estado de ativação dos genes envolvidos, incluindo as vias p16-pRb e a p53-p21. A simulação inclui 23 nós representando os genes da rede regulatória onde um deles representa o estado celular senescente que pode assumir estados Verdadeiro ou Falso como resultado do processamento de rede Experiências com fibroblastos humanos indicam que a inativação de ambos os genes, p53 e pRb, é necessária para bloquear a senescência. As simulações confirmam que essas vias são capazes de acionar a senescência independentemente. A simulação mostra que pRb é essencial para a manutenção do estado senescente mesmo se p16 e p53 forem desligados, no entanto a inativação simultânea de ambos p53 e pRb bloqueia senescência. Além disso, a simulação mostra que a inativação da via p16-pRb não é essencial para preservar o estado senescente, no entanto, quando a via p53-p21 é inativada, o estado senescente é preservado.

Os tumores hipofisários, adenomas em sua quase totalidade, são de ocorrência freqüente, representando 10% a 15% de todas as neoplasias intracranianas. Estas lesões são classificadas em microadenomas (< 10 mm) ou macroadenomas (> 10 mm) e como secretoras ou quiescentes (não-funcionantes). Estes tumores são capazes de secretar, de maneira autônoma, os hormônios adenohipofisários, como o hormônio de crescimento (GH), a prolactina (PRL), o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o hormônio tireotrófico (TSH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). A ocorrência de metástase, caracterizando um carcinoma hipofisário, é bastante rara, mas são relativamente comuns tumores de comportamento agressivo que exibem sinais de invasão local. Embora a sua patogênese ainda não seja plenamente caracterizada, muitos mecanismos moleculares envolvidos na tumorigênese hipofisária já foram desvendados. Nesta revisão, serão descritos avanços consideráveis realizados na última década relativos à compreensão dos fatores envolvidos na progressão tumoral, incluindo a participação de oncogenes, supressores tumorais e fatores de crescimento. Pituitary tumors, almost invariably adenomas, are of frequent occurrence, accounting for 10% to 15% of all the intracranial neoplasm. They are classified as microadenomas (< 10 mm) or macroadenomas (> 10 mm) and as secreting or clinically non-secreting (or not functioning) adenomas. These tumors are autonomously capable to release pituitary hormones such as the growth hormone (GH), prolactin (PRL), adrenocorticotropic hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). The occurrence of metastases, characterizing a pituitary carcinoma, is exceedingly rare. However tumors with aggressive behavior, leading to local invasion, are relatively common. Although the pathogenesis of pituitary tumors is fully characterized, many molecular mechanisms of pituitary tumorigenesis had already been revealed. This review intents to describe advances in the understanding of the involved advances that have been made in the last decade concerning pituitary tumors progression, including the participation of oncogenes, tumor suppressor genes and growth factors.